CN113636949A - 一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法 - Google Patents

一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法 Download PDF

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史海龙
黄斌
张正阳
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    • C07C68/00—Preparation of esters of carbonic or haloformic acids

Abstract

本发明公开了一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，所述方法的具体步骤为：(1)以咖啡酸为原料，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应，得到化合物III；(2)化合物III与盐酸多巴胺在三乙胺作用下，发生缩合反应，得到化合物V；(3)化合物V经过水合肼处理，得到化合物I，即所述咖啡酰多巴胺。本发明合成方法具有高效高收率的优点，且适合大规模工业化生产。

Description

一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其是涉及一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法。
背景技术
咖啡酰多巴胺对体外***素及白细胞三烯的合成具有抑制作用，并且体现出一定的抗氧化作用，因此受到广泛研究。目前已报道的主要合成方法大致如下：1，直接用咖啡酸和多巴胺在缩合剂作用下发生缩合反应，但由于咖啡酸和多巴胺分子结构上都具有多个酚羟基，也会或多或少的参与到缩合反应中，所以导致产品复杂，副产物较多，纯化困难，收率不高，不利于放大生产。2，对咖啡酸和多巴胺分子结构中的酚羟基进行保护后，再进行缩合，这种合成策略解决了直接缩合副产物多的问题，但是不论是烷基保护基或者是硅烷类保护基，又会出现保护基不容易脱去，或者保护基在反应过程中不稳定的情况，此外，上保护基，缩合后又脱去保护基的过程，使得这样的合成路线效率不高，同时增加了成本。
发明内容
本发明的目的针对现有技术中存在的不足，本申请提供了一种高效高收率，适合大规模工业化生产的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法。
本发明所采用的技术方案如下：
一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，所述方法按照如下路线进行：
Figure BDA0003259401370000021
具体步骤为：
(1)以咖啡酸为原料，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应，得到化合物III；
(2)化合物III与盐酸多巴胺在三乙胺作用下，发生缩合反应，得到化合物V；
(3)化合物V经过水合肼处理，得到化合物I，即所述咖啡酰多巴胺。
步骤(1)中，咖啡酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:3.1-3.3:3.3-3.5。
优选地，咖啡酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:3.2:3.4。
步骤(1)中，反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为0-10℃，时间为1-2h；
优选地，反应温度为5℃，时间为1h。
步骤(2)中，咖啡酸、盐酸多巴胺、三乙胺的摩尔比为1:1-1.2:1.1-1.3。
优选地，咖啡酸、盐酸多巴胺、三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2。
步骤(2)中，反应溶剂为二甲基甲酰胺，其体积量是盐酸多巴胺的1.5-2.5倍，优选2倍。
步骤(2)中，反应温度为0-10℃，时间为1-2h；
优选地，反应温度为5℃，时间为1h。
步骤(3)中，水合肼的质量浓度为80％；咖啡酸与水合肼的摩尔比为1:2.5-3；
优选的，咖啡酸与水合肼的摩尔比为1:2.7。
步骤(3)中，反应温度为室温，反应时间为2-4h；
优选地，25℃反应2h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明所述方法为咖啡酰多巴胺提供了一种操作简单，经济高效的可用来大规模生产的合成方法，两个中间体都不需要单独提纯，直接在反应体系中进入后一步反应，直至最终产品。碳酸酯的引入，一方面对裸露酚羟基进行了保护，避免参与到后续的缩合反应中，另一方面和羧酸形成混合酸酐，避免了使用其他昂贵且不易纯化的缩合试剂。缩合阶段通过控制温度和碱的用量，利用多巴胺结构中脂肪氨基和酚羟基的活性差别，使目标结构成为优势产物。该方法已经被运用于放大生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制得咖啡酰多巴胺的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1：
一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其具体步骤如下：
(1)：反应釜中加入400L二氯甲烷，40kg咖啡酸(222mol)和77kg氯甲酸乙酯(710mol)，开启搅拌，降温至5℃，滴加76.3kg三乙胺(755mol)，继续反应1小时，加入250L3％碳酸氢钠水溶液洗涤，分出二氯甲烷层，直接用于下步反应。
(2)：反应釜中加入93L二甲基甲酰胺，46.3kg盐酸多巴胺(244mol)和26.9kg三乙胺(266mol)，开启搅拌，降温至5℃，滴加上一步二氯甲烷溶液，继续反应1小时，加入250L水，用浓盐酸调节pH＝3-4，分出有机相，再用250L饱和食盐水洗涤两次，蒸去溶剂用于下步反应。
(3)：在上述反应釜中加入37.5L水合肼(599mol)和85L水，室温搅拌2小时，过滤固体，固体依此用0.5mol/L的稀盐酸和水洗涤，烘干得到43kg目标产品。
所得产品的核磁共振氢谱图如图1所示，由图1可以看出，化学位移9.36ppm，9.13ppm，8.77ppm和8.66ppm的四个单氢峰分别对应四个酚羟基氢，化学位移8.00ppm的耦合常数较小的单氢三重峰对应了酰胺键的氮氢，化学位移7.22ppm和6.31ppm的两个耦合常数较大的单氢双重峰对应了咖啡酸片段上的两个烯氢，化学位移6.93ppm的单氢双重峰(间位远程耦合)，6.82ppm的单氢四重峰(含间位远程耦合)，6.74ppm的单氢双重峰分别对应了了咖啡酸片段中苯环上的三个芳香氢，化学位移6.63ppm的单氢双重峰，6.60ppm的单氢双重峰(间位远程耦合)，6.46ppm的单氢四重峰(含间位远程耦合)分别对应了多巴胺片段中苯环上的三个芳香氢，化学位移3.28ppm和2.55ppm的两组双氢多重峰对应了多巴胺片段中两个相邻亚甲基。
实施例2：
一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其具体步骤如下：
(1)：反应瓶中加入480mL二氯甲烷，40g咖啡酸(0.222mol)和79.5g氯甲酸乙酯(0.733mol)，开启搅拌，降温至10℃，滴加78.5g三乙胺(0.777mol)，继续反应2小时，加入250mL 3％碳酸氢钠水溶液洗涤，分出二氯甲烷层，直接用于下步反应。
(2)：反应瓶中加入126mL二甲基甲酰胺，50.5g盐酸多巴胺(0.266mol)和29.1g三乙胺(0.289mol)，开启搅拌，降温至10℃，滴加上一步二氯甲烷溶液，继续反应2小时，加入250mL水，用浓盐酸调节pH＝3-4，分出有机相，再用250mL饱和食盐水洗涤两次，蒸去溶剂用于下步反应。
(3)：在上述反应瓶中加入41.6mL水合肼(0.666mol)和85mL水，室温搅拌4小时，过滤固体，固体依此用0.5mol/L的稀盐酸和水洗涤，烘干得到39g目标产品。
实施例3：
一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其具体步骤如下：
(1)：反应瓶中加入320mL二氯甲烷，40g咖啡酸(0.222mol)和74.7g氯甲酸乙酯(0.688mol)，开启搅拌，降温至0℃，滴加74g三乙胺(0.733mol)，继续反应1小时，加入250mL3％碳酸氢钠水溶液洗涤，分出二氯甲烷层，直接用于下步反应。
(2)：反应瓶中加入64mL二甲基甲酰胺，42.1g盐酸多巴胺(0.222mol)和24.7g三乙胺(0.244mol)，开启搅拌，降温至0℃，滴加上一步二氯甲烷溶液，继续反应1小时，加入250mL水，用浓盐酸调节pH＝3-4，分出有机相，再用250mL饱和食盐水洗涤两次，蒸去溶剂用于下步反应。
(3)：在上述反应瓶中加入34.9mL水合肼(0.555mol)和85mL水，室温搅拌2小时，过滤固体，固体依此用0.5mol/L的稀盐酸和水洗涤，烘干得到37g目标产品。

