CN113603694B - 一种1,2-二酮类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

一种1,2‑二酮类化合物及其制备方法和应用。本发明开发了结构新颖的芳基取代的咪唑类化合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用，本发明的工艺反应条件温和，操作方便，成本低，产物纯度达到97％以上，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的芳基取代的咪唑类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。

Description

一种1,2-二酮类化合物及其制备方法和应用
(一)技术领域
本发明涉及一类1,2-二酮类化合物及其制备方法和应用。
(二)背景技术
1,2-二酮类化合物是一类重要的有机合成中间体被广泛应用于农药、医药等的合成中，同时该类化合物也具有多种生物活性，是近年来研究的热点之一。传统的1,2-二酮类化合物主要采取炔烃、烯烃或二醇类化合物的氧化制得，但因存在许多缺点限制了应用。因此制备新颖的1,2-二酮类化合物具有重要的理论意义和实际应用价值。
(三)发明内容
本发明的目的是提供一种1,2-二酮类化合物及其制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种如式(I)所示的1,2-二酮类化合物：
Figure BDA0003166722860000011
式(I)中，R1或R2各自独立为C1～C10烷基，或者R1、R2连接成环并与两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；R3为C4～C8杂芳基、苯基或被C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素取代的苯基。
进一步，所述的R1或R2各自独立优选为甲基、乙基，或者R1、R2连接成环并与两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
进一步，所述的R3优选为呋喃基、噻吩基、苯基或被甲基、甲氧基、氟、氯或溴取代的苯基。
最优选所述式(I)所示的1,2-二酮类化合物为下列之一：
Figure BDA0003166722860000021
Figure BDA0003166722860000031
本发明提供一种式(I)所示的1,2-二酮类化合物的制备方法，所述方法为：
将式(II)所示的三嗪化合物与式(III)所示酮类化合物混合加入溶剂中，在80～150℃温度下，氧气气氛下搅拌反应5～20小时，反应结束后，得到反应液经后处理制得式(I)所示的1,2-二酮类化合物；所述式(II)所示的三嗪类化合物与式(III)所示酮类化合物的物质的量比为1：2.4～3.0；所述溶剂为卤代芳烃或酰胺类化合物；
Figure BDA0003166722860000041
式(II)或式(III)中R1、R2、R3各自如上述所定义。
进一步，反应前还向所述溶剂中加入铜盐，所述式(II)所示的三嗪类化合物与铜盐的物质的量比为1：0～0.2(0的含意是无限接近于0但不为0)，所述铜盐的物质的量不为0。
优选地，所述的铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、溴化铜或醋酸铜。
再进一步，反应前还向所述溶剂中加入卤素，所述式(II)所示的三嗪类化合物与卤素的物质的量比为1：0～3.0(0的含意是无限接近于0但不为0)，所述卤素的物质的量不为0。
优选地，所述的卤素为碘。
更进一步，反应前还向所述溶剂中加入氧化剂，所述式(II)所示的三嗪类化合物与卤素的物质的量比为1：0～1.4(0的含意是无限接近于0但不为0)，所述氧化剂的物质的量不为0；所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、K2S2O4或双三氟乙酰碘苯。
优选地，所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸。
具体地，本发明推荐一种所述式(I)所示的1,2-二酮类化合物的制备方法，具体按照如下步骤进行：
将式(II)所示的三嗪化合物与式(III)所示酮类化合物混合加入溶剂中，在铜盐、卤素和氧化剂的作用下，在80～150℃温度下，氧气气氛下搅拌反应5～20小时，反应结束后，得到反应液经后处理制得式(I)所示的1,2-二酮类化合物；所述式(II)所示的三嗪类化合物、式(III)所示酮类化合物、铜盐、卤素与氧化剂的物质的量比为1：2.4～3.0：0～0.2：0～3.0：0～1.4；所述溶剂为卤代芳烃或酰胺类化合物；所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、K2S2O4或双三氟乙酰碘苯；
Figure BDA0003166722860000042
式(II)或式(III)中R1、R2、R3各自如上述所定义。
进一步，所述的溶剂优选为氯苯、1，2-二氯苯、1，2，4-三氯苯或DMF。
进一步，所述溶剂的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为4～8mL/mmol。
本发明所述制备方法中，所述反应液的后处理可采用如下方法：反应结束后，向得到的反应液中加质量分数为10％的硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，以体积比为25:1的二氯甲烷:乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(I)所示的1,2-二酮类化合物；所述硫代硫酸钠水溶液的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为60mL/mmol。
本发明还提供所述1,2-二酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步，所述的肿瘤为人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌细胞(T47D)。
再进一步，所述的肿瘤为人肝癌细胞(HEPG2)时，所述的化合物(I-12)或(I-16)有较好的抗肿瘤活性，化合物(I-1)、(I-3)、(I-7)、(I-8)或(I-14)有一定的抗肿瘤活性；所述的肿瘤为人乳腺癌细胞(T47D)时，化合物(I-7)、(I-8)或(I-16)有较好的抗肿瘤活性，化合物(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-12)有一定的抗肿瘤活性。
