CN1097756A - 杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

通过杂环化合物与被苄基卤化物基团取代的环 己烷羧酸衍生物的反应来制备杂三环取代的苯基环 己烷羧酸衍生物。该化合物可用作药物的活性化合 物。

Description

杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物
本发明涉及杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物，其制备方法以及它们在医药方面的用途，特别是用作降血压药物和抗动脉粥样硬化剂。
已知在体内血管紧张肽原酶(一种蛋白水解酶)可以将血管紧张肽原转化为十肽血管紧张肽I，而血管紧张肽I本身又在肺、肾或其他组织中降解为升血压的八肽血管紧张肽II。血管紧张肽II的不同作用(例如血管收缩、在肾中潴留Na+、在肾上腺中释放醛甾酮以及增加交感神经***紧张性)协同地使得血压增加。
此外，血管紧张肽II具有促进细胞(例如心肌细胞和平滑肌细胞)生长和复制的作用，在不同的疾病情况下(例如高血压、动脉粥样硬化和心机能不全)均能以增加的速率促进细胞的生长和增殖。
除了抑制血管紧张肽原酶活性之外，对于干预血管紧张肽原酶－血管紧张肽***(RAS)的一个可能的起始点是抑制血管紧张肽转变酶(ACE)的活性和阻断血管紧张肽II受体。
此外，具有血管紧张肽II拮抗作用的杂环化合物已在EP407102、EP399731、EP399732、EP324377和EP253310中公开。
本发明涉及通式(I)的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物(如果合适包括其异构体形式)及其盐：
Figure 9410292700131
其中A和B一起形成下式基团
Figure 9410292700132
或
Figure 9410292700133
D和E一起形成下式基团
Figure 9410292700135
或
Figure 9410292700136
其中
R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢或具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被羟基、卤素或三氟甲基或在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或
代表在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基或代表具有3至8个碳原子的环烷基，或代表卤素，
L代表氢，卤素，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基。
T代表下式基团
        -CO2R4，-CO-NR5SO2R6或
Figure 9410292700141
其中
R4代表氢、具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基、具有3至7个碳原子的环烷基或苯基，
R5和R7相同或不同，并且代表氢或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，
R6代表三氟甲基或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，或苄基或苯基，它们均可任意被具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基取代，
R8代表具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意取代最多两次，上述取代基包括：卤素，羟基，在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，羧基，苯氧基以及C3～C6环烷氧基，
R9代表式-CH2-OR10、-CO2R11、-CO-NR12R13的基团或吡啶基，
其中
R10代表氢或具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，
R11代表氢，具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或具有3至6个碳原子的环烷基，
R12和R13相同或不同，并且代表氢，具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或者
T代表四唑基，它可被具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基或三苯甲基任意取代。
本发明通式(I)化合物也可以以其盐的形式存在。通常，这里所指的盐是与有机或无机碱或酸形成的盐。
在本发明内容中，优选生理上可接受的盐。新的杂三环取代的苯基环己烷-1-羧酸及羧酸衍生物的生理上可接受的盐可以是本发明物质与无机酸、羧酸或磺酸生成的盐。尤其好的盐是例如与盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸生成的盐。
生理上适用的盐也可以是有游离羧基的本发明化合物的金属盐或铵盐。它们尤其优选的是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐，以及与氨或有机胺(如乙胺、二或三乙胺、二或三-乙醇胺、二环己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺)衍生而得到的铵盐。
本发明化合物可以以立体异构的像和镜像(对映异构体)形式存在，或者不以像和镜像(非对映异构体)形式存在。本发明涉及对映异构体、非对映异构体及它们相应的混合物形式。与非对映异构体一样，外消旋形式可以按已知的方法分离成立体异构体的单一组分(参见E.L.Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，McGrawHill，1962)。
优选的通式(I)化合物是下述化合物及其盐，如果合适可为其异构体形式：其中：
A和B一起形成下式基团
Figure 9410292700161
或
Figure 9410292700162
D和E一起形成下式基团
Figure 9410292700163
Figure 9410292700164
或
Figure 9410292700165
其中
R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢或苯基，该苯基任意被羟基、氟、氯、溴或三氟甲基或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或
代表在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，或
代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或
代表氟、氯或溴，
L代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，
T代表下式基团
      -CO2R4，-CO-NR5SO2R6或其中
R4代表氢，具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环戊基、环己基或苯基，
R5和R7相同或不同，并且代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，
