KR940005014B1 - 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법
본 발명은 피롤리딘카르복실산 유도체, 특히 일반명 캡토프릴로 알려진 1-[3-머캅토(2S)-메틸 프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산의 제조방법에 관한 것이다.
캡토프릴은 안지오텐신 변환효소를 저해하는 작용을 가지고, 혈압 강하제로서 많이 사용되고 있다. 캡토프릴의 제조방법은 예를 들면, 미합중국 특허 제 4,046,889호(특개소 52-116457호)에 기재되어 있다. 그후, 각종의 개량법이 개발되어, 1-[3-할로-메틸프로피오닐]-피롤리딘 카르복실산을 원료로 하는 경우, Na2, S2O3, NH4SH, NaSH등의 티올화제를 반응시키는 것이 알려져 있다(일본 특개소 56-100760호, 동 56-125363호, 동 제56-86152호 등).
그러나, 어느 제조방법에서도 부반응이 많거나 수율 등에 있어서 개량할 점이 많아 공업적인 생산시 문제가 많았다.
이에 본 발명자들은 티올화제에 관하여 여러 가지를 검토한 결과, 이황화탄소와 수산화알칼리금속을 수용액중에서 반응시켜, 활성인 티올화제를 제조하고, 이것을 1-[3-브로모-메틸프로피오닐]-피롤린카복실산 또는 그염과 반응시킴으로써 수율, 순도에 있어서 만족할 수 있는 결과를 얻고, 공업적으로 특히, 이용가치가 높은 방법을 발명함에 이르렀다.
본 발명을 보다 상세히 설명하면, 이황화탄소와 수산화알칼리 금속을 수용액중에서 반응시켜서 얻어지는 반응물을, 1-[3-브로모-메틸프로피오닐]-피롤리딘카르복실산과 반응시키고, 반응생성물을 산처리 및 환원처리를 하여 1-[3-머캅토-메틸프로피오닐]-피롤리딘카르복실산을 얻는 것을 특징으로하는 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명의 티올화제는 이황화탄소와 수산화알칼리금속(예를 들어 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)을 수용성 유기용매 또는 수용액중에서 반응시키는 것에 의해 얻어진다. 이 반응제의 구조는 확정되어 있지는 않으나, 새로운 구조의 티올화 효능제인 것으로 추정되며, 공업적으로 생산가능한 경제적인 방법이다.
본 발명의 티올화제를 생성시킴에 있어서, 이황화탄소 1몰에 대해 수산화 알칼리 금속은 약 1.0몰 내지 약 8몰로 다량 사용되며, 반응은 수산화 알칼리금속을 미리 수용액으로 하여 여기에 이황화탄소를 가하고, 교반하에 가온(예를 들어 약 15내지 100℃)을 하는 것에 의해 행하여진다. 반응시간은 가온 온도에 따라 영향을 받게되나, 일반적으로 0,1시간 내지 48시간이다. 반응후, 미반응의 이황화탄소가 잔존하게 되면, 이것을 분별하거나 농축하여 사용할 수 있다. 공업적 견지에서, 수층이 반응제로서 그대로 사용된다.
캡토프릴을 목적으로 하는 경우는 1-[3-브로모-메틸프로피오닐]-피롤리딘 카르복실산으로서 1-[3-브로모-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산이 사용된다.
이 브로모 유도체와 상기의 티올화제와의 반응은 이론상 등몰량으로 행하여지나, 티올화제를 과잉량 사용하여 행사는 것이 바람직하다. 반응은 브로모 유도체를 수산화알칼리 금속의 수용액에 용해하고, 상기의 티올화제를 가해, 교반하에서 행해진다. 반응온도는 약 0℃ 내지 100℃가 적합하다. 반응시간은 반응온도 등에 따라 영향을 받게되나, 통상 0.5시간 내지 48시간 이내이다.