Figure BDA0003166722860000051
Figure BDA0003166722860000061
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明开发了结构新颖的芳基取代的咪唑类化合物及其制备方法，该工艺反应条件温和，操作方便，成本低，产物纯度达到97％以上，有着广泛的工业应用前景。本发明所提供的芳基取代的咪唑类化合物显示一定的抗肿瘤活性，为新药筛选及开发奠定了基础，具有较好的实用价值。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。本发明所使用的原料式(II)化合物由酯和双胍在甲醇钠作用下，于室温反应制得；具体合成方法参见文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(2009),5644-5647)。
实施例1：化合物(I-1)的制备
在反应容器中加入2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪(69.9mg，0.5mmol)，苯乙酮(162.7mg，1.4mmol)，碘(254.4mg，1.0mmol)，氯化亚铜(9.6mg,0.1mmol)，间氯过氧苯甲酸(132.0mg,0.6mmol)，在1,2,4-三氯苯(4mL)中混合，氧气环境下150℃油浴中搅拌反应8小时；反应结束后，加10％硫代硫酸钠水溶液30ml，用二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(二氯甲烷:乙酸乙酯＝25:1，v：v)，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(I-1)，产量144.5mg，收率为78％。
Figure BDA0003166722860000071
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.02(s,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,2H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,2H),7.35(d,J＝7.7Hz,2H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,2H),3.40(s,3H),3.34(s,3H)
实施例2：
将1,2,4-三氯苯改为邻二氯苯(2mL)，其他操作同实施例1，产量61.5mg，收率为33％。
实施例3：
将1,2,4-三氯苯改为N,N-二甲基甲酰胺，其他操作同实施例1，产量34.6mg，收率为18％。。
实施例4：
将1,2,4-三氯苯改为氯苯，温度改为80℃，其他操作同实施例1，产量14.0mg，收率为8％。
实施例5：
将间氯过氧苯甲酸改为双三氟乙酰碘苯(PIFA)(245.6mg，0.6mmol)，其他操作同实施例1，产量26.9mg，收率为15％。
实施例6：
将间氯过氧苯甲酸改为过硫酸钾(K2S2O8)(152.3mg，0.6mmol)，其他操作同实施例1，产量42.9mg，收率为23％。
实施例7：
将间氯过氧苯甲酸的量改为(175.9mg，0.7mmol)，其他操作同实施例1，产量126.8mg，收率为68％。
实施例8：
不添加间氯过氧苯甲酸，其他操作同实施例1，产量53.6mg，收率为28％。
实施例9：
将碘的量改为(381.5mg，1.5mmol)，其他操作同实施例1，产量120.6mg，收率为64％。
实施例10：
不添加碘，其他操作同实施例1，产量65.0mg，收率为34％。
实施例11：
不添加氯化亚铜，其他操作同实施例1，产量98.5mg，收率为52％。
实施例12：
将氯化亚铜改为溴化亚铜(14.4mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，产量114.2mg，收率为61％。
实施例13：
将氯化亚铜改为氯化铜(13.4mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，产量99.8mg，收率为53％。
实施例14：
将氯化亚铜改为溴化铜(22.5mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，产量131.7mg，收率为71％。
实施例15：
将氯化亚铜改为醋酸铜(20.8mg，0.1mmol)，其他操作同实施例1，产量120.0mg，收率为65％。
实施例16：
将反应时间缩短至5小时，其他操作同实施例1，产量106.3mg，收率为57％。
实施例17：
将苯乙酮的量改为(180.8mg，1.5mmol)，其他操作同实施例1，产量116.2mg，收率为63％。
实施例18：
将苯乙酮的量改为(144.6mg，1.2mmol)，其他操作同实施例1，产量98.5mg，收率为53％。
实施例19：化合物(I-2)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对甲氧基苯乙酮(216.7mg,1.4mmol)，产量53.9mg，收率为25％。
Figure BDA0003166722860000091
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,2H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),3.89(s,3H),3.76(s,3H),3.38(s,3H),3.33(s,3H)
实施例20：化合物(I-3)的制备
操作同实施例7，只是将苯乙酮换成对甲基苯乙酮(180.9mg,1.4mmol)，反应20小时，产量129.8mg，收率为65％。
Figure BDA0003166722860000092
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),7.71(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,2H),3.40(s,3H),3.34(s,3H),2.45(s,3H),2.29(s,3H)
