CN115785142B - 一种咔唑芳炔前体化合物及其制备方法、用途 - Google Patents

一种咔唑芳炔前体化合物及其制备方法、用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种咔唑芳炔前体化合物及其制备方法、用途，属于有机化学领域，所述咔唑芳炔前体化合物为式I所示的化合物。该咔唑芳炔前体化合物可用作制备咔唑衍生物的中间体，而且该咔唑芳炔前体化合物还具有抗肿瘤活性，特别是对肺癌、结肠癌、子***和/或肝癌等癌种显示出明显的抗癌活性。

Description

一种咔唑芳炔前体化合物及其制备方法、用途
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种咔唑芳炔前体化合物及其制备方法、用途。
背景技术
芳炔是一种高活性反应中间体，而邻碘三甲基苯硅烷与CsF作用可以生成芳炔。虽然已经有文献报道通过2H-吡喃-2-酮与三甲基硅基碘乙炔在加热条件下可以简便高效地合成多取代芳炔前体（Tetrahedron Letters，2010，51，6608）,但迄今为止，该反应还未能实现咔唑芳炔前体的简便合成。而咔唑衍生物在光敏染料以及药物合成中是非常优势的骨架，J.Med.Chem.2020，63，9284-9299公开了咔唑衍生物，具有抗菌活性。J.Med.Chem.2021，64，14247-14265公开了一系列咔唑衍生物，如BMS-986158，具有抗肿瘤活性。而在咔唑芳炔前体上进行衍生则有可能提高咔唑衍生物合成的效率，而本发明实现了咔唑芳炔前体的高效合成。
发明内容
本发明的目的在于提供一种咔唑芳炔前体化合物及其制备方法，该咔唑芳炔前体不但可以用于制备咔唑衍生物，提高咔唑衍生物合成的效率，同时意外发现，该咔唑芳炔前体还具有抗肿瘤活性，具有作抗肿瘤药物开发潜力。所述咔唑芳炔前体即为式I所示的化合物。
为实现本发明的目的，提供如下实施方案：
在一实施方案中，本发明的一种式I所示的咔唑芳炔前体化合物或其盐或其对映异构体，
，
式中，
R1为H、任选的被取代的C1-C6烷基、任选的被取代的芳基，
R2为H、任选的被取代的C1-C6烷基、任选的被取代的芳基，
R3为H、酰基；
R4为H、任选的被取代的C1-C6烷基、任选的被取代的烷芳基；
R5为H、任选的被取代的C1-C6烷基、任选的被取代的芳基；
R6为H、C1-C6烷基、芳基，
R7为H、C1-C6烷基、芳基。
优选的，上述咔唑芳炔前体化合物或其盐或其对映异构体，
R1为H、C1-C6烷基，
R2为H、C1-C6烷基，
R3为H、选自乙酰基、特戊酰基、邻苯二甲酰基或对甲苯磺酰基的酰基，
R4、R5、R6和R7为H。
更优选的，上述咔唑芳炔前体化合物或其盐或其对映异构体，
R1为H，R2为H、C1-C4烷基，R3为H、酰基，所述酰基为乙酰基或特戊酰基。
在另一实施方案中，本发明提供了一种式I化合物或其盐或其对映异构体的制备方法，包括将式II化合物与三甲基硅基碘乙炔反应：
，
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与前述定义相同。
上述本发明的制备方法，进一步包括式II化合物的制备，包括将式III化合物与式IV化合物反应，生成式II化合物，
，
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定义与前述的定义相同。
在优选实施方案中，一种式3化合物的制备方法，包括以下步骤：
1）将式1-1化合物在二氧化硒存在下反应生成式1化合物，
；
2）将式1化合物在酰基化合物和BF3•Et2O（三氟化硼***）或NaH存在下，反应生成式2化合物，
，
其中R3为酰基化合物，选自乙酰基或特戊酰基；
3）将式2化合物与三甲基硅基碘乙炔反应得到式3化合物，
，
式中，R3为乙酰基或特戊酰基。
在另一优选实施方案中，一种式4化合物的制备方法，其反应式如下，
，
式中，R2为C1-C4烷基，
包括以下步骤：
1）将式5化合物在BF3•Et2O存在下与式IV化合物反应生成式6化合物；
2）将式6化合物与三甲基硅基碘乙炔反应得到式4化合物。
优选的，上述本发明的制备方法，所述R2为甲基或叔丁基。
本发明还提供了一种式I所示的咔唑芳炔前体化合物用作制备咔唑衍生物的中间体的用途。
本发明还提供了一种式I化合物（咔唑芳炔前体）在制造抗肿瘤药物中的用途。优选的，所述肿瘤为肺癌、结肠癌、子***和/或肝癌。
上述本发明的咔唑芳炔前体及其用途，即为式I化合物，优选的，选自：
，
。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，以帮助理解本发明的精神实质，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1 化合物1的合成
