CN115745902A - 一种n-三嗪酰胺类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种N‑三嗪酰胺类化合物的制备方法，该工艺操作方便，原料易得，具有一定的应用价值。本发明所提供的N‑三嗪酰胺类化合物显示一定的抗肝癌和乳腺癌的生物活性，为新药筛选及开发奠定了基础。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种N-三嗪酰胺类化合物的制备方法。
(二)背景技术
酰胺化合物是重要的有机合成单元，也是许多药物及天然产物的基本骨架。传统的酰胺键主要通过酰氯或羧酸与胺的缩合反应制备，但该方法存在使用原料易分解、副产物不易除去、反应条件不易控制、后处理繁琐及收率不佳等缺点，在使用过程中受到一定限制。三嗪类化合物具有抗癌、抗菌、抗疟、除草等多种生物活性是近年来科学家们研究的热点之一，因此，开发N-三嗪酰胺类化合物的制备方法具有一定的实际应用价值。
(三)发明内容
本发明提供一种N-三嗪酰胺类化合物的制备方法。
本发明采用如下技术方案：
本发明提供一种式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，所述方法为：
将式(II)所示的三嗪化合物、式(III)所示酮类化合物、铜盐和卤素混合加入溶剂中，在90～140℃(优选120～140℃，最优选为140℃)下搅拌反应8～20小时(优选8～13.5小时，最优选13.5小时)，所得反应液经后处理，得式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物；所述式(II)所示的三嗪类化合物、式(III)所示酮类化合物、铜盐与卤素的物质的量比为1：2.2～3.0：0.2～0.5：1.0～3.0(优选1：2.2：0.4～0.5：1～1.5，特别优选1：2.2：0.4：1.5)；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、1，2-二氯苯、二乙二醇二甲醚中的一种或二者的混合溶剂(优选为体积比为2：1的1，2-二氯苯与二乙二醇二甲醚的混合溶剂)；
式(I)、(II)、(III)中，R1或R2各自独立为C1～C10烷基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；R3为苯基或被C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素取代的苯基。
进一步，R1、R2各自独立优选甲基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环。
进一步，R3为苯基或被甲基、甲氧基、卤素或硝基取代的苯基。
更进一步，所述式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物为下列之一：
优选地，所述的铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、醋酸铜中的一种或两种以上的混合物，优选为氯化铜。
优选地，反应体系中所述的卤素为碘。
进一步，所述溶剂的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为6～8mL/mmol，优选6mL/mmol。
本发明尤其推荐一种式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，所述方法为：
将式(II)所示的三嗪化合物、式(III)所示酮类化合物、铜盐和卤素混合加入溶剂中，在140℃下搅拌反应13.5小时，所得反应液经后处理，得式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物；所述式(II)所示的三嗪类化合物、式(III)所示酮类化合物、铜盐与卤素的物质的量比为1：2.2：0.4：1.5；所述溶剂为体积比为2：1的1，2-二氯苯与二乙二醇二甲醚的混合溶剂。
本发明所述制备方法中，所述后处理为：向所述反应液中加质量分数为10％的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，以体积比为1：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物。
进一步，所述硫代硫酸钠水溶液的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为60mL/mmol。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明开发了一种N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，该工艺操作方便，原料易得，具有一定的应用价值。本发明所提供的N-三嗪酰胺类化合物显示一定的抗肝癌和乳腺癌的生物活性，为新药筛选及开发奠定了基础。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的保护范围不限于此。
本发明所使用的原料三嗪化合物(II)由酯和双胍在甲醇钠作用下，于室温反应制得；具体合成方法参见文献(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19(2009),5644-5647)；实施例中得到式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物纯度均在97％以上。
实施例1：化合物(I-1)的制备
在反应容器中加2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪(69.6mg,0.5mmol),苯乙酮(132.2mg,1.10mmol),I2(190.4mg,0.75mmol),CuCl2·2H2O(34.1mg,0.20mmol)，1,2-二氯苯(2mL)和二乙二醇二甲醚(1mL)混合溶剂中，140℃油浴中搅拌反应，反应13.5小时，停止反应。加入10％硫代硫酸钠水溶液30ml，用乙酸乙酯(4×20mL)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v：v)，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸馏，干燥得到目标化合物(I-1)，81mg，收率为67％。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.85(br,1H),8.32(s,1H),7.88(dt,J＝7.5,1.0Hz,2H),7.57(tt,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),3.20(s,3H),3.17(s,3H).
