HU219777B - Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására - Google Patents

Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219777B
HU219777B HU9301922A HU9301922A HU219777B HU 219777 B HU219777 B HU 219777B HU 9301922 A HU9301922 A HU 9301922A HU 9301922 A HU9301922 A HU 9301922A HU 219777 B HU219777 B HU 219777B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
benzodiazepine
dihydro
methylenedioxy
nitrophenyl
Prior art date
Application number
HU9301922A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301922D0 (en
HUT67611A (en
Inventor
István Ling
Tamás Hámori
Péter Botka
Sándor Sólyom
Antal Simay
Imre Moravcsik
Original Assignee
Gyógyszerkutató Intézet Kft.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gyógyszerkutató Intézet Kft. filed Critical Gyógyszerkutató Intézet Kft.
Priority to HU9301922A priority Critical patent/HU219777B/hu
Publication of HU9301922D0 publication Critical patent/HU9301922D0/hu
Priority to AU72363/94A priority patent/AU7236394A/en
Priority to PCT/HU1994/000024 priority patent/WO1995001357A1/en
Publication of HUT67611A publication Critical patent/HUT67611A/hu
Publication of HU219777B publication Critical patent/HU219777B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) képletű 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin enantiomerjei és eljárás ezekelőállítására, amely abban áll, hogy a (II) képletű 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-- metilén-dioxi-5H-2,3-benzodiazepint (III) általánosképletű, R- vagy S-konfigurációjú 2-amino-1,1-difenil-alkan-- 1-ol-származékból – ahol R1 és R2 egymástól eltérő, és jelentésehidrogénatom, 1–4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncúalkilcsoport, továbbá helyettesítetlen fenil- vagy benzilcsoport – és1 mólekvivalens boránból vagy valamely boránkomplexből képzettaddukttal redukálják. A találmány szerinti eljárással előállított (I)képletű vegyület enantiomerjei intermedierek gyógyhatású vegyületekszintézise során. ŕ