实施例21：化合物(I-4)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对氯苯乙酮(208.6mg,1.4mmol)，产量200.0mg，收率为90％。
Figure BDA0003166722860000093
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),3.41(s,3H),3.35(s,3H)
实施例22：化合物(I-5)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对溴苯乙酮(270.3mg,1.4mmol)，间氯过氧苯甲酸(173.3mg,0.8mmol)，产量219.5mg，收率为80％。
Figure BDA0003166722860000101
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),3.40(s,3H),3.34(s,3H)
实施例23：化合物(I-6)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对氟苯乙酮(186.7mg,1.4mmol)，产量127.0mg，收率为63％。
Figure BDA0003166722860000102
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),7.81(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.34(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.12(t,J＝8.6Hz,2H),6.84(t,J＝8.6Hz,2H),3.40(s,3H),3.34(s,3H)
实施例24：化合物(I-7)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成间氯苯乙酮(215.7mg,1.4mmol)，间氯过氧苯甲酸(175.1mg,0.8mmol)，产量161.7mg，收率为74％。
Figure BDA0003166722860000111
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.78–7.74(m,1H),7.70(d,J＝7.9Hz,1H),7.59(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.42(t,J＝7.9Hz,1H),7.33–7.29(m,2H),7.27–7.24(m,1H),7.15(t,J＝7.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.35(s,3H)
实施例25：化合物(I-8)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成间溴苯乙酮(270.9mg,1.4mmol)，产量161.4mg，收率为61％。
Figure BDA0003166722860000112
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.97(s,1H),7.91(t,J＝1.7Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.49–7.44(m,1H),7.41–7.36(m,2H),7.36–7.33(m,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,1H),3.41(s,3H),3.34(s,3H)
实施例26：化合物(I-9)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成间甲氧基苯乙酮(218.2mg,1.5mmol)，产量131.8mg，收率为61％。
Figure BDA0003166722860000113
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.01(s,1H),7.40(d,J＝7.5Hz,1H),7.33(t,J＝7.8Hz,1H),7.23–7.19(m,1H),7.15–7.11(m,1H),6.99(t,J＝7.8Hz,1H),6.94–6.86(m,2H),6.86–6.81(m,1H),3.80(s,3H),3.57(s,3H),3.40(s,3H),3.34(s,3H)
实施例27：化合物(I-10)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成邻氯苯乙酮(218.7mg,1.4mmol)，产量117.7mg，收率为53％。
Figure BDA0003166722860000121
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.98(s,1H),7.58(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.44(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.37–7.34(m,1H),7.30(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.26–7.23(m,2H),7.23–7.21(m,1H),7.07(td,J＝7.6,1.4Hz,1H),3.40(s,3H),3.34(s,3H)
实施例28：化合物(I-11)的制备
操作同实施例7，只是将苯乙酮换成邻溴苯乙酮(278.6mg,1.4mmol)，反应9小时，产量169.7mg，收率为64％。
Figure BDA0003166722860000122
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.99(s,1H),7.61–7.54(m,2H),7.48–7.43(m,1H),7.35(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.17–7.13(m,2H),3.40(s,3H),3.35(s,3H)
