CN114394915A - 一种2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种2‑氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，属于药物中间体制备领域，步骤为在反应溶剂中依次加入钯催化剂、配体、缚酸剂，然后加入邻卤代的苯甲腈及其衍生物、多聚甲醛，搅拌升温至80~110℃，反应6~24小时后，经后处理得到高纯的2‑氰基苯甲醛及其衍生物。本发明所述制备方法，绿色环保，起始原料利用率较高，反应收率较高，反应条件温和；避免使用现有技术中所用到的氯气、氰化物等高毒性，高危险性反应物料；采用本发明所述方法制备的2‑氰基苯甲醛及其衍生物，收率以邻卤代的苯甲腈及其衍生物计，能达到74.2%~91.9%，纯度能达到97.54~99.45%。

Description

一种2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法
技术领域
本发明具体涉及一种药物中间体2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，属于药物中间体合成领域。
背景技术
2-氰基苯甲醛是治疗高血压药物盐酸肼屈嗪的一个重要中间体，在现有的国内外文献报道中邻氰基苯甲醛的合成方法主要有以下几种：
方法1：以2-甲基苯甲腈为原料，在氯气存在的条件下发生双取代反应，生成邻氰基二氯苄；然后与有机碱甲醇钠反应生成2-氰基苯甲醛二甲缩醛，最后经盐酸水解得到邻氰基苯甲醛。该方法在《精细石油化工》 vol.25(2)，2008，32-34 中有论述，其合成工艺过程大致为：
Figure 672003DEST_PATH_IMAGE001
该方法为目前工业化的主要方法，但在第一步生成邻氰基二氯苄的过程中不仅使用了有毒气体氯气作为反应介质，反应温度较高，而且反应中还用到了三氯化磷，过氧化苯甲酰高毒性的物料，不仅对环境污染较大，而且生产过程中存在极大的安全隐患。
方法2：以2-甲基苯甲腈为原料，以NBS为溴代试剂发生取代反应，生成邻氰基二溴苄；然后与硝酸银试剂反应直接生成邻氰基苯甲醛。此条路线收率较高。该方法在“ATandem Elimination−Cyclization−Suzuki Approach: Efficient One-Pot Synthesisof Functionalized (Z)-3-(Arylmethylene)isoindolin-1-ones”，J. Org. Chem. Vol.73, No. 18, 2008，7361-7364，有论述，其工艺过程大致为：
Figure 407878DEST_PATH_IMAGE002
该方法避免了氯气的使用，但第一步在制备邻氰基二溴苄的过程中使用了环境不友好的四氯化碳做溶解，使用NBS做溴化试剂，产生大量废渣；而且此反应为自由基反应，引发阶段反应剧烈，放大生产不好控制，极具危险性；另外第二步制备邻氰基苯甲醛的过程中用到了价格昂贵的硝酸银试剂，生产成本过高。
方法3：以邻氯苯甲醛为原料，氰化锌为氰基化试剂，在金属催化剂，配体、有机碱存在的条件下反应，生成邻氰基苯甲醛。该方法在CN108623495A、“General and MildNickel-Catalyzed Cyanation of Aryl/Heteroaryl Chlorides with Zn(CN)2: KeyRoles of DMAP”，Organic Letters, 2017, vol. 19, # 8, p. 2118 - 2121，都有论述，大致工艺过程为：
Figure 341198DEST_PATH_IMAGE003
该方法路线较短，但反应过程中使用的氰基化试剂氰化锌（在潮湿空气中与二氧化碳反应放出剧毒氰化氢气体），为剧毒管制品，生产使用过程中存在极大的安全隐患，且反应收率不高。
现有技术来看，路线1使用了毒性较高的氯气、三氯化磷等试剂，反应条件苛刻，存在安全隐患；路线2中溴代反应为自由基反应，引发阶段反应剧烈，工业化过程中存在安全隐患，同时使用了四氯化碳做溶剂，环境不友好。路线3使用的氰化物做为反应物，放大生产过程中存在安全隐患。
发明内容
针对上述现有技术存在的不足，本发明提供一种2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，实现以下发明目的：开发出环境友好绿色环保的2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，该方法收率高，且制备出的2-氰基苯甲醛及其衍生物的纯度高。
为实现上述发明目的，本发明采取以下技术方案：