반응종료후, 반응액은 후처리에 들어간다. 후처리는 본질적으로 산처리와 환원처리로 구성되며, 구체적으로는 반응액을 물중 불용성의 유기용매(예를 들면 염화메틸렌, 클로로포름 등)로 세정하고, 수층을 산처리 한다. 산처리는 무기산 혹은 유기산을 사용하여 수층을 pH 0.1 내지 4.0에서 가수분해한다. 이어서 산처리액은 염석하고, 비수용성 유기용매로 추출하고, 그 추출액으로부터 용매를 제거한다. 이와 같이하여 단리된 생성물은 환원처리에 들어간다. 여기서, 환원처리되는 상기의 산처리액을 그대로 사용할 수가 있으나, 상기와 같은 추출을 행하는 것이 순도의 향상을 위해 바람직하다. 환원처리는 통상의 환원제, 예를 들면 아연분말과 무기산등으로 행한다. 또는 상압에서 수소를 사용할 수 있다. 환원처리후는 생성물을 통상법에 따라 유기용매로 추출하고, 건조한 후, 용매를 제거하고, 잔액을 아세트산에틸, n-헥산으로 결정화 시키던가 수용매를 사용할 수 있다.
이와 같이하여, 목적물질은 순도로 환산하여 90% 이상의 고수율로 얻을 수 있다.
이 발명에 의한 방법은 염가의 시제를 사용하여, 극히 고수율로, 목적 물질을 얻을 수가 있고, 공업적으로 이용가치가 높은 것이다.
본 발명을 보다 상세히 설명하기 우하여 다음의 실시예를 예시하며, 이것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
(가)티올화제의 제조.
수산화나트륨 58.13g을 증류수 700ml에 녹이고, 이어서 이황화탄소 105g을 가해, 40-45℃에서 4시간 교반한후, 실온으로 냉각하고, 수층을 분취하여 티올화제를 제조한다.
(나) 1-[3-머캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘(-2S)-카르복실산의 제법.
1-[3-브로모-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산·수산화물 16.3g을 증류수 32ml에 가하고, 여기에 수산화나트륨 2.45g을 증류수 13.3ml에 녹인 용액을 가한 다음, 이어서 10℃ 이하에서 (가)의 티올화제를 가한후, 85℃에게 5시간 교반하고, 실온으로 냉각시킨다. 염화메틸렌 60ml로 세척한후, 5℃ 이하로 냉각하고 17.5% 염산으로 pH를 1,0으로 조정하여 22시간 교반하고, 염화나트륨 280g을 가하여 염화메틸렌 600ml로 3회 추출하고, 감압 농축한다. 이어서, 1N황산 164g과 아연분말 1.07g을 가하고, 하룻밤 교반한후, 염화나트륨 32g을 가한다음 염화메틸렌 60ml로 3회 추출하고, 무수황산나트륨으로 탈수하고, 셀라이트로 여과하고, 농축한 후, 아세트산에틸, n-헥산에 의해 재결정하여, 결정 11.82g(수율 94.11%)을 얻었다.
[a]26 D:-127.7°
융점:103∼105℃
HPLC:96.74%
[실시예 2]
(가) 티올화제의 제법
수산화나트륨 11.85g, 증류수 100ml, 이황화탄소 15g을 사용하는 이외는 실시예 1의 방법과 같이 행하여 티올화제를 제조한다.
(나)1-[3-머캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산의제법.
염화나트륨 70g을 사용하는 이외는 실시예 1의 방법과 같이 행한다.
수득량 11.61g(수율 92.45%)
[a]26 D:-126.2°
융점:103∼106℃
HPLC: 97.56%
[실시예 3]
(가) 티올화제의 제조.
수산화칼륨 30.9g을 증류수 200ml에 녹인 후, 이황화탄소 43g을 가하고 40∼45℃에서 5시간 교반후, 실온으로 냉각하여 분액여두를 사용하여 수층을 분리하여 티올화제를 제조한다.
(나) 1-[3-머캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산의 제법.