R6代表三氟甲基或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，或苄基或苯基，它们均可被具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基任意取代，
R8代表苯基，它可任意被氟、氯、溴、羟基、或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基或苯氧基取代，
R9代表式-CH2-OR10，-CO2R11，-CO-NR12R13基团或吡啶基，其中
R10代表氢或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，
R11代表氢，具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，苯基，环丙基，环戊基或环己基，
R12和R13相同或不同，并且代表氢，具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基，环戊基，环己基或苯基，
或
T代表四唑基，它可任意被甲基或三苯甲基所取代，
通式(I)特别优选的化合物是下述化合物及其盐，如果合适可为其异构体形式：其中
A和B一起形成下式基团
Figure 9410292700181
或
Figure 9410292700182
D和E一起形成下式基团
Figure 9410292700183
Figure 9410292700184
或
Figure 9410292700185
其中
R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢、甲基、氟、氯或溴，
L代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，
T代表下式基团
       -CO2R4，-CO-NR5SO2R6或
Figure 9410292700186
其中
R4代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环戊基、环己基或苯基，
R5和R7相同或不同，并且代表氢或甲基，
R6代表三氟甲基或甲基、乙基、苄基、对甲苯基或苯基，
R8代表苯基，它可任意被氟、氯、溴、羟基、在每种情况下均具有最多至3个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，羧基或苯氧基取代，
R9代表式-CH2-OR10、-CO2-R11、-CO-NR12R13基团或吡啶基，其中
R10代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，
R11代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，苯基、环丙基、环戊基或环己基，
R12和R13相同或不同，并且代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环戊基、环己基或苯基，或
T代表四唑基，它可任意被甲基或三苯甲基取代，
通式(I)非常优选的化合物是下述化合物及其盐，如果合适可为其异构体形式：其中
A和B一起形成下式基团
Figure 9410292700191
或
Figure 9410292700192
D和E一起形成下式基团
Figure 9410292700202
或
Figure 9410292700203
其中R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢或甲基，L代表氢，T代表下式基团
    -CO2R4，-CO-NR5SO2R6或
Figure 9410292700204
其中R4代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，R5和R7代表氢，R6代表三氟甲基、甲基或对甲苯基，R8代表苯基，以及R9代表式-CH2OH基团，或
T代表四唑基，它可任意被三苯甲基所取代，
此外，本发明还找到了制备本发明通式(I)化合物的方法，该方法的特征在于：在惰性溶剂中，如果合适，在碱存在下，并且如果合适，在保护性气体的气氛下，首先使通式(II)化合物与通式(III)化合物反应，得到通式(IV)化合物，
Figure 9410292700211
其中
L具有上述的定义，
W代表一般的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，优选为溴，
X代表C1～C6烷氧羰基或三苯基甲基-四唑-1-基；
其中
A、B、D和E具有上述的定义；
Figure 9410292700213
其中：
A、B、D、E、L和X具有上述的定义；
并且必要时，由相应的羧酸开始，在首先进行水解和/或活化之后，再于惰性溶剂中用磺酰胺(通式V)或胺(通式Va)使该产物酰胺化或磺酰胺化，如果合适，反应在碱和/或辅助剂(如脱水剂)存在下进行，
        HNR5-SO2-R6(V)或
Figure 9410292700221
其中
R5、R6、R7、R8和R9具有上述的定义；
并且在游离的四唑类化合物的情况下，必要时，按通常的方法，用酸(优选用三氟乙酸或盐酸)于二噁烷中脱去三苯基甲基；
并且必要时，将异构体分离；并且当制备其盐时，将其与合适的碱或酸反应。
本发明的方法可以用下述反应式举例说明：
Figure 9410292700231
该方法合适的溶剂是在反应条件下不变化的常用有机溶剂。优选的溶剂包括醚类如***、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚，或烃类如苯、甲苯、二甲苯、己烷、环己烷，或矿物油馏份，或卤代烃类如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯，或乙酸乙酯，三乙胺，吡啶，二甲亚砜，二甲基甲酰胺，六甲基磷酰胺，乙腈，丙酮或硝基甲烷。也可以应用上述溶剂的混合液。二甲基甲酰胺和四氢呋喃是优选的。
本发明方法可以应用的碱通常是无机碱或有机碱。其优选包括碱金属氢氧化物如氢氧化钠或氢氧化钾，碱土金属氢氧化物如氢氧化钡，碱金属碳酸盐如碳酸钠或碳酸钾，碱土金属碳酸盐如碳酸钙，碱金属或碱土金属醇盐如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾、叔丁醇钾，或有机胺(三烷基(C1～C6)胺)如三乙胺，或杂环化合物如1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二甲氨基吡啶、甲基哌啶或吗啉。还可以应用碱金属例如钠或它的氢化物如氢化钠作为碱。氢化钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶、叔丁醇钾、DBU或DABCO是优选的。
一般来讲，相对于1mol式(III)化合物，应用的碱量为0.05mol至10mol、优选为1mol至2mol。
本发明的方法通常在-30C至+100℃、优选在-10C至+60℃进行。
本发明的方法通常在常压下进行。但是也可以在加压或减压(例如0.5至5巴)下进行。
进行水解合适的碱是常用的无机碱。其优选包括：碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物，如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾或叔丁醇钾。尤其优选使用的是氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