Description

A találmány tárgya (1) képletű l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-57í-2,3-benzodiazepin enantiomeijei és eljárás ezek előállítására, amelyek értékes intermedierek gyógyhatású vegyületek szintézise során.
A 198.494 és 206.719 számú magyar szabadalmi leírásokból, valamint a 492 485 számú európai közrebocsátási iratból, továbbá a Bioorg. Med. Chem. Lett. 3, 99 (1993), Eur. J. Pharm. 224, 193 (1993) közleményekből ismert, hogy az l-(4-amino-fenil)-3-acil-4-metil7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-577-2,3-benzodiazepinek, például az l-(4-amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8metilén-dioxr-3,4-dihidro-577-2,3-benzodiazepin és az l-(4-amino-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-577-2,3-benzodiazepin görcsgátló, izomrelaxáns és neuroprotektív hatású vegyületek, amely értékes farmakológiai hatások a quisqualát/AMPA receptorok nem kompetitív antagonizmusán alapszanak, továbbá az l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-577-2,3-benzodiazepin és 1(4-acetil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5/7-2,3-benzodiazepin dopaminfelvétel-gátló, pszichostimuláns karakterűek és utóbbiak ily módon elvileg a parkinzonizmus kezelésére alkalmasak lehetnek.
E vegyületek királis szerkezetűek, és a korábban leírt szintézisük során racém alakban keletkeznek egy közös intermedierből, az (I) képletű racém l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro- 577-2,3-benzodiazepinből.
Ismeretes, hogy a racém szerkezetű hatóanyagok tiszta enantiomerjei mind a biológiai főhatást, mind pedig a toxicitást, valamint farmakokinetikát és metabolizmust illetően egymástól jelentősen eltérhetnek. Ezért az újabb gyógyszerfejlesztések során optikailag tiszta enantiomerek előállítására törekszenek, továbbá egyes hatásági előírások is ebbe az irányba hatnak [például Development of Chiral Drugs in an Evolving Regulatory Énvironment. Regulatory Affairs 3, 483 (1991)].
Noha a fentiekben felsorolt racém hatóanyagok és ezek racém szerkezetű prekurzoijai elvileg klasszikus módszerekkel rezolválhatók, az optikailag tiszta enantiomerek előállításának legelőnyösebb módja mégis az, ha a szintézis első királis szerkezetű molekulájának adott esetben (I) képletű vegyület - enantiomerjeit tudjuk előállítani, és a szintézis további lépéseit ezekből kiindulva hajtjuk végre. Míg a klasszikus, diasztereomer só- vagy vegyületpárok elválasztásán alapuló rezolválás elméletileg is csak maximálisan 50%-os hozammal szolgáltathatja egy racém vegyület tiszta enantiomerjeit, addig a kiralitás kialakulását eredményező reakciólépésben enantioszelektív kémiai reakciót alkalmazva a kívánt enantiomer(ek) az 50%-ot jóval meghaladó hozammal is előállíthatok.
Fentiek alapján a találmány célja olyan eljárás biztosítása, amellyel a (II) képletű akirális származék 3,4kettős kötését enantioszelektív módon lehet redukálni, s ily módon az (I) képletű vegyület enantiomerjeit magas hozammal és nagy optikai tisztaságban lehet előállítani.
Iminovegyületek enantioszelektív redukcióira az irodalomból ismert néhány módszer. Az egyik szerint átmenetifémsók optikailag aktív tercier foszfinligandokkal képzett komplexei, mint homogén katalizátorok jelenlétében difenil-szilánnal vagy hidrogénnel végzik a redukciót [Tetrahedron Letters 49, 4865 (1973), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 24, 995 (1985), J. Chem. Soc. Chem. Comm. 6 (1975), Tetrahedron: Asymmetry 4, 215 (1993)].
Mások királis triacil-oxi-bór-hidrid redukálószert alkalmaznak enantioszelektív redukcióra, ahol a királis redukálószert leggyakrabban N-acil-prolinból és nátrium-bór-hidridből in situ állítják elő [Tetrahedron Letters 22, 3869 (1981), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 265 (1983), Chem. Phann. Bull. 31(1), 70 (1983), Heterocycles 29, 1283 (1989), J. Hét. Chem. 28, 329 (1991)]. Egy további módszer szerint optikailag aktív 1,2-amino-alkoholok és 2 mólekvivalens boránból képződő redukálókomplex enantioszelektív redukcióra alkalmas [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2039 (1985); 3200 (1990), Tetrahedron: Asymetry 3, 337 (1992)].
A fenti módszereket az iminovegyületek egy-egy speciális csoportjára alkalmazták, s azon belül is a primer termékek enantiomertisztasága erős függést mutatott az adott iminovegyület szubsztituenseitől.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a (II) képletű 1(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-577-2,3-benzodiazepin kis feleslegben alkalmazott - R- vagy S-konfigurációjú, (III) általános képletű 2-amino-l,l-difenilalkan-1-ólból 1 mólekvivalens boránnal vagy valamely boránkomplexszel képzett addukttal enantioszelektív módon redukálható, és ily módon az (I) képletű l-(4nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5/72,3-benzodiazepin jó hozammal, magas enantiomertisztasággal, egyszerű módon előállítható.