1-[3-브로모-(2S)-메틸프로피오닐]-프롤리딘-(S2)-카르복실산·수화물 16.3g에 증류수 32ml을 가하고 수산화나트륨 2.45g을 증류수 13.3ml에 용해하여 가하고 10℃ 이하로 냉각한 후, (가)의 티올화제를 가하고 실온에서 하룻밤 방치한다. 60ml의 염화메틸렌으로 세척후 105ml의 17,5% 염산을 가하여 pH 1.0으로 조절하고, 22시간 교반한 다음 염화나트륨 300g을 용해한 후, 염화메틸렌 60ml로 3회 추출하여 감압농축한다. 1N-황산 168g과 아연분말 1.5g을 가하고 5시간 교반한 다음 염화나트륨 35g을 가하고 녹인 후 염화메틸렌 60ml로 3회 추출후 감압 농축하여 아세트산 에틸, n-헥산으로 결정화하여 여과하고 건조하여 백색결정 11.96(95.22%)을 얻는다.
[a]26 D:-128°
융점:103∼106℃
HPLC: 98.0%
[실시예 4]
(가) 티올화제의 제조
수산화나트륨 71.1g을 증류수 600ml에 용해시킨 후, 이황화탄소 129g을 가하고 40∼45℃에서 5시간 유지후, 실온으로 냉각하고 분액여두를 사용하여 수층을 분리하여 티올화제를 제조한다.
(나) 1-[3-머캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산의 제법.
1-[3-브모로-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산·수화물 48.9g에 증류 100ml를 가하고 수산화나트륨 7.36g을 증류수 40ml에 녹인 후 가하고 10℃로 냉각한다. (가)의 티올화제를 가한후 실온에서 하룻밤 방치하고, 200ml의 염화메틸렌으로 세척후 17,5% 염산으로 pH1.0으로 조절하고, 3시간 교반한 다음 염화나트륨 900g을 용해한다. 염화메틸렌 200ml로 3회 추출하여 감압농축후 1N-황산 500grhk 아연분말 4.5g을 가하고 교반한 다음 염화나트륨 195g을 용해시킨다. 염화메틸렌 200ml로 3회 추출후 농축하고, 아세트산 에틸, n-헥산으로 결정화하여 여과하고 건조하여 백색결정 35.91g(95.29%)을 얻는다.
[a]26 D: -128.3°
융점: 104∼106℃
HPLC: 98.88%
[실시예 5]
(가) 티올화제의 제조
수산화나트륨 8.8g을 75ml의 정제수에 용해시키고 이황화탄소 11.5g을 가하여 4시간 가열 환류한다. 실온으로 냉각하고 여분의 이황화탄소를 분리하여 제거한다.
(나) 1-[3-머캅토-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산의 제법.
3.0g의 수산화나트륨을 70ml의 정제수에 용해시킨후, 20g의 1-[3-브로모-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카복실산·수화물을 가하고 (가)의 티올화제와 반응시킨다. 40℃ 내지 45℃에서 1일간 교반 후 실온으로 냉각하고, 염화메틸렌으로 세척한다. 진한 염산으로 가수분해한후 1.0g의 아연분말을 가하여 환원시킨 다음, 30g의 염화나트륨을 추가하고 80ml의 염화메틸렌으로 3회 추출후, 망초로 건조한 다음, 여과하고 감압 농축한다. 아세트산 에틸과 n-헥산으로 결정화하여 실시예 1과 유사한 수율로 목적물을 얻는다.

Claims (3)

  1. 이황화탄소와 수산화알칼리금속을 수용액중에서 반응시켜 얻은 티올화제를 1-[3-브로모-(2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산(II)과 반응시키고, 이 반응 생성물을 산처리 및 환원처리를 하여, 1-[3-머캅토(-2S)-메틸프로피오닐]-피롤리딘-(2S)-카르복실산(I)을 얻는 것을 특징으로 하는 구조식(I)의 피롤리딘카르복실산 유도체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 수산화알칼리 금속은 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 강염기를 사용하는 거을 특징으로 하는 피롤리딘 카르복실산 유도체의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 티올화제의 제조시 반응온도는 15℃ 내지 100℃에서 수행하는 것을 특징으로 하는 피롤리딘 카르복실산 유도체의 제조방법.
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