进行水解合适的溶剂是水或进行水解常用的有机溶剂。其优选包括醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇；醚类如四氢呋喃或二噁烷；或二甲基甲酰胺；二甲亚砜。尤其优选使用的是醇类例如甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。还可以应用上述溶剂的混合物。
水解还可以应用含水酸例如三氟乙酸、乙酸、盐酸、氢溴酸、甲磺酸、硫酸或高氯酸进行，优选应用三氟乙酸。
水解通常在0C至+100C、优选在+20C至+80℃进行。
一般来讲，水解在常压下进行。但是也可以在减压  或加压(例如0.5至5巴)下进行。
当进行水解时，相对于1mol酯，应用的碱量通常为1至3mol，优选为1至1.5mol。优选使用反应物的等摩尔量。
当进行上述反应时，第一步生成本发明化合物的羧酸酯，可以将该羧酸酯作为中间体进行分离。使该羧酸酯与常用的无机酸反应，可以得到本发明的酸。常用的无机酸优选包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸。已知证明，在制备羧酸的情况下，不分离羧酸酯并将上述第二步水解作用后的碱性的反应混合物进行酸化是有利的。然后再按通常的方法将该酸进行分离。在碱性杂环类化合物的情况下，使羧酸酯溶液与上述的酸反应，也可以得到该杂环类化合物与无机酸生成的盐。
通式(IV)化合物的酰胺化作用通常在上述溶剂之一中进行，优选在四氢呋喃或二氯甲烷中进行。
通过活化的酰基卤[(IV)Y＝卤素]阶段，酰胺化可以任意地进行，活化的酰基卤可以由合适的酸与亚硫酰氯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或草酰氯反应制得。
酰胺化通常在-80℃至+80℃(优选在-30℃至+30℃)和常压下进行。
除了上述的碱以外，该反应合适的碱优选的有三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。
相对于1mol通式(IV)或(V)化合物，应用的碱量为0.5mol至10mol，优选为1mol至5mol。
可以用于酰胺化作用的酸结合剂是碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，如碳酸钠、碳酸钾；碱金属或碱土金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾；或有机碱，如吡啶、三乙胺或N-甲基哌啶，或双环脒，如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或1，5-二氮杂双环十一碳-7-烯(DBU)。碳酸钾是优选的。
合适的脱水剂是：碳化二亚胺类，如二异丙基碳化二亚胺、二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐；或羰基化合物，如羰基二咪唑；或1，2-噁唑鎓化合物，如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐；或丙烷膦酸酐；或氯甲酸异丁基酯；或苯并***氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐；或氨基磷酸二苯基酯；或甲磺酰氯。如果合适，可以有碱如三乙胺或N-乙基吗啉或N-甲基哌啶或二环己基碳化二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺存在。
相对于1mol相应的羧酸，酸结合剂和脱水剂的用量通常为0.5至3mol，优选为1至1.5mol。
大部分通式(II)环己烷类化合物是新化合物，并且可以按下法制备：首先，通过用钯/炭于上述一种溶剂(优选是甲醇)中在氢气氛下进行氢化，使通式(VI)化合物转变成通式(VII)化合物
Figure 9410292700261
其中L具有上述的定义，
Figure 9410292700262
其中L具有上述的定义；
第二步，当T不是四唑基时，接通常的方法进行酯化；和
如果T代表四唑基时，于二氯甲烷中与异氰酸氯磺酰基酯反应，得到相应的氰基化合物，然后于上述一种碱(优选为N，N-二甲基甲酰胺)存在下，在氮气氛中用叠氮化钠/氯化三乙基铵引入四唑基，再进一步与三苯甲基氯在上述的一种溶剂(优选为二氯甲烷)和碱(优选为三乙胺)存在下进行反应，引入三苯甲基；
并且在最后一步，如果需要，于催化剂存在下进行亚甲基的溴化。
还原双键在0℃至+40℃(优选在+20℃)和1巴压力下进行。
酯化是在上述的一种溶剂(优选为甲苯和四氢呋喃)中进行，在先活化(优选通过碳酰氯)上述相应的羧酸之后，然后与相应的醇盐进行反应，反应于0℃至+60℃(优选+10℃至35℃)和常压下进行。
制备氰基化合物和四唑基化合物的反应通常是在溶剂的沸点温度和常压下进行。
引入三苯甲基到四唑基环的反应通常在0℃进行。
溴化通常在+40℃至100℃(优选+60℃至+90℃)和常压下进行。溴化是在上述的一种溶剂(优选用四氯化碳)中用N-溴代丁二酰亚胺来完成。
溴化反应的合适起动剂(催化剂)是例如偶氮二异丁腈或过氧化二苯甲酰，优选偶氮二异丁腈，相对于1mol通式(VII)化合物，应用的起动剂的量为0.01mol至0.1mol，优选0.01mol至0.05mol。
通式(VI)化合物也是新化合物，并且可以接下法制备：例如，在上述的一种溶剂(优选甲苯)中，在氢醌存在下，于+180℃至+230℃(优选200℃)和约20巴压力下，使通式(VIII)化合物与1，3-丁二烯反应(参见Eur.J.Med.Chem.11，493(1976)
其中
L具有上述的定义。
通式(VIII)化合物本身是已知的，或者可以接通常的方法制得。
通式(IV)和(VII)化合物是新的化合物，并且可以用上述方法制备。
通式(III)化合物本身同样是已知的，或者可以接通常的方法制备。
通式(V)胺是已知的，或者可以按已知的方法制备。
本发明通式(I)化合物具有未曾预料的有用的药理作用。
由于本发明化合物可以竞争性地抑制血管紧张肽II与其受体的结合，因此它们具有专一拮抗血管紧张肽II的作用。本发明化合物可抑制血管收缩和抑制血管紧张肽II刺激醛甾酮的分泌作用。此外，本发明化合物还可以抑制平滑肌细胞的增殖作用。
因此，本发明化合物在医药上可用于治疗动脉高血压和动脉粥样硬化。还可以用于治疗冠状心脏病、心机能不全、脑功能疾病、大脑局部缺血、外周循环疾病、肾和肾上腺功能紊乱、支气管痉挛和血管因素的呼吸道疾病、钠潴留和水肿。
          抑制激动剂诱发血管收缩作用的研究
用家兔、雌雄均可，猛击头后部使其昏厥后放血，在有些情况下也用戊巴比妥麻醉(静脉注射，约60-80mg/kg)，开胸活杀。取出胸主动脉，清除粘附的***，剪成若干段1.5mm宽的血管环，然后分别移入容积为10ml的器官浴内，每段血管环起始的负荷重量约3.5g，器官浴内含有Krebs-Henseleit营养液，并通入含95％氧气和5％二氧化碳的混合气体，温度控制在37℃。所述营养液由下列成分组成：119mmol/L Nacl、2.5mmol/L CaCl2·2H2O、1.2mmol/LKH2PO4、10mmol/L葡萄糖、4.8mmol/L KCl、1.4mmol/L MgSO4·7H2O以及25mmol/L NaHCO3。