一种2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，邻卤代的苯甲腈及其衍生物在反应溶剂中，钯催化剂、配体、缚酸剂的共同作用下，与多聚甲醛反应生成2-氰基苯甲醛及其衍生物，反应方程式如下所示：
Figure 731116DEST_PATH_IMAGE004
以下是对上述技术方案的进一步改进：
在反应溶剂中依次加入钯催化剂、配体、缚酸剂，然后加入邻卤代的苯甲腈及其衍生物、多聚甲醛；搅拌升温至80~110℃，反应6~24小时后，经后处理得到高纯的2-氰基苯甲醛及其衍生物；
所述邻卤代的苯甲腈及其衍生物为2-溴代苯甲腈、2-氯代苯甲腈、3-甲基-2-溴苯甲腈中的一种；
所述2-氰基苯甲醛及其衍生物为2-氰基苯甲醛、2-甲基-6-氰基苯甲醛中的一种；
所述邻卤代的苯甲腈及其衍生物、多聚甲醛的摩尔比是1:1~3；
所述钯催化剂，加入的摩尔量为邻卤代的苯甲腈及其衍生物摩尔量的1~5%；
所述配体，加入的摩尔量为邻卤代的苯甲腈及其衍生物摩尔量的2~10%；
所述缚酸剂，加入的摩尔量为邻卤代的苯甲腈及其衍生物摩尔量的1~2倍；
所述反应溶剂为甲苯、二甲苯中的一种；
所述钯催化剂为Pd(TFA)2、Pd(OAC)2、PdI2、Pd(OH)2中的一种；
所述配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）、双(2-二苯基磷苯基)醚（DPEphos）、1,2-双(二苯基膦)乙烷（DPPE）中的一种；
所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种；
所述后处理，其具体操作为：反应结束后，降至室温，过滤，滤液用饱和食盐水萃取洗涤2~3次（50~80ml/次），向萃取洗涤后的滤液中加入3.0~6.0g活性炭室温搅拌1~2h脱色，脱色完毕，用布什漏斗过滤，除去活性炭，用旋转蒸发仪脱去甲苯，得2-氰基苯甲醛及其衍生物粗产品，再经甲苯重结晶，干燥后得到高纯2-氰基苯甲醛及其衍生物。
本反应的反应机理如下：
Figure 458901DEST_PATH_IMAGE005
与现有技术相比，本发明取得以下有益效果：
1、本发明所述制备方法，绿色环保，起始原料利用率较高，反应收率较高，反应条件温和；
2、本发明所述制备方法，避免使用现有技术中所用到的氯气、氰化物等高毒性，高危险性反应物料；
3、采用本发明所述方法，以邻卤代的苯甲腈及其衍生物计，制备的2-氰基苯甲醛及其衍生物的收率，能达到74.2%~91.9%，纯度能达到97.54~99.45%。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：一种2-氰基苯甲醛的制备方法
1L的三口反应烧瓶中加入600ml甲苯，开启搅拌，依次加入Pd(TFA)2 1.99g(0.006mol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽5.79g(0.01mol) 与碳酸钾41.46g(0.30mol)，2-溴代苯甲腈36.40g(0.2mol)，多聚甲醛12.00g(0.4mol)；反应混合物加热升温至100℃，反应12h。反应结束，降至室温，过滤；滤液用饱和食盐水萃取洗涤3次（饱和食盐水用量60ml/次），向萃取洗涤后的滤液中加入4.0g活性炭室温搅拌1.5h脱色，脱色完毕，用布什漏斗过滤，除去活性炭，用旋转蒸发仪脱去甲苯，得棕黄色固体2-氰基苯甲醛粗品，粗品再用甲苯重结晶，干燥后得到高纯2-氰基苯甲醛。
实施例1中，得到高纯2-氰基苯甲醛24.7g，以2-溴代苯甲腈计，2-氰基苯甲醛收率91.9%，液相纯度97.54%。
实施例2：一种2-氰基苯甲醛的制备方法
1L的三口反应烧瓶中加入600ml甲苯，开启搅拌，依次加入Pd(TFA)2 0.66g(0.002mol)、1,2-双(二苯基膦)乙烷1.59g(0.004mol) 与碳酸氢钾20.02g(0.20mol)，2-氯代苯甲腈27.51g(0.2mol)，多聚甲醛6.00g(0.2mol)；反应混合物加热升温至80℃，保温反应6h。反应结束，降至室温，过滤；滤液用饱和食盐水萃取洗涤2次（饱和食盐水用量50ml/次），向萃取洗涤后的滤液中加入3.0g活性炭室温搅拌1h脱色，脱色完毕，用布什漏斗过滤，除去活性炭，用旋转蒸发仪脱去甲苯，得棕黄色固体2-氰基苯甲醛粗品，粗品再用甲苯重结晶，干燥后得到高纯2-氰基苯甲醛。
实施例2中，得到高纯2-氰基苯甲醛19.7g，以2-溴代苯甲腈计，2-氰基苯甲醛收率74.2%，液相纯度98.81%。
实施例3：一种2-氰基苯甲醛的制备方法