实施例29：化合物(I-12)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成2-乙酰基噻吩(180.4mg,1.4mmol)，间氯过氧苯甲酸(176.0mg,0.8mmol)，产量110.4mg，收率为58％。
Figure BDA0003166722860000131
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.91(s,1H),7.82–7.80(m,1H),7.79–7.75(m,1H),7.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.20(d,J＝4.3Hz,1H),7.17(t,J＝4.3Hz,1H),6.89(t,J＝4.8Hz,1H),3.39(s,3H),3.34(s,3H)
实施例30：化合物(I-13)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成2-乙酰基呋喃(160.0mg,1.5mmol)，产量46.8mg，收率为26％。
Figure BDA0003166722860000132
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.90(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.39(d,J＝3.4Hz,1H),7.26(d,J＝3.4Hz,1H),7.19-7.16(m,1H),6.65(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),6.49(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),3.38(s,3H),3.33(s,3H)
实施例31：化合物(I-14)的制备
操作同实施例1，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-二乙胺基-1,3,5-三嗪(84.6mg,0.5mmol)，产量161.0mg，收率为80％。
Figure BDA0003166722860000133
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),7.75(dd,J＝8.2,1.1Hz,2H),7.60–7.55(m,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,2H),7.37–7.34(m,2H),7.30–7.28(m,1H),7.10(t,J＝7.8Hz,2H),3.80(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H)
实施例32：化合物(I-15)的制备
操作同实施例1，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-吗啉基-1,3,5-三嗪(84.6mg,0.5mmol)，产量99.6mg，收率为48％。
Figure BDA0003166722860000141
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),7.78–7.74(m,2H),7.61–7.57(m,1H),7.44–7.40(m,2H),7.37–7.33(m,2H),7.32–7.28(m,1H),7.13–7.09(m,2H),4.09–4.02(m,4H),3.84–3.80(m,4H)
实施例33：化合物(I-16)的制备
操作同实施例1，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-吡咯烷基-1,3,5-三嗪(83.0mg,0.5mmol)，产量132.3mg，收率为66％。
Figure BDA0003166722860000142
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.04(s,1H),7.77(d,J＝7.4Hz,2H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.36(d,J＝7.6Hz,2H),7.28(t.,J＝7.6Hz,1H),7.10(t,J＝7.6Hz,2H),3.79(t,J＝6.6Hz,2H),3.75(t,J＝6.6Hz,2H),2.10–2.05(m,4H)
实施例34：化合物(I-17)的制备
操作同实施例1，只是将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-哌啶基-1,3,5-三嗪(90.2mg,0.5mmol)，产量146.4mg，收率为71％。
Figure BDA0003166722860000151
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),7.75(d,J＝7.4Hz,2H),7.58(t,J＝7.4Hz,1H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(d,J＝6.8Hz,2H),7.29(t,J＝6.8Hz,1H),7.11(t,J＝6.8Hz,2H),4.04-3.95(m,4H),1.78-1.66(m,6H)
实施例35：抗人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌细胞(T47D)生物活性测试体外抗人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌细胞(T47D)活性测试方法：MTT法
实验步骤：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞的抑制率，结果如表1所示。以人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌细胞(T47D)为模型，测定了化合物(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-7)、(I-8)、(I-12)、(I-14)和(I-16)8个样品体外对肝癌细胞或人乳腺癌细胞生长的抑制作用(结果详见表1)。
表1.60μmol/L各化合物对人肝癌细胞(HepG2)或人乳腺癌细胞(T47D)的抑制率％
Figure BDA0003166722860000161
