CN113735725A - 一种左旋肉碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其是一种左旋肉碱的制备方法，该方法以R‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯为原料，在碱性条件下，催化环合生成(2R)‑2‑环氧乙烷乙酸乙酯，再与三甲胺发生开环反应，制得左旋肉碱。本发明采用先环合再开环的技术方案，避免了在离子交换树脂中去除卤素离子的步骤，便于除去氯化钠等副产物，降低了生产成本；操作简单，生产成本低，且目标产物纯度高、收率高，适合于在工业化生产中应用。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体领域为一种左旋肉碱的制备方法。
背景技术
左旋肉碱(L-carnitine)，又称L-肉碱或音译卡尼丁，是一种促使脂肪转化为能量的类氨基酸，红色肉类是左旋肉碱的主要来源，对人体无毒副作用。左旋肉碱，CAS号是541-15-1，结构式是
左旋肉碱的合成方法主要有三种：
1、消旋体拆分法。以环氧氯丙烷为起始原料，经过季胺化、氰基化、碱解、手性拆分、去离子化得到左旋肉碱，如路线(1)所示(中国专利CN106748843B)。
这种方法所用到的***是剧毒化合物，拆分效果较差，副产物右旋肉碱有一半以上，且去离子化过程在离子交换树脂中进行，成本较高，不适合大规模生产。
2、生物酶法。以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过生物酶催化、季胺化、碱解、去离子化得到左旋肉碱，如路线(2)所示(中国专利CN103709058B、CN106947752A等)。
这种方法具有产物的手性纯度高、反应条件温和等优势，但催化中用到的生物酶制备工艺复杂，条件苛刻；且第2步为氯代物的氨解反应，反应过程中将生成氯化钠等副产物，去离子化过程中需要用到离子交换树脂，成本较高。
3、化学合成法。与第二种方法类似，以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过催化还原、季胺化、碱解、去离子化得到左旋肉碱，如路线(3)所示(中国专利CN104030934B、欧洲专利EP0339764B1)。
这种方法制备左旋肉碱的收率仅50％左右，反应条件需要高温高压，收率较低，且去离子化过程中用到离子交换树脂，成本较高，显然不适合工业化生产。
发明内容
针对以上技术问题，本发明的目的是提供一种工艺简单、成本较低、目标产物收率和纯度均较高、有利于减少固废、保护环境的左旋肉碱的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种左旋肉碱的制备方法：以R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，在碱性条件下，催化环合生成(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯，再与三甲胺发生开环反应，合成左旋肉碱，其反应路线如下：
具体为：
(1)制备(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯(化合物C)
将R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(化合物D)、碱、硫酸银催化剂、有机溶剂投入反应瓶中，在搅拌状态下在10-40℃下进行环合反应10-40h，反应结束后将混合物冷却(或升温)至室温，过滤除去催化剂、过量未反应的碱、氯化盐，常压蒸馏除去有机溶剂，制得(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯。
(2)制备左旋肉碱(化合物A)
将三甲胺的水溶液与化合物C混合，控制温度-5～5℃，搅拌反应1小时，再升温至10～40℃，持续搅拌10-26h，发生开环反应。反应结束后，减压蒸馏除去过量未反应的三甲胺，再滴加浓盐酸调pH为5～6，随后结晶纯化，得到白色晶体左旋肉碱。
步骤(1)中，催化剂为硫酸银；
步骤(1)中，碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；
步骤(1)中，有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的任一种；
步骤(1)中，环合反应的时间为10-40h，可以但不限于10h、15h、20h、24h、30h、35h、40h；反应温度是10-40℃，可以但不限于10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃；
步骤(1)中，R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和碱的摩尔比为1:0.5～1.8。
步骤(2)中，三甲胺与化合物C的混合方式是在-5～5℃下将三甲胺水溶液缓慢滴加至化合物C中；
步骤(2)中，化合物C与化合物B的投料摩尔比为1：1.5～2.5，优选为1:2，可以但不限于1:1.5、1:1.8、1:2、1:2.5；
步骤(2)中，三甲胺水溶液中三甲胺的质量浓度为10～30％，优选为20％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明制备方法采用先环合再开环的技术方案，避免了传统工艺中去离子化的过程，便于除去氯化钠等副产物，因此省去了在离子交换树脂中去除卤素离子的步骤，降低了生产成本；