1L的三口反应烧瓶中加入600ml甲苯，开启搅拌，依次加入Pd(OAC)2 2.25g(0.01mol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽11.57g(0.02mol) 与碳酸钾55.28g(0.40mol)，2-溴代苯甲腈36.40g(0.2mol)，多聚甲醛18.0g(0.6mol)；反应混合物加热升温至110℃，保温反应24h。反应结束，降至室温，过滤；滤液用饱和食盐水萃取洗涤3次（饱和食盐水用量80ml/次），向萃取洗涤后的滤液中加入6.0g活性炭室温搅拌2h脱色，脱色完毕，用布什漏斗过滤，除去活性炭，用旋转蒸发仪脱去甲苯，得棕黄色固体2-氰基苯甲醛粗品，粗品再用甲苯重结晶，干燥后得到高纯2-氰基苯甲醛。
实施例3中，得到高纯2-氰基苯甲醛21.3g，以2-溴代苯甲腈计，2-氰基苯甲醛收率80.3%，液相纯度98.90%。
实施例4：一种2-氰基苯甲醛的制备方法
1L的三口反应烧瓶中加入600ml甲苯，开启搅拌，依次加入PdI23.60g(0.01mol)、双(2-二苯基磷苯基)醚2.15g(0.004mol) 与碳酸钾33.17g(0.24mol)，2-溴代苯甲腈36.40g(0.2mol)，多聚甲醛12.0g(0.4mol)；反应混合物加热升温至100℃，保温反应16h。反应结束，降至室温，过滤；滤液用饱和食盐水萃取洗涤2次（饱和食盐水用量70ml/次），向萃取洗涤后的滤液中加入5.0g活性炭室温搅拌2h脱色，脱色完毕，用布什漏斗过滤，除去活性炭，用旋转蒸发仪脱去甲苯，得棕黄色固体2-氰基苯甲醛粗品，粗品再用甲苯重结晶，干燥后得到高纯2-氰基苯甲醛。
实施例4中，得到高纯2-氰基苯甲醛23.0g，以2-溴代苯甲腈计，2-氰基苯甲醛收率86.9%，液相纯度99.12%。
实施例5：一种2-甲基-6-氰基苯甲醛的制备方法
1L的三口反应烧瓶中加入600ml甲苯，开启搅拌，依次加入Pd(OH)2 1.40g(0.01mol)、Xantphos11.6g(0.02mol) 与氢氧化钾14.03g(0.25mol)，3-甲基-2-溴苯甲腈39.21g(0.2mol)，多聚甲醛12.0g(0.4mol)；反应混合物加热升温至110℃，保温反应14h。反应结束，降至室温，过滤；滤液用饱和食盐水萃取洗涤2次（饱和食盐水用量70ml/次），向萃取洗涤后的滤液中加入5.0g活性炭室温搅拌2h脱色，脱色完毕，用布什漏斗过滤，除去活性炭，用旋转蒸发仪脱去甲苯，得棕黄色固体2-甲基-6-氰基苯甲醛粗品，粗品再用甲苯重结晶，干燥后得到高纯2-甲基-6-氰基苯甲醛。
实施例5中，得到高纯2-甲基-6-氰基苯甲醛25.8g，以3-甲基-2-溴苯甲腈计，2-甲基-6-氰基苯甲醛收率88.4%，液相纯度99.45%。

Claims (2)

1.一种2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，其特征在于：在反应溶剂中依次加入钯催化剂、配体、缚酸剂，然后加入邻卤代的苯甲腈及其衍生物、多聚甲醛；搅拌升温至80~110℃，反应6~24小时后，经后处理得到高纯的2-氰基苯甲醛及其衍生物；
所述邻卤代的苯甲腈及其衍生物、多聚甲醛的摩尔比是1:1~3；
所述钯催化剂，加入的摩尔量为邻卤代的苯甲腈及其衍生物摩尔量的1~5%；
所述配体，加入的摩尔量为邻卤代的苯甲腈及其衍生物摩尔量的2~10%；
所述缚酸剂，加入的摩尔量为邻卤代的苯甲腈及其衍生物摩尔量的1~2倍；
所述邻卤代的苯甲腈及其衍生物为2-溴代苯甲腈、2-氯代苯甲腈、3-甲基-2-溴苯甲腈中的一种；
所述2-氰基苯甲醛及其衍生物为2-氰基苯甲醛、2-甲基-6-氰基苯甲醛中的一种；
所述反应溶剂为甲苯；
所述钯催化剂为Pd(TFA)2、Pd(OAC)2、PdI2、Pd(OH)2中的一种；
所述配体为4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、双(2-二苯基磷苯基)醚、1,2-双(二苯基膦)乙烷中的一种；
所述缚酸剂为碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种2-氰基苯甲醛及其衍生物的制备方法，其特征在于：
所述后处理，其具体操作为：反应结束后，降至室温，过滤，滤液用饱和食盐水萃取洗涤2~3次，每次饱和食盐水用量50~80ml，向萃取洗涤后的滤液中加入3.0~6.0g活性炭室温搅拌1~2h脱色，脱色完毕，过滤除去活性炭，蒸发脱去甲苯，得2-氰基苯甲醛及其衍生物粗产品，再经甲苯重结晶，干燥后得到高纯2-氰基苯甲醛及其衍生物。
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