用Statham UC2传感测压器，并通过桥式放大器(ifd Müiheim或DSM Aalen)，以等比例收缩法测定血管环的收缩，并用A/D转换器(System 570，Keithley Munich)使血管环的收缩数字化后进行评价。每小时作一次激动剂的剂量-反应曲线(DRCs)。对于每条剂量-反应曲线(DRC)，需分别用3或4个不同浓度的激动剂于器官浴内，每次加药间隔4分钟。在每次DRC测定结束后用上述营养液冲洗一段时间(在每一情况下均冲洗16次，约5次/分钟)，随之休息或保温28分钟，在这段时间内血管环的收缩通常可以恢复，再次达到起始时的张力值。
在正常情况下，通常把第三条DRC的顶点值作为参照值，用于评价要检测的待测物质，在随后的DRC测定中，在保温期的起始点均将待测物质以逐渐递增的剂量加入浴中。在这种情况下，每段主动脉环都被刺激一整天，并且总是用同一种激动剂。
  几种激动剂及其标准浓度(每单个给药剂量的体积为100ul)KCl               22.7；32.7；42.7；52.7        mmol/l1-去甲肾上腺素    3×10-9；3×10-8；
              3×10-7；3×10-6；          g/ml5-羟色胺          10-8；10-7；10-6；10-5    g/mlB-HT 920          10-7；10-6；10-5；         g/ml甲氧胺            10-7；10-6；10-5；         g/ml血管紧张肽II      3×10-9；10-8；
              3×10-8；10-7               g/ml
为了计算IC50(待测物质引起50％抑制时的浓度)，通常该抑制作用均是以给予的第三个激动剂浓度(等于次最大激动剂浓度)为基准。
本发明化合物能以剂量相关的方式抑制血管紧张肽II诱发的离体兔主动脉的收缩。而由钾离子去极化作用或其他激动剂诱发的主动脉收缩则不能被这些化合物抑制，或者仅在高浓度时有微弱的抑制作用。
       对用血管紧张肽II输注的大白鼠的血压测定
雄性Wistar大白鼠(Moellegaard，Copenhagen，Denmark)，体重300～350g，用硫喷妥麻醉(腹腔内注射，100mg/kg)。在进行气管切开术之后***一个股动脉导管用于血压测定，并***二个股静脉导管，一个用于血管紧张肽II输注，另一个用于给予待测物质。在给予神经节阻断剂安血定(静脉注射，5mg/kg)之后，大白鼠开始用血管紧张肽II输注(0.3μg/kg/分)，当血压值达到稳定状态时立即给予待测物质，待测物质通过静脉内给药，或者口服，剂型为混悬液剂或为0.5％Tylose溶液剂，在待测物质作用下引起的血压改变在表中以平均值±均值标准误差表示。
        对清醒的高血压大白鼠的抗高血压活性测定
用清醒的大白鼠测定本发明化合物口服抗高血压的活性，用于试验的大白鼠已用外科手术造成一单侧肾动脉狭窄。即用一内径宽度为0.18mm的银制小钳夹住右侧肾动脉，致使血管狭窄。用该方法造成的高血压动物，在手术后头六周内血浆中血管紧张肽原酶的活性增高。动物给予待测物质后，每隔一定时间应用“尾部环套法”以无血方式测定这些动物的动脉血压。待测物质置于Tylose中制成各种剂量的混悬液，用胃管经胃内给药(口服)。在临床上相关剂量下，本发明化合物可降低高血压大白鼠的动脉血压。
本发明化合物还能按与浓度相关的方式抑制放射活性的血管紧张肽II与受体的特异性结合。
本发明化合物与车肾上腺皮质膜组分中的血管紧张肽II受体的 相互作用
将新鲜取得的牛肾上腺皮质(AGC)仔细地除去腺体髓质，在蔗糖液(0.32M)中，用Ultra-Turrax(Janke&Kunkel，Staufen i.B)粉碎，制得粗的膜匀浆，再经二次离心步骤作部分纯化处理，得到肾上腺皮质膜组分。
用该牛AGC部分纯化的膜组分和放射性血管紧张肽II在0.25ml试验体积内作受体结合试验，0.25ml体积内特定地含有下列组分；部分纯化的AGC膜组分(50～80μg)；3H标记的血管紧张肽II(3～5nM)；试验缓冲液(50mM Tris，pH7.2，5mM MgCl2)以及待测物质。在室温下保温60分钟后，样品中未被结合的放射活性样品用浸湿的玻璃纤维过滤器(Whatman GF/C)分离出，被结合的放射活性物用冰冷却的缓冲液(50mM Tris/HCl，pH7.4，5％PEG6000)洗涤该蛋白质后，于闪烁液中用分光光度法测定，原始数据用计算机程序进行分析，给出Ki或IC50值(Ki：按使用的放射活性加以修正的IC50值；IC50值：待测物质引起放射性配体特异性结合的50％抑制的浓度)。本发明化合物对平滑肌细胞增殖的抑制作用研究
为了测定本发明化合物抑制平滑肌细胞增殖的作用，以膜移植技术(R.Ross，J.Cell.Biol.50，172，1971)，用从大白鼠主动脉得到的平滑肌细胞进行试验。将此细胞接种在适当的培养皿内，通常用96孔培养板，在培养基199和5％CO2中于37℃培养2～3天，培养基199含有下列成分：7.5％FCS和7.5％NCS；2mM L-谷氨酰胺以及15mMHEPES，pH7.4。然后用抽出血清的方法使细胞同步化生长2～3天，接着再用血清或其他因子刺激生长。同时加入试验化合物。16～20小时后加入1μCi 3H标记的胸苷，再过4小时后，测定上述化合物在细胞内的TCA可沉淀的DNA中的结合。为测定其IC50值，需计算该活性化合物的浓度，将该活性化合物作系列稀释，化合物抑制由10％FCS所产生的胸苷结合的半数最大抑制浓度为IC50值。
表A：
   实施例号                IC50(nM)
      27                     580
      30                     0.1
      32                     2.0
      50                     0.9
按已知的方法，用惰性的、无毒的、药学上适用的赋形剂或溶剂，可以将新的活性化合物制成常用的制剂，例如片剂、包衣片剂、小丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆剂、乳剂、混悬液剂和溶液剂。在上述情况下，各种制剂中治疗上有效化合物的浓度为约0.5至90％(占总混合物的重量)，即该量足以达到所要求的剂量范围。
按下法可配制上述制剂，例如将溶剂和/或赋形剂加到活性化合物中并混合，如果需要，可以应用乳化剂和/或分散剂，如果是例如用水作为稀释剂的情况，那么可以有选择地应用有机溶剂作为辅助溶剂。
可以按常用的方式给药，优选口服或非肠道给药，尤其优选的是经舌给药和静脉内给药。
在非肠道给药的情况下可以应用活性化合物的溶液剂，该溶液剂可用合适的液体赋形剂进行配制。
通常，已经证明，为了获得有效的结果，当静脉内给药时，给药剂量约为0.001至1mg/kg、优选约0.01至0.5mg/kg体重的剂量；而当口服给药时，给药剂量为约0.01至20mg/kg、优选0.1至10mg/kg体重。
尽管如此，剂量也可能与上面提到的剂量有所不同，这取决于患者体重、给药途径、对药物的个体行为差异，药物配制的方式及给药的时间和间隔。因此，在一些情况下服用比上述最小量还要少的剂量就足够了，而在另一些情况中需服用比所述上限还要大的剂量。在服用较大剂量的情况中，在一天内将其分成几个单次剂量给药是合适的。
洗脱剂混合液：
A：石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1
B：二氯甲烷∶甲醇＝50∶1
C：石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1
D：二氯甲烷
E：石油醚∶二氯甲烷＝3∶1
F：二氯甲烷∶甲醇＝20∶1