(2)本发明制备方法无需特殊工艺条件，操作简单，生产成本低，适合于在工业化生产中应用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)制备(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯(化合物C)
将R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯(0.1mol，16.7g)、碳酸钠(0.11mol，11.7g)、硫酸银(催化量)、二氯甲烷(20mL)投入反应瓶中，反应温度为25℃，在搅拌状态下进行环合反应24h，反应结束后将混合物冷却至室温，过滤除去催化剂和过量未反应的碳酸钠、氯化钠，常压蒸馏除去二氯甲烷，制得(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯12.2g(理论值为13g，收率为93.8％)。
(2)制备左旋肉碱(化合物A)
在0℃条件下，将20％三甲胺(0.2mol，59.1g)的水溶液缓慢滴加至化合物C(0.1mol，13.0g)中，控制温度为0℃，搅拌反应1小时，再升温至25℃持续搅拌，反应14小时。反应结束后，减压蒸馏除去过量未反应的三甲胺，再滴加浓盐酸调pH为5～6，随后结晶纯化，得到白色晶体左旋肉碱15.5g(理论值为16.1g，收率为96.3％)。
两步反应的总收率为90.3％，左旋肉碱的纯度为99.3％。
本发明对于步骤(2)中三甲胺的具体加入方式没有特殊限定，根据试剂生产规模，采用本领域技术人员熟知的加入方式进行滴加，并且保证混合液内温不超过0±3℃即可。
实施例2～13
按照实施例1中公开的方式，仅分别步骤(1)中的改变投料比或其他条件，详见表1。
注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。
表1步骤(1)不同的反应条件与结果
实施例14～22
按照实施例1中公开的方式，仅分别步骤(2)中的改变投料比或其他条件，详见表2。
注：表中空白部分代表该条件与实施例1中的相同。
表2步骤(2)不同的反应条件与结果
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种左旋肉碱的制备方法，其特征在于：以R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯为原料，在碱性条件下，催化环合生成(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯，再与三甲胺发生开环反应，制得左旋肉碱。
2.根据权利要求1所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)将R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯、碱、催化剂、有机溶剂投入反应瓶中，在搅拌状态下进行催化环合反应，反应结束后将混合物冷却或升温至室温，过滤，常压蒸馏，制得(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯；
(2)将三甲胺的水溶液与(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯混合，控制温度，搅拌反应1h，再升温继续搅拌，使其发生开环反应；反应结束后，减压蒸馏，调pH，结晶纯化，得到左旋肉碱。
3.根据权利要求2所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，催化剂为硫酸银；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的任一种；所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的任一种。
4.根据权利要求2所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：R-4-氯-3-羟基丁酸乙酯和碱的摩尔比为1:0.5～1.8。
5.根据权利要求2所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，环合反应时间为10-40h；反应温度为10-40℃。
6.根据权利要求5所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，环合反应时间为24h；反应温度为25℃。
7.根据权利要求2所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，三甲胺与(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯的混合方式是在-5～5℃下将三甲胺水溶液缓慢滴加至(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯中。
8.根据权利要求2所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯与三甲胺的投料摩尔比为1：1.5～2.5；三甲胺水溶液中三甲胺的质量浓度为10～30％。
9.根据权利要求8所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，(2R)-2-环氧乙烷乙酸乙酯与三甲胺的投料摩尔比为1:2；三甲胺水溶液中三甲胺的质量浓度为20％。
10.根据权利要求2所述的左旋肉碱的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的反应条件为在-5～5℃下反应1h后，再升温至10～40℃反应10～26h。
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