化合物1的合成：将1-1(10.29g，1.0eq.，52.85mmol)加入1000mL单颈瓶，加入1000mL 1,4-dioxane，加入SeO2(30.50g， 5.0eq.，264.25mmol)，随后，100℃反应到原料消失，冷却到室温，垫硅胶抽滤掉固体，旋转蒸发浓缩后柱层析色谱分离(PE/EA=2/1),产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得黄色粘稠液体，将该液体用DCM洗涤至黄色微末状固体，再抽干至恒重得黄色粉末固体5570.0mg(yield=52 %)。1H-NMR(400MHz，Acetone)δ10.87(s，1H)，10.16(s，1H)，7.81 (dd， J=8.2，0.8Hz，1H)，7.53(dt， J=8.4，0.8Hz，1H)，7.36(ddd， J= 8.3，6.9，1.1Hz，1H)，7.15(ddd， J=8.0，6.9，0.9Hz，1H)，4.21(s，2H)。
实施例2 化合物3-1的合成
第一步：化合物2-1的合成
氩气保护下，化合物1(4.3mg，0.022mmol) 溶于1mL Ac2O和1mL DCM加入体系，冷至0℃。充分冷却后，经1小时极缓慢地逐滴加入0.2mLBF3•Et2O，并在0℃下持续反应。2小时后TLC监测至反应完全，直接旋转蒸发除去溶剂后柱层析(PE:EA=1:1作洗脱剂)，旋转蒸发浓缩后，减压抽干得黄色固体2-1。
第二步：化合物3-1的合成
化合物2-1(39.1mg，0.17mmol) 溶于DCM 转入35mL玻璃封管，减压抽干除去溶剂，氩气保护下加入0.8mL三甲基硅基碘乙炔，120℃下封管反应过夜。次日TLC监测至反应完全，直接旋转蒸发除去溶剂后柱层析(PE:EA=30:1作洗脱剂)，旋转蒸发浓缩后，减压抽干得黄色固体(41.5mg，60%)。1H-NMR (400MHz，CDCl3):δ8.81(s，1H)，8.15(d， J=8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，8.01(d， J=8.4Hz，1H)，7.51 (t， J=8.0Hz，1H)，7.40(t， J= 8.0Hz，1H)，2.87(s，3H)，0.52(s，9H)。
实施例3 化合物3-2的合成
第一步：化合物2-2的合成
将NaH(368.7mg，3.5eq.，8.75mmol)和18-冠-6(10mg) 加入到50mL长颈瓶，加入25mLTHF，冷却到0℃，将1(509.1mg， 1.0eq.，2.5mmol) 用时3min加入体系，20min后，加入反应瓶中，冷却到-30℃后，PivCl (0.63mL，1.0eq.，2.5mmol)用注射器用时11min 加入体系，室温反应30min后，TLC荧光只有一个蓝色荧光点，反应液浓缩后垫硅藻土抽滤并且滤液抽干至恒重得黄色粉末状固体613.9mg(yield=91%)。
第二步：化合物3-2的合成
将2-2 (47.5mg，1.0eq.，0.18mmol) 加入到15mL封管中，加入0.8mL三甲基硅基碘乙炔，120℃反应8h后，冷却到室温后柱层析色谱分离(PE/EA =200/1), 产品旋转蒸发浓缩后抽干至恒重得白黄色粘稠液体50.1mg(yield=62%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.05(s，1H)，8.02 (d， J=7.7Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.63(d， J=8.4Hz，1H)，7.46(t， J=7.8Hz，1H)，7.35–7.30(m，1H)，1.51(s，9H)，0.51(s，10H)。
实施例4 化合物4-1的合成
第一步：化合物6-1的合成
氩气保护下，化合物5(700.7mg，4.0mmol)分散于2.0mL Ac2O(c=2M)和2.0mLDCM中，冷至0℃，经1小时极缓慢地滴入0.7mL BF3•Et2O（所用体积为Ac2O的1/3）。滴加完毕后，在0℃下继续反应30min。反应完全后直接抽滤，固体用MTBE洗涤，减压抽干得黄色固体粉末6-1(637.2mg，86%)。
第二步：化合物4-1的合成
氩气保护下，化合物6-1(111.2mg,0.6mmol)加入封管，同时加入1.0mL三甲基硅基碘乙炔。封管置于120℃下反应过夜，加入乙酸乙酯稀释，旋转蒸发浓缩后柱层析(purePEto PE:EA=20:1作洗脱剂)，旋转蒸发除去溶剂，减压抽干至恒重，得浅黄色固体4 (143.6mg,73%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ8.03 (d， J=8.0Hz，1H)，7.77(d， J=8.0Hz，1H)，7.45-7.46(m，1H)，7.42-7.44(m，1H)，7.23-7.27(m，1H)，2.62(s，3H)，0.08(s，9H)。