G：二氯甲烷∶甲醇＝10∶1
H：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝1∶1
I：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝2∶1
J：二氯甲烷∶甲醇∶浓氨水＝200∶20∶1
K：石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1
L：二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1
M：石油醚∶乙酸乙酸＝10∶1
N：二氯甲烷∶甲醇＝7∶1
起始化合物
实施例1
反式-6-(4-甲苯基)-环己-3-烯-1-羧酸
Figure 9410292700351
外消旋体
在约200℃及约20巴压力下，接已知方法(Ewr.J.Med，Chem.11，493(1976))将275g(1.695mol)3-E-(4-甲苯基)丙烯酸(可买到)与580ml 1，3-丁二烯(以冷凝后的形式量取)和3g氢醌在480ml甲苯中反应22小时，将粗品混合物用甲苯稀释并用0.5M氢氧化钠水溶液萃取。然后用1M盐酸酸化水相并用***萃取。将醚溶液用硫酸钠干燥，蒸发并再次溶解在甲苯中。与5g活性炭煮沸15分钟后，将混合物趁热抽滤并蒸发溶剂至约120～160ml；在0～4℃结晶出124g(573mmol)产品。进一步浓缩滤液并再次冷却以进一步结晶。重复该过程，共得到42g(194mmol)产物。
Rf＝0.39(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)。
实施例II
反式-2-(4-甲苯基)环己烷-1-羧酸
Figure 9410292700352
外消旋体
将实施例I得到的155g(717mmol)化合物溶解在11甲醇中并在20℃及约1巴的氢气氛下与10g 10％钯/动物炭进行催化反应。共反应16小时后，滤除催化剂并最终真空蒸发溶剂。
产量：153g(701mmol)
Rf＝0.38(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)
实施例III
反式-2-(4-甲苯基)环己烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure 9410292700361
外消旋体
方法A
将45.8g(184mmol)实施例II得到的化合物溶解在600ml甲苯中并与49.5ml(387mmol)草酰氯在回流下反应。2小时后，蒸发溶剂和过量试剂；为该目的，必须用甲苯反复溶解粗品酰氯并在旋转蒸发仪中多次浓缩。将如此得到的产物溶解在500ml四氢呋喃中，在0℃用24.8g(221mmol)叔丁醇钾搅拌，随后搅拌20小时(在20℃)。然后加入水和***并将混合物萃取几次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发，并将残余物通过硅胶60(Merck，石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)进行色谱法纯化。
产量：39.6g(130mmol)
Rf＝0.47(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)
方法B
将20.0g(91.6mmol)实施例II制得的化合物悬浮在100ml***和7ml浓硫酸中，并在-30℃用80ml(713mmol)异丁烯处理(压力仪器中)。将混合物在密闭容器中热至20℃并反应20小时。然后再冷至-30℃，打开仪器并将反应混合物在20℃时于300ml 3M氢氧化钠溶液/400ml***中搅拌。将水相用***反萃取，并将有机溶液用硫酸钠干燥并蒸发。
产量：23.3g(84.9mmol)。
实施例IV
反式-2-(4-溴甲苯基)环己烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure 9410292700371
外消旋体
回流下将11.70g(42.6mmol)实施例III得到的化合物与7.59g(42.6mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和1.4g偶氮二异丁腈在100ml四氯化碳中反应。反应4小时后，冷却混合物，抽滤滤除得到的琥珀酰亚胺沉淀并将滤液蒸发。
产量：14.2g(40.2mmol)
Rf＝0.48(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)
实施例V
4，6-二甲基-2-肼基吡啶
Figure 9410292700372
回流下将37.0g(260mmol)2-氯-4，6-二甲基吡啶(US3,632,807)与67ml肼水合物在200ml二甘醇中回流沸腾15小时。冷至室温后，将混合物用水和***/二氯甲烷萃取，并将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。粗品可直接进行进一步反应。
Rf＝0.18(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)
实施例VI
2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-α-咔啉
Figure 9410292700381
将1.08g(7.7mmol)实施例V得到的化合物在20℃与0.86ml(8.3mmol)环己酮搅拌，并将1小时后得到的红色腙不经纯化而在30ml二甘醇中进一步回流沸腾20小时。冷至-10℃，沉淀沉积，将其抽滤并用少量冷甲醇洗涤。高真空下用五氧化磷将该物质干燥后，得到0.32g(1.6mmol)产物。
Rf＝0.41(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)
用实施例VI的相似方法制得表I所示化合物：
表I                              Rf(洗脱剂)实施例VII     
Figure 9410292700382
        0.31(A)实施例VIII    
Figure 9410292700383
      0.35(A)
实施例IX
反式-2-(4-甲苯基)环己烷-1-甲腈外消旋体
将在1L二氯甲烷中的100.0g(458.0mmol)实施例II得到的化合物与在100ml二氯甲烷中的84.3g(595.5mmol)异氰酸氯磺酰酯在沸点反应1小时。然后，向冷却的反应混合物中滴加72ml(938.9mmol)N，N-二甲基甲酰胺并搅拌18小时。将混合物倒在350g冰上，融化后分开各相并用二氯甲烷萃取。将有机相用碳酸钾干燥并蒸发，并蒸馏残余物。得到57.8g(290.2mmol)产物。
沸点：122～131℃(0.2毫巴)
Rf＝0.81(二氯甲烷)
实施例X
5-[反式-2-(4-甲苯基)环己-1-基]四唑外消旋体
氮气氛下将15.34g(69.6mmol)实施例IX得到的化合物与22.6g(348mmol)叠氮化钠和47.9g(348mmol)氯化三乙基铵，在230ml无水N，N-二甲基甲酰胺中在沸点反应。20小时后，冷却并将混合物倒入***和1M硫酸中，将有机相用1M硫酸洗涤，然后用浓度为10％的氢氧化钠溶液萃取。0℃时用1M盐酸将水相调至pH＝1.5并抽滤出得到的沉淀，用水洗涤并在高真空下用五氧化磷和氢氧化钠干燥。
产量：11.2g(46.2mmol)