A találmány tárgya az (I) képletű l-(4-nitro-fenil)4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-577-2,3-benzodiazepin enantiomerjei és eljárás azok előállítására, mely abban áll, hogy a (II) képletű l-(4-nitro-fenil)-4-metil7,8-metilén-dioxi-577-2,3-benzodiazepint (III) általános képletű R- vagy S-konfrgurációjú 2-amino-l,l-difenil-alkán-1-ol-származékból - ahol R1 és R2 egymástól eltérő, és jelentése hidrogénatom, 1 -4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, továbbá helyettesítetlen fenil- vagy benzilcsoport - és 1 mólekvivalens boránból vagy valamely boránkomplexből képzett addukttal redukáljuk.
Amint a bevezetőben már említettük az (I) képletű vegyület enantiomerjei értékes intermedierek, melyek acilezésével, majd ezt követően redukcióval a quisqualát/AMPA antagonista l-(4-amino-fenil)-3-acil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-577-2,3-benzodiazepinek enantiomerjeivé vagy ha az (I) képletű vegyület enantiomerjeit előbb redukáljuk és ezt követően kívánt esetben acetilezzük, akkor a pszichostimuláns karakterű l-(4-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-577-2,3-benzodiazepin és l-(4-acetil-amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-57/-2,3-benzodiazepin enantiomerjeivé alakíthatók.
HU 219 777 Β
A találmány szerinti eljárás előnyös kiviteti módja szerint úgy járunk el, hogy a (III) általános képletű Rvagy S-konfigurációjú 1,2-amino-alkoholt - ahol R1 és R2 jelentése a fenti - vízmentes diklór-metánban vagy valamely magasabb szénatomszámú alifás halogénezett szénhidrogénben oldjuk, majd 0 °C és -70 °C között 1 mólekvivalens boránnal reagáltatjuk, ezután 0 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten 15-20 órán át állni hagyjuk, végül az így nyert redukálókomplexet 0 °C és az oldószer forráspontja közötti, előnyösen 25 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen ugyanazon vízmentes oldószerben oldott (II) képletű vegyülettel reagáltatjuk. A reakcióelegy feldolgozását célszerűen a következő módon végezzük: a reakcióelegyet nátrium-karbonát-oldattal elkeverjük, a szerves oldószeres fázist vízzel semlegesre mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott kristályos anyagot valamely 1-3 szénatomos alkoholban, előnyösen etanolban szuszpendáljuk, majd a terméket szűréssel elkülönítjük.
Az így kapott primer terméket fajlagos optikai forgatóképességével jellemezzük. A termék enantiomertisztaságát az enantiomerek százalékos arányával minősítjük, amely a következő módszerekkel határozható meg:
1. ‘H-NMR-technikával paramágneses ritkaföldfémkomplex (shift-reagens) alkalmazásával.
2. Nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel királis töltetű oszlopon.
Vizsgálataink szerint a primer termék magas enantiomertisztaságú, amely tisztaság már egyszeri átkristályosítással közel 100%-osra növelhető.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként alkalmazott (II) képletű 5//-2,3-benzodiazepin-származék előállítását a 191.702 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás tartalmazza. A (III) általános képletű 1,2amino-alkoholok ismert vegyületek. A következő irodalmi utalásokban leírtak alapján állíthatók elő: J. Org. Chem. 49, 555 (1984), J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2039 (1985), 81 65,847 számú japán szabadalmi leírás (C. A. 95, 203530 g).
A találmány szerinti eljárást - az oltalmi kör korlátozása nélkül - az alábbi példákon szemléltetjük.
1. példa (-)-l-(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4dihidro-5H-2,3-benzodiazepin A módszer
4,75 g (18,6 mmol) (S)-(-)-2-amino-l,l-difenil-3metil-bután-l-ol 50 ml száraz diklór-metánban készült oldatához -70 °C-on, száraz nitrogénatmoszférában,
9,5 ml (17 mmol) borán-tetrahidrofurán komplex 1,8 M tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. Az oldat hőmérsékletét fokozatosan 0 °C-ig emeljük 3 óra alatt, majd 15 órán keresztül +4 °C-on tartjuk.