实施例2：
将CuCl2·2H2O改为CuBr(28.6mg，0.2mmol)，其他操作同实施例1，10.1mg，收率为8.1％。
实施例3：
将CuCl2·2H2O改为Cu(OAc)2(41.6mg，0.2mmol)，其他操作同实施例1，9.0mg，收率为7.4％。
实施例4：
将CuCl2·2H2O改为CuCl(19.8mg，0.2mmol)，其他操作同实施例1，15.0mg，收率为12.3％。
实施例5：
将1,2-二氯苯和二乙二醇二甲醚混合溶剂改为氯苯(3mL)，其他操作同实施例1，17.9mg，收率为14.7％。
实施例6：
将1,2-二氯苯和二乙二醇二甲醚混合溶剂改为DMF(3mL)，其他操作同实施例1，11.5mg，收率为9.5％。
实施例7：
将1,2-二氯苯和二乙二醇二甲醚混合溶剂改为二乙二醇二甲醚(3mL)，其他操作同实施例1，23mg，收率为19％。
实施例8：
将1,2-二氯苯和二乙二醇二甲醚混合溶剂改为1,2-二氯苯(3mL)，其他操作同实施例1，42.3mg，收率为35％。
实施例9：
将1,2-二氯苯和二乙二醇二甲醚混合溶剂改为1,2-二氯苯(4mL)，其他操作同实施例1，36.3mg，收率为30％。
实施例10：
将1,2-二氯苯和二乙二醇二甲醚混合溶剂改为1,3,5-三氯苯(4mL)，其他操作同实施例1，得微量目标产物。
实施例11：
将1,2-二氯苯和二乙二醇二甲醚混合溶剂改为二氧六环(4mL)，其他操作同实施例1，得微量目标产物。
实施例12：
将CuCl2·2H2O的用量增加为(42.6mg,0.25mmol)，其他操作同实施例1，78.9mg，收率为63.3％。
实施例13：
将CuCl2·2H2O的用量减少为(17.1mg,0.1mmol)，其他操作同实施例1，52mg，收率为43％。
实施例14：
将I2的用量减少为(380.7mg,0.50mmol),其他操作同实施例1，68.8mg，收率为55.4％。
实施例15：
将I2的用量增加为(380.7mg,1.50mmol),其他操作同实施例1，11.3mg，收率为9.3％。
实施例16：
将苯乙酮的用量增加为(180.2mg,1.50mmol),其他操作同实施例1，70.3mg，收率为58.7％。
实施例17：
将反应时间缩短为8小时,其他操作同实施例1，40.5mg，收率为34.1％。
实施例18：
将反应时间延长为20小时,其他操作同实施例1，16mg，收率为13.3％。
实施例19：
将反应温度改为90℃,其他操作同实施例1，3.6mg，收率为3％。
实施例20：化合物(I-2)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对氟苯乙酮(147.6mg，1.1mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-2)，77.6mg，收率为61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(br,1H),8.35(s,1H),7.96-7.87(m,2H),7.21-7.12(m,2H),3.20(s,3H),3.17(s,3H).
实施例21：化合物(I-3)的制备
操作同实施例1，只是将苯乙酮换成对氯苯乙酮(170.1mg，1.1mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-3)，82.5mg，收率为62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(br,1H),8.37(s,1H),7.85-7.81(m,2H),7.48-7.44(m,2H),3.21(s,3H),3.17(s,3H).
实施例22：化合物(I-4)的制备
操作同实施例1，将苯乙酮换成对甲基苯乙酮(147.6mg，1.1mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-4)，92.7mg，收率为73.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(br,1H),8.38(s,1H),7.80(d,J＝8.4Hz,m,2H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),3.21(s,6H),3.20(s,6H),2.42(s,3H).
实施例23：化合物(I-5)的制备
操作同实施例1，将苯乙酮换成间氯苯乙酮(170.1mg，1.1mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-5)，80.0mg，收率为58％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.13(br,1H),8.40(s,1H),7.93(s,1H),7.80(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.8Hz,1H),3.22(s,3H),3.19(s,3H).
实施例24：化合物(I-6)的制备
操作同实施例1，将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-哌啶-1,3,5-三嗪(89.6mg，0.50mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-6)，105.8mg，收率为76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(br,1H),8.49-8.18(m,1H),7.88(d,J＝7.8Hz,2H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,2H),3.93-3.63(m,4H),1.70-1.60(m,6H).
实施例25：化合物(I-7)的制备
操作同实施例1，将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-吗啉-1,3,5-三嗪(90.6mg，0.50mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-7)，88.3mg，收率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(br,1H),8.36-8.34(m,1H),7.90-7.87(m,2H),7.60-7.55(m,1H),7.53-7.45(m,2H),3.93-3.80(m,4H),3.78-3.70(m,4H)
实施例26：化合物(I-8)的制备
操作同实施例1，将苯乙酮换成邻氟苯乙酮(179.6mg，1.3mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-8)，67.7mg，收率为53％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(br,1H),8.45(s,1H),8.10-8.05(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.33-7.27(m,1H),7.20-7.15(m,1H),3.21(s,3H),3.14(s,3H).