Rf＝0.23(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)
实施例XI
5-[反式-2-(4-甲苯基)-环己-1-基]-2-三苯甲基-四唑
Figure 9410292700401
外消旋体
在0℃将11.0g(45.7mmol)实施例X得到的化合物与13.49(48.2mmol)三苯甲基氯和7.57ml(54.6mmol)三乙胺在170ml二氯甲烷中反应。将混合物搅拌20小时，同时热至室温，然后用***和柠檬酸水溶液萃取。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。
产量：22.1g(45.5mmol)
Rf＝0.67(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)
实施例XII
5-[反式-2-(4-溴代甲基苯基)环己-1-基]-2-三苯甲基-四唑
Figure 9410292700411
外消旋体
回流下将22.1g(45.5mmol)实施例XI得到的化合物与8.1g(45.5mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和0.3g偶氮二异丁腈在300ml四氯甲烷中反应。反应3小时后，将混合物冷至室温，然后冷至0℃，抽滤出沉滤，将滤液蒸发，得到粗产物(26.2g)，它不需进一步处理可进行进一步反应。
Rf＝0.47(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)
制备实施例
实施例1
反式-2-{4-[2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-α-咔啉-9-基-甲基]苯基}环己烷-1-羧酸叔丁基酯
Figure 9410292700412
外消旋体
在70ml无水二甲基甲酰胺中将1.989(9.9mmol)实施例VI得到的化合物与298mg(9.9mmol)氢化钠(80％浓度，用石蜡稳定)反应(0℃)，氢气产生完全后将混合物在25℃与3.5g(9.9mmol)实施例IV得到的化合物搅拌20小时。加入水后，将混合物用***萃取几次，将合并的有机相用硫酸钠干燥并将蒸发得到的残余物进行色谱分离(硅胶60，Merck，石油醚∶乙酸乙酯，从20∶1至10∶1)。
产量：2.31g(4.9mmol)
Rf＝0.49(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)。
按照类似于实施例1的方法可制得表1所示的化合物：
表1
Figure 9410292700421
外消旋体实施例       Z            T             Rf(洗脱剂)2         -CO2C(CH3)3    0.19(B)3    
Figure 9410292700423
    -CO2C(CH3)3    0.61(C)4    
Figure 9410292700424
    -CO2C(CH3)3    0.29(D)5    
Figure 9410292700425
    -CO2C(CH3)3    0.08(E)6    
Figure 9410292700426
   -CO2C(CH3)3    0.41(F)表1：续实施例        Z           T                Rf(洗脱剂)7     
Figure 9410292700431
       -CO2C(CH3)3    0.62(C)8                0.50(C)9             -CO2C(CH3)3    0.12(C)10         -CO2C(CH3)3    0.73(K)11    
Figure 9410292700436
     -CO2C(CH3)3    0.38(A)12    
Figure 9410292700437
      -CO2C(CH3)3     0.30(M)13    
Figure 9410292700438
    -CO2C(CH3)3      0.24(M)
实施例14
反式-2-{4-[2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-α-咔啉-9-基-甲基]苯基}环己烷-1-羧酸
Figure 9410292700441
外消旋体
在20℃将1.50g(3.2mmol)实施例1得到的化合物与3ml浓度为37％的盐酸在10ml二噁烷中反应。3小时后，加入***和水并用碳酸钠溶液将混合物调至ph＝8。抽滤出得到的沉淀，用水和***洗涤，在高真空下用五氧化磷干燥后通过硅胶60色谱法(Merck，二氯甲烷∶甲醇＝50∶1)纯化。
产量：0.44g(1.1mmol)
Rf＝0.63(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)
按类似于实施例14的方法可制备表2所列的化合物：表2 外消旋体实施例          Z            Rf(洗脱剂)15    
Figure 9410292700452
     0.35   (L)16    
Figure 9410292700453
     0.48   (G)17    
Figure 9410292700454
    0.23   (G)18    
Figure 9410292700455
     0.33   (G)19    
Figure 9410292700456
     0.42   (G)20    
Figure 9410292700457
   0.41   (G)表2：续实施例          Z              Rf(洗脱剂)21             0.68  (A)22    
Figure 9410292700462
    0.43  (G)23    
Figure 9410292700463
    0.45  (G)24    
Figure 9410292700464
         0.37  (G)25    
Figure 9410292700465
       0.42  (G)
实施例26
反式-2-{4-[2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-α-咔啉-9-基-甲基]苯基}-N-[4-甲苯基磺酰基]环己烷-1-甲酰胺
Figure 9410292700471
外消旋体
在-20℃将427mg(1.03mmol)实施例14得到的化合物与622μl(4.51mmol)三乙胺和87.2μl(1.13mmol)甲磺酰氯在20ml无水四氢呋喃中反应。2小时后，加入500mg(4.1mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶和211mg(1.23mmol)4-甲苯磺酰胺并将混合物搅拌18小时，同时热至20℃。将混合物倒入水中并用***萃取几次；将合并的有机相用硫酸钠干燥，浓缩并在硅胶60(Merck，石油醚/乙酸乙酯＝2∶1至1∶1)上纯化。
产量：0.38g(0.69mmol)
Rf＝0.46(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)
实施例27和28
反式-2-{4-[2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-α-咔啉-9-基-甲基]苯基}-N-((S)-苯基甘氨醇)环己烷-1-甲酰胺