Ehhez az oldathoz 5,0 g (15,5 mmol) l-(4-nitrofenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5//-2,3-benzodiazepin 100 ml száraz diklór-metánban készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, 1 óra alatt, keverés közben. Az így nyert reakcióelegyet 10 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyhez 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatot adunk és 0,5 órán keresztül keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 50 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot 50 ml etanolban szuszpendáljuk, a narancssárga kristályokat szűqük, kétszer 5 ml etanollal mossuk és 50-60 °C-on szárítjuk. Tömege: 4,47 g (88,6%), [a]2 *D5=-118° (c=1, CHC13).
A (-)- és (+)-enantiomer aránya: 90:10, amelyet ‘H-NMR-technikával Eu(hfc)3 shift-reagens alkalmazásával (10 mg anyaghoz 5 mg shift-reagenst mérünk és e keveréket deuterokloroformban oldjuk) határozzuk meg.
A primer terméket 54 ml forró etil-acetátban feloldjuk és szobahőmérsékleten 15 órán át kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat szűrjük, háromszor 5 ml etil-acetáttal mossuk és 50-60 °C-on szárítjuk. Ily módon 2,87 g (56,9%) cím szerinti vegyületet kapunk. [a]2u5=-155,6° (c=l, CHC13), olvadáspont: 171-172,5 °C.
Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt van, amelyet a fenti módon ‘H-NMRmódszerrel és ezzel egybevágóan HPLC-módszerrel [CHIRALCEL OJ, (Daicel Chemical Industries, LTD), eluens: hexán-izopropanol 35:65] határozzuk meg.
B módszer
Az 1. példa A módszere szerint járunk el azzal a különbséggel, hogy a reakcióelegyet 3 napon keresztül forraljuk. Az így kapott termék tömege: 4,27 g (84,7%), [a]g=106,l° (c=l, CHC13). A (-)- és (+)-enantiomer aránya: 87:13 (HPLC-módszer).
A primer terméket 52 ml etil-acetátból átkristályosítva 2,80 g (55,6%) terméket kapunk. [a]j,5=-153,6° (c=l, CHC13), olvadáspont: 170-172 °C. Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége kevesebb, mint 1% (HPLC-módszer).
C módszer
4,75 g (18,6 mmol) (S)-(-)-2-amino-l,l-difenil-3metil-bután-l-ol 50 ml száraz diklór-etánban készült oldatához -10 °C-on, száraz nitrogénatmoszférában,
9,5 ml (17 mmol) borán-tetrahidrofurán komplex 1,8 M tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük 20 perc alatt. Az oldatot 15 órán keresztül +4 °C-on tartjuk. Ehhez az oldathoz 5,0 g (15,5 mmol) l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-5//-2,3-benzodiazepin 200 ml száraz diklór-etánban készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten, 1 óra alatt, keverés közben. Az így nyert reakcióelegyet 60 °C-on 30 órán keresztül keverjük. A továbbiakban az 1. példa A módszere szerint eljárva 4,2 g (83,3%) primer terméket kapunk. [α]2^=-106,6° (c=l, CHC13).
A (-)- és (+)-enantiomer aránya: 87:13 (HPLCmódszer).
A primer termék az 1. példa A módszere szerint átkristályosítva az ott megadott enantiomertisztaságú végtermékké alakítható.
D módszer
10,0 g (37,2 mmol) (S)-(-)-2-amino-l,l-difenil-4metil-pentán-1-ólból kiindulva és az 1. példa A módszere szerinti eljárást követve 4,2 g (83,3%) primer termé3
HU 219 777 Β két kapunk. [α]2„5=-142,1° (c=l, CHC13), a (-)- és (+)-enantiomer aránya: 93:7 (HPLC-módszerrel meghatározva).
2. példa (+)-l-(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin
4,75 g (18,6 mmol) (R)-(+)-2-amino-l,l-difenil-3metil-bután-l-olból kiindulva, s a továbbiakban az 1. példa A módszere szerint eljárva a kapott primer termék tömege: 4,61 g (91,4%), [a]2D5= + 112° (c=l, CHC13). A (+)- és (-)-enantiomer aránya: körülbelül 9:1 (HPLC-módszer).
A primer terméket az 1. példa szerint átkristályosítva 3,1 g (61,3%) cím szerinti vegyületet kapunk. [a]2D5= +153,4° (c=l, CHC13), olvadáspont: 172-174 °C.
Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt van (Ή-NMR shift-reagens és HPLCmódszer).
A találmány szerinti eljárással előállított (I) képletű enantiomerekből például a következő módon állíthatjuk elő a gyógyászatilag értékes termékeket.
1. (+)-l-(4-Amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-57/-2,3-benzodiazepin előállítása
a) lépés (-)-l-(4-Nitro-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro- 5/7-2,3-benzodiazepin 2,34 g (7,2 mmol) (-)-l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepint 11,7 ml ecetsavanhidridben szuszpendálunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Az oldatot jeges hűtés közben 60 ml vízzel elegyítjük, a kivált terméket kiszűrjük, majd háromszor vízzel mossuk és 80 °C-on szárítjuk.
Tömege: 2,5 g (94,6%), [a]2D5 = -54,9° (c=l, CHC13), olvadáspont: 172-177 °C.
b) lépés (+)-1 -(4-Amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin
2,6 g (7,08 mmol) (-)-l-(4-nitro-fenil)-3-acetil-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepint 52 ml metanolban szuszpendáljuk, majd hozzáadunk 0,5 g nedves Raney-nikkel katalizátort és 1,2 ml (24,8 mmol) 100%-os hidrazin-hidrátot, és a reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük. Eközben oldat keletkezik és a belső hőmérséklet 40-45 °C-ra emelkedik.