实施例27：化合物(I-9)的制备
操作同实施例1，将苯乙酮换成对溴苯乙酮(218.9mg，1.1mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-9)，94.4mg，收率为60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(br,1H),8.34(s,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H),3.20(s,3H),3.13(s,3H).
实施例28：化合物(I-10)的制备
操作同实施例1，将苯乙酮换成间甲基苯乙酮(174.4mg，1.3mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-10)，64.0mg，收率为51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(br,1H),8.34-8.30(m,1H),7.70(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.39-7.34(m,2H),3.19(s,6H),2.42(s,3H).
实施例29：化合物(I-11)的制备
操作同实施例1，将苯乙酮换成对硝基苯乙酮(214.7mg，1.3mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-11)，87.0mg，收率为61％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(br,1H),8.43(s,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,2H),8.05(d,J＝8.5Hz,2H),3.11(s,3H),2.98(s,3H).
实施例30：化合物(I-12)的制备
操作同实施例1，将苯乙酮换成间溴苯乙酮(258.8mg，1.3mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-12)，78.4mg，收率为51％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(br,1H),8.39(s,1H),8.08-8.01(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.71-7.68(m,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),3.21(s,3H),3.16(s,3H).
实施例31：化合物(I-13)的制备
操作同实施例1，将苯乙酮换成间甲氧基苯乙酮(225.3mg，1.5mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-13)，76.1mg，收率为56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(br,1H),8.35(s,1H),7.45-7.41(m,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.12-7.09(m,1H),3.86(s,3H),3.20(s,3H),3.19(s,3H).
实施例32：化合物(I-14)的制备
操作同实施例1，将2-氨基-4-二甲胺基-1,3,5-三嗪换成2-氨基-4-吡咯烷-1,3,5-三嗪(82.6mg，0.50mmol)，苯乙酮换成对氟苯乙酮(179.6mg，1.3mmol)，其他操作同实施例1，得到目标化合物(I-14)，62.2mg，收率为44.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(br,1H),8.34(s,1H),7.93-7.88(m,2H),7.26-7.11(m,2H),3.60-3.52(m,4H),2.00-1.94(m,4H).
实施例33：抗人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌细胞(T47D)生物活性测试体外抗人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌细胞(T47D)活性测试方法：MTT法实验步骤：
1)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用20μL DMSO溶解，取2uL用1000μL培养液稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液稀释至60μmol/L。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成1×105/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100uL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的样品，每孔100μL，每个样品各加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育4h，加入DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞的抑制率，结果如表1所示。
以人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌细胞(T47D)为模型，测定了化合物(I-2)～(I-11)10个样品体外对肝癌细胞或人乳腺癌细胞生长的抑制作用(结果详见表1)。
表1.各化合物对人肝癌细胞(HEPG2)或人乳腺癌细胞(T47D)的抑制率(60μmol/L)
Claims (10)
1.一种式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：
将式(II)所示的三嗪化合物、式(III)所示酮类化合物、铜盐和卤素混合加入溶剂中，在90～140℃下搅拌反应8～20小时，所得反应液经后处理，得式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物；所述式(II)所示的三嗪类化合物、式(III)所示酮类化合物、铜盐与卤素的物质的量比为1：2.2～3.0：0.2～0.5：1.0～3.0；所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、氯苯、1，2-二氯苯、二乙二醇二甲醚中的一种或二者的混合溶剂；
式(I)、(II)、(III)中，R1或R2各自独立为C1～C10烷基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成含N或含N、O的C4～C8的杂环；R3为苯基或被C1～C10烷基、C1～C10烷氧基或卤素取代的苯基。
2.如权利要求1所述的式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：R1或R2各自独立优选甲基，或者R1、R2和两者之间的N组合形成四氢吡咯环、哌啶环或吗啉环；R3为苯基或被甲基、甲氧基、卤素或硝基取代的苯基。
3.如权利要求1或2所述的式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物为下列之一：
4.如权利要求1所述的式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述搅拌反应的温度为120～140℃。
5.如权利要求1所述的式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为体积比为2：1的1，2-二氯苯与二乙二醇二甲醚的混合溶剂。
6.如权利要求1所述的式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜、氯化铜、醋酸铜中的一种或两种以上的混合物。
7.如权利要求1所述的式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的卤素为碘。
8.如权利要求1所述的式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为6～8mL/mmol。
9.如权利要求1所述的式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述后处理为：向所述反应液中加质量分数为10％的硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，以体积比为1：1的石油醚和乙酸乙酯的混合溶液为洗脱剂进行柱层析分离，收集含目标化合物的洗脱液，减压蒸除溶剂并干燥，得到式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物。
10.如权利要求9所述的式(I)所示的N-三嗪酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述硫代硫酸钠水溶液的体积以式(II)所示的三嗪化合物的物质的量计为60mL/mmol。
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