*反式
在-30℃将427mg(1.03mmol)实施例14制得的化合物与288μl(2.10mmol)三乙胺和87μl(1.13mmol)甲磺酰氯在20ml无水四氢呋喃中反应。30分钟后，加入在15ml无水四氢呋喃中的169mg(1.23mmol)(S)-苯基甘氨醇和126mg(1.03mmol)4-(N，N-二甲氨基)吡啶并将混合物搅拌20小时，同时热至20℃。加入水并将混合物用***萃取几次。将有机相用硫酸钠干燥并蒸发。然后将粗产物在硅胶60(Merck，石油醚∶乙酸乙酯2∶1至1∶1)上纯化。
产量：
110mg(0.21mmol)非对映体A(实施例27)
Rf＝0.29(A)
40mg(0.07mmol)非对映体B(实施例28)；
Rf＝0.15(A)
按类似于实施例27和28的方法可制备表3中所示的化合物：表3：
Figure 9410292700491
*＝反式实施例       Z                   R          Rf(洗脱剂)29    
Figure 9410292700492
    0.52  (G)30    
Figure 9410292700493
    0.47  (G)31    
Figure 9410292700494
    0.50  (H)32         0.34  (H)表3续实施例         Z                 R          Rf(洗脱剂)33    
Figure 9410292700501
    0.21  (G)34          0.17  (G)35    
Figure 9410292700503
    0.64  (I)36    
Figure 9410292700504
    0.37  (I)表3续实施例          Z               R         Rf(洗脱剂)37    
Figure 9410292700511
    0.29  (A)38    
Figure 9410292700512
    0.15  (A)39    
Figure 9410292700513
    0.23  (A)40    
Figure 9410292700514
    0.14  (H)41    
Figure 9410292700515
    0.36  (H)表3续实施例         Z                 R           Rf(洗脱剂)42    
Figure 9410292700521
     0.28  (H)43    
Figure 9410292700522
    0.74  (J)44         0.55  (J)45    
Figure 9410292700524
    0.49  (G)46    
Figure 9410292700525
    0.46  (G)表3续实施例         Z                  R          Rf(洗脱剂)47    
Figure 9410292700531
    0.86  (N)48         0.72  (N)49    
Figure 9410292700533
    0.51  (G)50    
Figure 9410292700534
    0.49  (G)
实施例51
5-[反式-2-{4-(2，4-二甲基-5，6，7，8-四氢-α-咔啉-9-基-甲基)苯基}环己-1-基]四唑
Figure 9410292700541
外消旋体
将0.12g(0.2mmol)实施例8得到的化合物溶解在3ml四氢呋喃中并在20℃与0.5ml水和0.5ml三氟乙酸反应2小时。然后加入***，用氢氧化钠水溶液(pH＝13.5)萃取混合物并用1M盐酸将水相调至pH＝3～4。抽滤出沉积的沉淀，用水洗涤并在高真空下用五氧化磷和氢氧化钠干燥。
产量：0.05g(0.1mmol)
Rf＝0.38(二氯甲烷∶甲醇20∶1)

Claims (10)

1、具有下列通式的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物(如果合适包括其异构体形式)及其盐：
Figure 9410292700021
其中A和B一起形成下式基团或
Figure 9410292700023
D和E一起形成下式基团 或
Figure 9410292700033
其中
R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢或具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可任意被羟基、卤素或三氟甲基或在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或
代表在每种情况下均具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，或代表具有3至8个碳原子的环烷基，或代表卤素，
L代表氢，卤素，硝基，羟基，三氟甲基，三氟甲氧基，在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，氰基或羧基。
T代表下式基团
       -CO2R4，-CO-NR5SO2R6或
Figure 9410292700034
其中
R4代表氢、具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基、具有3至7个碳原子的环烷基或苯基，
R5和R7相同或不同，并且代表氢或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，
R6代表三氟甲基或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，或苄基或苯基，它们均可任意被具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基所取代，
R8代表具有6至10个碳原子的芳基，该芳基可被选自下列基团的相同或不同的取代基任意取代最多两次，上述取代基包括：卤素，羟基，在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，羧基，苯氧基及C3～C6环烷氧基，
R9代表式-CH2-OR10、-CO2R11、-CO-NR12R13基团或吡啶基，
其中
R10代表氢或具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，
R11代表氢，具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或具有3至6个碳原子的环烷基，
R12和R13相同或不同，并且代表氢，具有最多至8个碳原子的直链或支链的烷基，或苯基或
T代表四唑基，它任意被具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基或三苯甲基所取代。
2、根据权利要求1的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物(如果合适包括其异构体形式)及其盐，其中：
A和B一起形成下式基团
Figure 9410292700041
或
Figure 9410292700042
D和E一起形成下式基团
Figure 9410292700051
Figure 9410292700052
或
Figure 9410292700053