实施例5 化合物4-2的合成
第一步：化合物6-2的合成
氩气保护下，化合物5(525.5mg,3.0mmol) 分散于1.5mL DCM中，冷至-40℃，加入1.5mL甲酸特戊酸酐，充分冷却后经1小时极缓慢地滴入0.75mL BF3•Et2O（所用酸酐体积为的1/2）。滴加完毕后，升温至0℃继续反应30min。TLC监测至反应完全后直接上样，使用三乙胺处理的碱性硅胶进行柱层析(PE:THF=3:1to5:2 作洗脱剂)，旋转蒸发除去溶剂，减压抽干得亮黄色泡沫状固体6-2 (412.3mg，57%)。
第二步：化合物4-2的合成
氩气保护下，化合物5-1(111.2mg，0.6mmol)加入封管，同时加入1.0mL三甲基硅基碘乙炔。封管置于120℃下反应过夜，加入乙酸乙酯稀释，旋转蒸发浓缩后柱层析(purePEto PE:EA=20:1作洗脱剂)，旋转蒸发除去溶剂，减压抽干至恒重，得浅黄色固体4-2(143.6mg，73%)。1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ8.13(d， J=8.0Hz，1H)， 7.71(d， J=8.0Hz，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.46-7.49(m，1H)，7.29-7.31(m，1H)，1.39(s，3H)，0.07(s，9H)。
实施例6 生物活性测试
将A549、HCT116、Hela和Sk-Hep-1细胞（购买自武汉赛普诺生命科技有限公司）培养，按照ATCC标准方法在孵化箱进行24h孵化后加入以上实施例1-5制备的化合物(DMSO溶液)，然后继续在孵化箱孵化24h用cck8方法在酶联检测仪在450nm波长测得吸光度(a)值，计算出本发明化合物对测试癌细胞的抑制作用。
1-甲氧基-5-甲基酚嗪硫酸甲酯盐（1-Methoxy PMS）购买自北京百灵威科技有限公司。生物活性测试结果见如下表1-4：
表1 化合物对A549细胞增殖抑制实验
表2 化合物对HCT-116细胞增殖抑制实验
表3 化合物对Hela细胞增殖抑制实验
表4 化合物对Sk-Hep-1细胞增殖抑制实验
结论：
本发明的咔唑芳炔前体化合物：式3-1、式3-2、式4-1和式4-2化合物经A549（人肺癌细胞），HCT116（人结直肠癌细胞），Hela（人***细胞）和SK-HEP-1 (人肝癌细胞)活性试验，表现出良好的抗肿瘤活性，特别是式4-1和式4-2化合物IC50尤为突出，具有非常好的治疗肺癌、结直肠癌、***和肝癌的潜力。另外，咔唑衍生物在染料领域、光电导传体和医药方面得到广泛研究和应用，在医药方面某些咔唑衍生物表现出抗肿瘤、抗感染和抗老年痴呆等作用，因此，本发明的咔唑芳炔前体可以用于制备这些咔唑衍生物药物的中间体，具有广阔的应用前景。
尽管上述已描述了本发明的优选较佳实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所述权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修饰。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，应当指出的是，凡在本发明精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种式3或式4所示的咔唑芳炔前体化合物：
，，
式中，
R2为甲基；
R3为乙酰基或特戊酰基。
2.一种式3所示的咔唑芳炔前体化合物的制备方法，包括以下步骤：
1）将式1-1化合物在二氧化硒存在下反应生成式1化合物，
，；
2）将式1化合物在酰基化合物和BF3•Et2O或NaH存在下，反应生成式2化合物，
，
其中R3为乙酰基或特戊酰基；
3）将式2化合物与三甲基硅基碘乙炔反应得到式3化合物，
，
式中，R3为乙酰基或特戊酰基。
3.一种式4所示的咔唑芳炔前体化合物的制备方法，其反应式如下，
，
式中，R2为甲基，
包括以下步骤：
1）将式5化合物在BF3•Et2O存在下与式IV化合物反应生成式6化合物；
2）将式6化合物与三甲基硅基碘乙炔反应得到式4化合物。
4.权利要求1所述的式3或式4所示的咔唑芳炔前体化合物在制造抗肿瘤药物中的用途。
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