Claims (10)

1.一种一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，所述方法按照如下路线进行：
Figure FDA0003259401360000011
具体步骤为：
(1)以咖啡酸为原料，在三乙胺作用下，与氯甲酸乙酯反应，得到化合物III；
(2)化合物III与盐酸多巴胺在三乙胺作用下，发生缩合反应，得到化合物V；
(3)化合物V经过水合肼处理，得到化合物I，即所述咖啡酰多巴胺。
2.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(1)中，咖啡酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:3.1-3.3:3.3-3.5。
3.根据权利要求2所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(1)中，咖啡酸、氯甲酸乙酯、三乙胺的摩尔比为1:3.2:3.4。
4.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(1)中，反应溶剂为二氯甲烷；反应温度为0-10℃，时间为1-2h。
5.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(2)中，咖啡酸、盐酸多巴胺、三乙胺的摩尔比为1:1-1.2:1.1-1.3。
6.根据权利要求5所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(2)中，咖啡酸、盐酸多巴胺、三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.2。
7.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂为二甲基甲酰胺，其体积量是盐酸多巴胺的1.5-2.5倍。
8.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为0-10℃，时间为1-2h。
9.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(3)中，水合肼的质量浓度为80％；咖啡酸与水合肼的摩尔比为1:2.5-3。
10.根据权利要求1所述的一锅法合成咖啡酰多巴胺的方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为室温，反应时间为2-4h。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103012181A (zh) * 2012-12-21 2013-04-03 苏州永健生物医药有限公司 一种咖啡酰多巴胺的合成方法
CN103044279A (zh) * 2012-12-21 2013-04-17 苏州永健生物医药有限公司 一种n-香豆酰多巴胺的合成方法
CN103930396A (zh) * 2011-09-16 2014-07-16 弗维亚医药品公司 苯胺衍生物，其制备及其治疗应用
CN105777573A (zh) * 2016-05-04 2016-07-20 海门德思行药业科技有限公司 N-香豆酰多巴胺的制备方法
CN108218744A (zh) * 2018-01-26 2018-06-29 南阳师范学院 一种咖啡多巴酰胺氨基甲酸酯类化合物、其制备方法及应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103930396A (zh) * 2011-09-16 2014-07-16 弗维亚医药品公司 苯胺衍生物，其制备及其治疗应用
CN103012181A (zh) * 2012-12-21 2013-04-03 苏州永健生物医药有限公司 一种咖啡酰多巴胺的合成方法
CN103044279A (zh) * 2012-12-21 2013-04-17 苏州永健生物医药有限公司 一种n-香豆酰多巴胺的合成方法
CN105777573A (zh) * 2016-05-04 2016-07-20 海门德思行药业科技有限公司 N-香豆酰多巴胺的制备方法
CN108218744A (zh) * 2018-01-26 2018-06-29 南阳师范学院 一种咖啡多巴酰胺氨基甲酸酯类化合物、其制备方法及应用

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VIJAY P. SONAR，等: "Natural product-inspired esters and amides of ferulic and caffeic acid as dual inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, no. 130, pages 248 - 260, XP029945160, DOI: 10.1016/j.ejmech.2017.02.054 *

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