其中
R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢或苯基，该苯基可任意被羟基、氟、氯、溴或三氟甲基或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基或烷氧基取代，或
代表在每种情况下均具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基或链烯基，或代表环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，或
代表氟、氯或溴，
L代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、羧基或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，
T代表下式基团
       -CO2R4，-CONR5SO2R6或
Figure 9410292700054
其中
R4代表氢，具有最多至6个碳原子的直链或支链烷基，环丙基，环戊基，环己基或苯基，
R5和R7相同或不同，并且代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，
R6代表三氟甲基或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，或苄基或苯基，它们均可被具有最多至4个碳原子的直链或支链烷基任意取代，
R8代表苯基，它可任意被氟、氯、溴、羟基、或在每种情况下均具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，或羧基或苯氧基取代，
R9代表式-CH2-OR10，-CO2R11，-CO-NR12R13基团或吡啶基，其中
R10代表氢或具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，
R11代表氢，具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，苯基，环丙基，环戊基或环己基，
R12和R13相同或不同，并且代表氢，具有最多至6个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基，环戊基，环己基或苯基，或
T代表四唑基，它可任意被甲基或三苯甲基所取代，
3、根据权利要求1的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物(如果合适包括其异构体形式)及其盐：其中
A和B一起形成下式基团
Figure 9410292700061
或
Figure 9410292700062
D和E一起形成下式基团
Figure 9410292700071
Figure 9410292700072
或
Figure 9410292700073
其中
R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢、甲基、氟、氯或溴，
L代表氢、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基或甲基，
T代表下式基团
       -CO2R4，-CO-NR5SO2R6或
Figure 9410292700074
其中
R4代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环戊基、环己基或苯基，
R5和R7相同或不同，并且代表氢、溴或甲基，
R6代表三氟甲基或甲基、乙基、苄基、对甲苯基或苯基，
R8代表苯基，它任意被氟、氯、溴、羟基、在每种情况下均具有最多至3个碳原子的直链或支链的烷基、烷氧基或烷氧羰基，羧基或苯氧基取代，
R9代表式-CH2-OR10、-CO2-R11、-CO-NR12R13基团或吡啶基，其中
R10代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，
R11代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，苯基、环丙基、环戊基或环己基，
R12和R13相同或不同，并且代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，环丙基、环戊基、环己基或苯基，或T代表四唑基，它可任意被甲基或三苯甲基所取代。
4、根据权利要求1的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物(如果合适包括其异构体形式)及其盐：
其中
A和B一起形成下式基团
Figure 9410292700081
或
Figure 9410292700082
D和E一起形成下式基团
Figure 9410292700083
Figure 9410292700084
或
其中
R1、R2和R3相同或不同，并且代表氢、溴或甲基，
L代表氢，
T代表下式基团
        -CO2R4，-CO-NR5SO2R6或
Figure 9410292700091
其中
R4代表氢或具有最多至4个碳原子的直链或支链的烷基，
R5和R7代表氢，
R6代表三氟甲基、甲基或对甲苯基，
R8代表苯基，以及
R9代表式-CH2OH基团，或
T代表四唑基，它可任意被三苯甲基所取代。
5、根据权利要求1至4中任一项所述的作治疗应用的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物。
6、权利要求1至4中任一项所述的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物的制备方法，其特征在于：在惰性溶剂中，如果合适，在碱存在下，并且如果合适在保护性气体的气氛下将通式(II)化合物首先与通式(III)化合物反应，得到通式(IV)化合物，
Figure 9410292700092
其中
L具有上述的定义，
W代表一个一般的离去基团，如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯基或甲磺酸酯基，优选为溴，而
X代表C1～C6烷氧羰基或三苯甲基-四唑-1-基，其中
A、B、D和E具有上述的定义，
Figure 9410292700102
其中
A、B、D、E、L和X具有上述的定义，
并且如果必要，由相应的羧酸开始，在首先水解和/或活化之后，再在惰性溶剂中用通式(V)磺酰胺或通式(Va)胺将产物进行酰胺化或磺酰胺化，如果合适，反应在碱和/或辅助剂如脱水剂的存在下进行，
      HNR5-SO2-R6(V)或
Figure 9410292700103
其中
R5、R6、R7、R8和R9具有上述的定义，
并且在游离四唑类化合物的情况下，必要时，用酸(优选使用三氟乙酸或盐酸)在二噁烷中按常规方法除去三苯甲基，
并且如果必要，分离异构体，并且当制备其盐时，将其与合适的碱或酸反应。
7、含有至少一种权利要求1至4中任一项所述的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物的药物。
8、用于治疗动脉高血压和动脉粥样硬化的权利要求7所述的药物。
9、权利要求7所述的药物的制备方法，其特征在于将活性化合物转化成合适的给药形式，必要时可使用合适的辅助剂和赋形剂。
10、用权利要求1至4中任一项所述的杂三环取代的苯基环己烷羧酸衍生物制备药物的应用。
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