A katalizátort kiszűtjük, háromszor 10 ml metanollal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot 50 ml vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk. A nyersterméket szűrjük, háromszor 10 ml vízzel mossuk és szárítjuk. Tömege: 2,17 g (90,8%), amelyet 14 ml 50%-os vizes etanolból átkristályosítva, 1,92 g (80,4%) cím szerinti terméket kapunk. [a]2D5 =+ 344,5° (c=l, MeOH), olvadáspont: 168-170 °C.
Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt.
[Meghatározva Ή-NMR shift-reagens módszenei [4,8 g anyag+8,2 mg Eu(hfc)3 shift-reagens deuterokloroformban] és HPLC-módszerrel (CHIRALCEL OF, eluens: hexán:izopropanol=l:1+0,1 v/v% dietil-amin)].
2. (-)-l-(4-Amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-57/-2,3-benzodiazepin előállítása
a) lépés (+)-l-(4-Nitro-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5F/-2,3-benzodiazepin (+)-l-(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva s az l.a) lépésben leírt módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket.
Hozam: 92,7%, [α]$=+49,6° (c=l, CHC13), olvadáspont: 173-177 °C.
b) lépés (-)-l-(4-Amino-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-57/-2,3-benzodiazepin (+)-l -(4-Nitro-fenil)-3-acetil-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s az l.b) lépés szerint eljárva a kapott nyerstermékhozama: 91,3%.
A nyersterméket 50%-os vizes etanolból kristályosítjuk át. Hozam: 77,5%, [a]2[J=-325,8° (c=l, MeOH), olvadáspont: 167-170 °C.
Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt (Ή-NMR és HPLC).
3. (+)-1 -(4-Amino-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin előállítása
a) lépés (-)-1 -(4-Nitro-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin
4,0 g (12,3 mmol) (-)-l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin, 2,18 ml (37 mmol) metil-izocianát és 80 ml száraz diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 60 ml vízzel eldörzsölve megszilárdítjuk.
A terméket szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 4,49 g (95,5%) cím szerinti terméket kapunk. [a]2D5=-315,3° (c=l, CHC13).
b) lépés (+)-1-(4-Amino-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-57/-2,3benzodiazepin (-)-l-(4-Nitro-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva s az l.b) lépésben leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti terméket. Hozam: 95,1%, [a]2D5=+363,4° (c=l, CHC13). Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt (HPLC- és Ή-NMR shift-reagens módszer).
4. (-)-l-(4-Amino-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-57/-2,3-benzodiazepin előállítása
HU 219 777 Β
a) lépés (+)-1 -(4-Nitro-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin (+)-l-(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3.4- dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s a
3.a) lépésben leírt módszer szerint járva állítjuk elő a cím szerinti terméket.
Hozam: 95,0%, [a]2D5=+304,1° (c=l, CHC13).
b) lépés (-)-1-(4-Amino-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5/í-2,3-benzodiazepin (+)-l-(4-Nitro-fenil)-3-(N-metil-karbamoil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s az l.b) lépésben leírt módszer szerint eljárva állítjuk elő a cím szerinti terméket.
Hozam: 95,5%, [a]2D5=-365,9° (c=l, CHC13). Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt [HPLC: CHIRALCEL OF, eluens: n-hexán: izopropanol=1:1 + 0,1 v/v% dietil-amin; Ή-NMR: 10 mg anyag+10 vagy 20 mg Eu(hfc)3 shift-reagens deuterokloroformban],
5. (-)-1-(4-Amino-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3.4- dihidro-5H-2,3-benzodiazepin előállítása (-)-l-(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3.4- dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s az l.b) lépésben leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti terméket. Az így nyert nyerstermék hozama: 82,0%. Tisztítás céljából 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. [a]2D5=-250,6° (c=l, MeOH), olvadáspont: 98-100 °C.
Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt (HPLC-módszer).
6. (+)-l-(4-Amino-fenil-4-metil-7,8-metilén-dioxi3.4- dihidro-57/-2,3-benzodiazepin előállítása (+)-l-(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3.4- dihidro-5//-2,3-benzodiazepinből kiindulva, s az l.b) lépésben leírt eljárást alkalmazva állítjuk elő a cím szerinti terméket. Hozam: 80,9%.
Tisztítás céljából 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. [a]2D5=+246,0° (c=l, MeOH), olvadáspont: 92-94°C.
Enantiomerarány: a kisebbségi enantiomer mennyisége 1% alatt (HPLC-módszer).