化合物(IV)是根据文献的方法制得(Org.Biomol.Chem.,2017,15,5564–5570)。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的1,2-二酮类化合物：
Figure FDA0003585264560000011
式(I)中，R1或R2各自独立为C1～C10烷基，或者R1、R2连接成环并与两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；R3为C4～C8杂芳基、苯基或被C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素取代的苯基。
2.如权利要求1所述的如式(I)所示的1,2-二酮类化合物，其特征在于所述式(I)所示的1,2-二酮类化合物为下列之一：
Figure FDA0003585264560000012
Figure FDA0003585264560000021
Figure FDA0003585264560000031
3.如权利要求1所述的式(I)所示的1,2-二酮类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：
将式(II)所示的三嗪化合物与式(III)所示酮类化合物混合加入溶剂中，在80～150℃温度下，氧气气氛下搅拌反应5～20小时，反应结束后，得到反应液经后处理制得式(I)所示的1,2-二酮类化合物；所述式(II)所示的三嗪类化合物与式(III)所示酮类化合物的物质的量比为1：2.4～3.0；所述溶剂为卤代芳烃或酰胺类化合物；
Figure FDA0003585264560000032
其中，R1或R2各自独立为C1～C10烷基，或者R1、R2连接成环并与两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；R3为C4～C8杂芳基、苯基或被C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素取代的苯基。
4.如权利要求3所述的式(I)所示的1,2-二酮类化合物的制备方法，其特征在于：反应前还向所述溶剂中加入铜盐，所述式(II)所示的三嗪类化合物与铜盐的物质的量比为1：0～0.2，所述铜盐的物质的量不为0。
5.如权利要求3所述的式(I)所示的1,2-二酮类化合物的制备方法，其特征在于：反应前还向所述溶剂中加入卤素，所述式(II)所示的三嗪类化合物与卤素的物质的量比为1：0～3.0，所述卤素的物质的量不为0。
6.如权利要求3所述的式(I)所示的1,2-二酮类化合物的制备方法，其特征在于：反应前还向所述溶剂中加入氧化剂，所述式(II)所示的三嗪类化合物与卤素的物质的量比为1：0～1.4，所述氧化剂的物质的量不为0；所述的氧化剂为间氯过氧苯甲酸、K2S2O4或双三氟乙酰碘苯。
7.如权利要求3所述的式(I)所示的1,2-二酮类化合物的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为氯苯、1，2-二氯苯、1，2，4-三氯苯或DMF；所述溶剂的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为4～8mL/mmol。
8.如权利要求3所述的式(I)所示的1,2-二酮类化合物的制备方法，其特征在于所述反应液的后处理为：反应结束后，向得到的反应液中加质量分数为10％的硫代硫酸钠水溶液，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，以体积比为25:1的二氯甲烷:乙酸乙酯为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(I)所示的1,2-二酮类化合物；所述硫代硫酸钠水溶液的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为60mL/mmol。
9.如权利要求1所述的式(I)所示的1,2-二酮类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，所述的肿瘤为人肝癌或人乳腺癌。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1568324A (zh) * 2001-09-13 2005-01-19 Sbr制药公司 用于治疗癌症的1－乙醛酰胺吲哚嗪
WO2005099824A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-27 Synta Pharmaceuticals, Corp. 1-glyoxylamide indolizines for treating lung and ovarian cancer
CN101090720A (zh) * 2004-11-08 2007-12-19 巴克斯特国际公司 微管蛋白抑制剂的纳米颗粒组合物
WO2010139982A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 The University Of Sheffield Indole derivatives for the stimulation of stem cell proliferation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1568324A (zh) * 2001-09-13 2005-01-19 Sbr制药公司 用于治疗癌症的1－乙醛酰胺吲哚嗪
WO2005099824A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-27 Synta Pharmaceuticals, Corp. 1-glyoxylamide indolizines for treating lung and ovarian cancer
CN101090720A (zh) * 2004-11-08 2007-12-19 巴克斯特国际公司 微管蛋白抑制剂的纳米颗粒组合物
WO2010139982A1 (en) * 2009-06-02 2010-12-09 The University Of Sheffield Indole derivatives for the stimulation of stem cell proliferation

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