Claims (7)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (I) képletű l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8metilén-dioxi-3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin enantiomerjeinek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű l-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi-5//2.3- benzodiazepint (III) általános képletű, R- vagy Skonfigurációjú 2-amino-l,l-difenil-alkan-l-ol-származékból - ahol R1 és R2 egymástól eltérő és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, továbbá helyettesítetlen fenilvagy benzilcsoport - és 1 mólekvivalens boránból vagy valamely boránkomplexből képzett addukttal redukáljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű 2-amino-l,l-difenil-alkan1-ólként R- vagy S-konfigurációjú 2-amino-l,l-difenil-3-metil-bután-l-olt használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (III) általános képletű 2-amino-l,l-difenil-alkan1-ólként R- vagy S-konfigurációjú 2-amino-l,l-difenil-4-metil-pentán-l-olt használunk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy oldószerként valamely 1-4 szénatomos alifás halogénezett szénhidrogént, előnyösen diklór-metánt vagy 1,2-diklór-etánt alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a redukciót +10 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +25 °C és +60 °C között végezzük.
6. (-)-l-(4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3.4- dihidro-5//-2,3-benzodiazepin.
7. (+)-1 -(-4-Nitro-fenil)-4-metil-7,8-metilén-dioxi3,4-dihidro-5//-2,3-benzodiazepin.
HU9301922A 1993-07-02 1993-07-02 Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására HU219777B (hu)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9301922A HU219777B (hu) 1993-07-02 1993-07-02 Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására
AU72363/94A AU7236394A (en) 1993-07-02 1994-06-30 Optically active 1-(4-nitrophenyl)-4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5h -2,3-benzodiazepine and process for preparing same
PCT/HU1994/000024 WO1995001357A1 (en) 1993-07-02 1994-06-30 Optically active 1-(4-nitrophenyl)-4-methyl-7,8-methylenedioxy-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine and process for preparing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU9301922A HU219777B (hu) 1993-07-02 1993-07-02 Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301922D0 HU9301922D0 (en) 1993-09-28
HUT67611A HUT67611A (en) 1995-04-28
HU219777B true HU219777B (hu) 2001-07-30

Family

ID=10983751

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301922A HU219777B (hu) 1993-07-02 1993-07-02 Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására

Country Status (3)

Country Link
AU (1) AU7236394A (hu)
HU (1) HU219777B (hu)
WO (1) WO1995001357A1 (hu)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199501072A2 (tr) * 1994-08-31 1996-06-21 Lilly Co Eli Dihidro-2,3-benzodiazepin türevinin fiziksel bicimi.
TR199501070A2 (tr) * 1994-08-31 1996-06-21 Lilly Co Eli Dihidro-2,3-benzodiazepin türevinin kristalli bicimi.
EP1157992B1 (en) * 1994-08-31 2005-08-24 Eli Lilly And Company Dihydro-2,3-Benzodiazepine derivatives
US6288057B1 (en) 1994-08-31 2001-09-11 Eli Lilly And Company Physical form of dihydro-2,3-benzodiazepine derivative
TR199501071A2 (tr) * 1994-08-31 1996-06-21 Lilly Co Eli Dihidro-2,3-benzodiazepin türevlerinin üretilmesi icin stereoselektif islem.
UA67749C2 (uk) * 1997-08-12 2004-07-15 Егіш Дьйодьсердьяр Рт. Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-h//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування
DE69820081D1 (de) * 1997-08-12 2004-01-08 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar 1-3 dioxolo/4.5-h//2,3-benzodiazepin derivate als ampa/kainate-rezeptor-hemmer
EP1153922B1 (en) 1999-02-15 2006-04-26 Eisai Co., Ltd. Heterodiazinone derivatives
HU227128B1 (en) * 1999-07-07 2010-07-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New 2,3-benzodiazepine derivatives
EP2177520A1 (en) 2000-06-12 2010-04-21 Eisai R&D Management Co., Ltd. 1,5-Di(aryl or heteroaryl)-3-halo-2(1H)-pyridones as intermediates for the preparation of AMPA receptor inhibitors
US6649607B2 (en) 2001-05-18 2003-11-18 Vela Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing convulsions or seizures
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
US6858605B2 (en) 2003-02-04 2005-02-22 Ivax Drug Research Institute, Ltd. Substituted 2,3-benzodiazepine derivatives
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
AU2019395288A1 (en) 2018-12-14 2021-09-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Aqueous based pharmaceutical formulations of 1,2-dihydropyridine compounds

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU206719B (en) * 1990-12-21 1992-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing 1-/4-acylamino-phenyl/-7,8-methylenedioxy-5h-2,3-benzodiazepine derivatives, acid addicional salts and pharmaceutical compositions containing them
HU219778B (hu) * 1990-12-21 2001-07-30 Gyógyszerkutató Intézet Közös Vállalat Eljárás N-acil-2,3-benzodiazepin-származékok, savaddíciós sóik és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, valamint a vegyületek egy csoportja, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények

Also Published As

Publication number Publication date
WO1995001357A1 (en) 1995-01-12
HU9301922D0 (en) 1993-09-28
HUT67611A (en) 1995-04-28
AU7236394A (en) 1995-01-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219777B (hu) Optikailag aktív 1-(4-nitro-fenil)-4-metil-7,8-metiléndioxi-3,4-dihidro-5H-2,3-benzodiazepin és eljárás előállítására
US5536832A (en) N-acyl-2,3-benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
HUT72640A (en) 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing them
EP1546149A1 (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
SK64697A3 (en) Method of producing optically active metallocenyl phosphines
US5753657A (en) Imidazo 1,2-A! pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
AU2022215237B2 (en) Methods of preparing indolinobenzodiazepine derivatives
CA2671830A1 (en) Catalytic process for asymmetric hydrogenation
JP4122536B2 (ja) 光学活性３−キヌクリジノールの製造方法
Cayuela et al. Synthesis of enantiopure 1, 1′-(1-dimethylamino-propanediyl) ferrocene via a highly diastereoselective imine reduction
JP5172124B2 (ja) ２位に置換基を有する光学活性キヌクリジノール類の製造方法
AU683052B2 (en) Process for the enantioselective synthesis of intermediates used in the preparation of physostigmine
EP2297042A2 (en) Catalytic asymetric hydrogenation
Dogan et al. Synthesis and NMR studies of chiral 4-oxazolidinones and rhodanines
EP1105392A1 (en) Process for the preparation of imidazodiazepine intermediates
AU2003219165B2 (en) Neurotensin active 2,3-diaryl-pyrazolidine derivatives
JPH06122686A (ja) ラセミ体の光学分割法
AU705865B2 (en) Resolution of 4-cyano-4-(3,4-dimethoxyphenyl) -5-methylhexanoic acid
US5210196A (en) Chiral sultams
US6118025A (en) Method for preparing optically active α-substituted benzyl alcohols
GB1567997A (en) Biologically active tetracyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
JP2778087B2 (ja) フェロセン誘導体
JPH07500571A (ja) Ｐｃｐレセプター・リガンドおよびその用途
CA2409614C (en) Separation of the enantiomers of piperidone derivatives with simultaneous racemisation in situ of the unwanted enantiomer
JPH07233146A (ja) ラセミ化法

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary prot. cancelled due to non-payment of fee
DNF4 Restoration of lapsed final prot.
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees