CN1135236C - 用作白细胞粘合抑制剂和vla-4拮抗剂的5-元杂环化合物 - Google Patents

用作白细胞粘合抑制剂和vla-4拮抗剂的5-元杂环化合物 Download PDF

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Abstract

用作白细胞粘合和迁移抑制剂和/或用作属于整合素族的粘合受体VLA-4拮抗剂的式I化合物，其中B、D、E、R、W、Y、Z、b、c、d、e、f、g和h如在权利要求书中所定义。本发明涉及式I化合物以及含有这些化合物的药物制剂用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病、类风湿性关节炎或***反应疾病，还涉及式I化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用。本发明还涉及新的式I化合物。

Description

用作白细胞粘合抑制剂和VLA-4拮抗剂的5-元杂环化合物
                      技术领域
本发明涉及用作白细胞粘合和迁移抑制剂和/或用作属于整合素(integrin)族的粘合受体VLA-4拮抗剂的式I化合物。本发明涉及式I化合物以及含有这些化合物的药物制剂用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病、类风湿性关节炎或***反应疾病的用途，还涉及式I化合物在制备用于所述疾病的药物中的应用。本发明还涉及新的式I化合物。
                      背景技术
整合素是一组粘合受体，其在细胞-细胞粘合或细胞-细胞外基质结合的过程起重要的作用。它们有αβ-杂合二聚体结构，并且显示广泛的细胞分布和高度进化守恒。整合素包括，例如血小板上的血纤蛋白原受体，其特别地与血纤蛋白原RGD序列发生相互作用，或破骨细胞上的玻连蛋白受体，其特别地与破骨细胞上的或玻连蛋白的RGD序列发生相互作用。整合素可以分为三个主要的族，以LAF-1、Mac-1和p150/95为代表的β2亚族，其尤其是对免疫***的细胞-细胞间的相互作用产生应答，β1和β3亚族，其代表者主要介导细胞与细胞外基质中的组份的细胞粘合(Ruoslahti，Annu.Rev.Biochem.1988，57，375)。β1亚族的整合素也可称为VLA蛋白(非常新的(活化)抗原)，包括至少6个受体，它们特别地与血纤蛋白原、骨胶原和/或配体片段发生相互作用。在VLA族内，整合素VLA-4(α4β1)是非典型的，因为其主要限于淋巴样细胞和骨髓样细胞，并对这些细胞-细胞与大量其它细胞间的相互作用产生应答。例如，VLA-4介导T和B淋巴细胞与人血浆血纤蛋白原(FN)的肝素II-结合片段之间的相互作用。VLA-4与血浆血纤蛋白原的肝素II-粘合片段的结合反应尤其是建立在与一个LDVP序列的相互作用的基础上的。与血纤蛋白原或玻连蛋白受体正好相反，VLA-4并不是典型的RGD-结合整合素(Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347)。
在血液中循环的白细胞通常对沿血管壁的血管内皮细胞仅表现出低的亲合力。从炎症组织释放的细胞因子可导致上皮细胞的激活，并因此表达大量的细胞表面抗原。这些包括，例如，粘合分子ELAM-1(上皮细胞粘合分子-1；也可定为E-Selectin)，特别是结合嗜中性白细胞，ICAM-1(细胞间粘合分子-1)，它可在白细胞上与LFA-1(与细胞功能相关的抗原1)发生相互作用，以及VCAM-1(血管细胞粘合分子-1)，它可结合各种白细胞、特别是淋巴细胞(Osborn等，Cell 1989，59，1203)。VCAM-1，与ICAM-1一样，是免疫球蛋白基因上族的一分子。VCAM-1(最早被称作INCAM-110)被鉴定为粘合分子，它是通过炎症细胞因子如TNF和IL-1以及脂多糖(LPS)在上皮细胞诱导而得。Elices等(Cell1990，60，577)发表了VLA-4和VCAM-1形成受体-配体对，该受体-配体对可介导淋巴细胞与激活的上皮细胞之间的结合。由于VLA-4与RDG序列的相互作用，在此不会发生VCAM-1与VLA-4的粘合；而VCAM-1不包含类似的作用(Bergelson等，Current Biology 1995，5，615)。无论如何，VLA-4也可在其它白细胞上出现，并通过VCAM-1/VLA-4的粘合机理介导白细胞而非淋巴细胞的粘合。VLA-4因此可作为β1整合素受体的个例，其通过配位体VCAM-1和纤连蛋白，在细胞—细胞间以及细胞—胞外基质间的相互作用中起重要作用。
细胞因子诱导的粘合分子在白细胞补充到血管外的组织区域中起重要作用。白细胞通过在内皮细胞表面表达的细胞粘合分子被引入炎症组织区域，并且作为配体提供给白细胞表面蛋白或蛋白复合物(受体)(配体和受体的概念倒过来，也同样)。血液中的白细胞在迁移入滑膜之前，必须首先粘合到内皮细胞上。由于VCAM-1粘合到可携带整合素VLA-4(α4β1)的细胞如粘合嗜伊红细胞、T和B淋巴细胞、单核白细胞或嗜中性白细胞，它和VCAM-1/VLA-4机理具有将该类细胞从血流中引入到感染区域和炎症病灶的功能。(Elices等，Cell 1990，60，577；Osborn，Cell 1990，62，3；Issekutz等，J.Exp.Med.1996，183，2175)。
VCAM-1/VLA-4粘合机理与一定量的生理和病理过程有关。除细胞因子诱导的内皮细胞外，VCAM-1尤其是被下列细胞表达，如肌纤维母细胞、树枝状淋巴细胞和组织巨噬细胞，并且被类风湿滑膜，细胞因子刺激的神经细胞、肾小球囊壁上皮细胞、肾小管上皮、心脏和肾移植排斥反应中的炎症组织，以及移植体对宿主疾病中的肠组织表达。还发现VCAM-1在那些动脉内皮组织区域被表达，其与兔模型的早期动脉硬化斑块相吻合。另外，VCAM-1也可在人***的滤泡树枝状细胞上被表达，并且在如小鼠的骨髓基细胞上也被发现。最近的发现表明了VCAM-1在B细胞生长中的功能。除造血起源的细胞外，VLA-4也被发现于如黑色素瘤细胞系上，并且VCAM-1/VLA-4粘合机理与肿瘤转移有关(Rice等，Science 1989，246，1303)。
活跃于活体中内皮细胞上的VCAM-1的主要形式被定为VCAM-7D，其带有7个免疫球蛋白区域。区域4、5和6与区域1、2和3的氨基酸序列相似。第4区通过迭接的改变转移为另一种形式时，则包含6个区域，在此定为VCAM-6D。VCAM-6D也能与VLA-4-表达的细胞相结合。
现已发现关于VLA-4、VCAM-1、整合素和粘合蛋白更详细的资料，例如，在Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347；Elices，CellAdhesion in Human Disease，Wiley，Chichester 1995，p.79；Kuijpers，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，379的文章中。
由于VCAM-1/VLA-4机理在细胞粘合过程中扮演了重要的角色，例如，感染、发炎或动脉粥样硬化，已经尝试依靠干扰粘合过程来控制这些疾病，特别是例如炎症(Osbon等，Cell 1989，59，1203)。其中一种方法为直接抗VLA-4的单克隆抗体的应用。现已知道，此类型的单克隆抗体(mAK)作为VLA-4的拮抗剂，阻滞VCAM-1与VLA-4之间的相互作用。因此，例如，抗-VLA-4 mAK HP2/1和HP1/3可抑制VLA-4表达的Ramos细胞(B-细胞类似细胞)与脐带内皮细胞间的粘合以及与VCAM-1转染的COS细胞间的粘合。
抗-VCAM-1mAK 4B9同样可抑制Ramos细胞、Jurkat细胞(T细胞样细胞)和HL60细胞(粒细胞类似细胞)与用基因工程方式转染的COS细胞的粘合，后者可导致VCAM-6D和VCAM-7D被表达。抗VLA-4的α4亚单位的抗体的体外试验数据表明，淋巴细胞与滑液内皮细胞的粘合被阻滞，此粘合在类风湿性关节炎中起一定作用(van Dinther-Janssen等，J.Immunol.1991，147，4207)。
体内实验已表明，实验性的自体免疫性脑脊髓炎可被抗α4mAK所抑制。白细胞迁移入炎症病灶也同样被抗VLA-4的α4链的单克隆抗体所阻滞。为研究VLA-4在将白细胞补充到肺炎组织中所承担的角色，于哮喘模型中观察VLA-4依赖性粘合机理受抗体的影响(USSN 07/821，768；EP-A-626861)。即给过敏的绵羊施用抗VLA-4抗体，可抑制晚期反应和呼吸道过度反应。
还在灵掌类动物肠炎疾病模型(IBD)中对VLA-4依赖性细胞粘合机理进行研究。在此模型中，与男性的溃疡性结肠炎一样，施用抗VLA-4抗体可显著降低急性炎症。
此外，可显示出VLA-4依赖性细胞粘合在下列临床症状中起作用，这包括以下慢性炎症过程：类风湿性关节炎(Cronstein和Weismann，Arthritis Rheum.1993，36，147；Elices等，J.Clin.Invest.1994，93，405)、糖尿病(Yang等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10494)、***性红斑狼疮(Takeuchi等，J.Clin.Invest.1993，92，3008)、迟发型***反应(IV型***反应)(Elices等，Clin.Exp.Rheumatol.1993，11，p.77)、多发性硬化(Yednock等，Nature 1992，356，63)、疟疾(Ockenhouse等，J.Exp.Med.1992，176，1183)、动脉硬化(Obrien等，J.Clin.Invest.1993，92，945)、移植(Isobe等，Transplantation Proceedings 1994，26，867-868)、各种恶性病变如黑色素瘤(Renkonen等，Am.J.Pathol.1992，140，763)、淋巴瘤(Freedman等，Blood 1992，79，206)及其它疾病(Albelda等，J.Cell Biol.1991，114，1059)。
用合适的拮抗剂阻断的VLA-4可相应地尤其是例如对各种炎症(包括哮喘和IBD)提供有效的治疗。如前所述，治疗类风湿性关节炎的VLA-4拮抗剂与此结果有特别的关联，该事实表明，血液中的白细胞在迁移到滑膜中前必须首先与内皮细胞粘合，并且VLA-4受体在此粘合中也起一定作用。事实上，VCAM-1被内皮细胞上的炎症因子所引发(Osborn，Cell1990，62，3；Stoolman，Cell 1989，56，907)，各种白细胞补充到感染区域，并且炎症病灶已经同上处理。因此，T细胞主要通过LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1粘合机理与激活的内皮粘合(Springer，Cell 1994，76，301)。对大多数滑液T细胞来说，在类风湿性关节炎中VLA-4对VCAM-1的粘合能力增加(Postigo等，J.Clin.Invest.1992，89，1445)。另外，已经发现了对纤连蛋白的粘合力增加的T细胞(Laffon等，J.Clin.Invest.1991，88，546；Morales-Ducret等，J.Immunol. 1992，149，1424)。VLA-4在其表达过程中和其在类风湿滑膜内T淋巴细胞上发挥其功能的过程中，本身也得到调整。VLA-4与它的生理配体VCAM-1和纤连蛋白结合的阻断能够对关节炎的发病过程进行有效的预防或缓解。这已被在患有佐剂关节炎的Lewis大鼠上的抗体HP2/1的实验所证实，在该试验中观察到有效的疾病预防作用(Barbadillo等，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，247)。因此，VLA-4是重要的治疗目标分子。
上面提到的VLA-4抗体和用作VLA-4拮抗剂的抗体在下列专利申请中已有描述：WO-A-93/13798、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790。在专利申请WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/06108和WO-A-96/20216中，描述了用肽类化合物作为VLA-4拮抗剂。但是，抗体和肽类化合物作为药物的应用受到不利条件的消极影响，例如缺乏口服的可能性、在长期应用中容易降解或产生致免疫作用，因此需要用于预防和治疗疾病的、具有良好性质的VLA-4拮抗剂。
WO-A-94/21607和WO-A-95/14008中描述了取代的5-元杂环，并且在EP-A-449079、EP-A-530505(US-A-5389614)、WO-A-93/18057、EP-A-566919(US-A-5397796)、EP-A-580008(US-A-5424293)和EP-A-584694(US-A-5554594)中描述了海因衍生物，它们具有血小板凝集抑制活性。但是并未发现这些化合物的任何VLA-4拮抗剂作用。令人惊奇的是，现在发现这些化合物还可以抑制白细胞粘合并且是VLA-4拮抗剂。
                      发明内容
因此，本发明涉及式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐用于制备抑制白细胞粘合和/或迁移或者用于抑制VLA-4受体的药物、即治疗或预防其中白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度的疾病或者其中VLA-4依赖性粘合过程起作用的疾病例如炎性疾病的药物中的应用，以及式I化合物在治疗和预防此类疾病中的用途
其中
W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；
A是二价基团，由下列组中选出：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是二价基团，由下列组中选出：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基，其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或者被下列基团取代：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(OH3)R15或CONHR15；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代，优选单取代：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上也可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
烷基可以是直链或支链的。如果它们带有取代基或者它们作为其他基团的取代基出现，例如在烷氧基，烷氧羰基或芳烷基中，该定义同样适用。这同样适用于亚烷基。合适的(C1-C28)-烷基的实例是：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十九烷基、二十烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十五烷基、二十六烷基、二十七烷基、二十八烷基、异丙基、异丁基、异戊基、新戊基、异己基、3-甲基戊基、2，3，5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基。优选的烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。亚烷基的实例是亚甲基、亚乙基、三-、四-、五-和六亚甲基或者被一个烷基取代的亚甲基，例如被甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基取代的亚甲基。
链烯基和亚链烯基以及链炔基也可以是直链或支链的。链烯基的实例是乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(＝烯丙基)、丁烯基、3-甲基-2-丁烯基，亚链烯基的实例是亚乙烯基或亚丙烯基，链炔基的实例是乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基(＝炔丙基)。
环烷基尤其是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基，但是它们也可以被例如(C1-C4)-烷基取代。可以提及的取代的环烷基的实例是4-甲基环已基和2，3-二甲基环戊基。该定义同样适用于亚环烷基。
6-至24-元双环和三环基团R16通常是通过从双环系或三环系中除去氢得到的。作为基础的双环系或三环系可以仅含碳原子作为环原子，即它们可以是双环烷烃或三环烷烃，但是它们也可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，即它们可以是氮杂-、氧杂-和硫杂双环-和-三环烷烃。如果含有杂原子，优选具有1或2个杂原子，尤其含有氮或氧原子。杂原子可以位于双环或三环结构的任何所需位置；它们可以在桥上，如果是含氮原子，也可以在桥头上。双环-和三环烷烃及其杂环类似物可以是完全饱和的，或者可以含有一个或多个双键。优选含有1或2个双键，或者尤其是完全饱和的。双环与三环烷烃及杂环类似物和饱和与不饱和的双环与三环烷烃及杂环类似物可以是未取代的，或者可以在任何所需的位置被一个或多个氧代基团和/或一个或多个相同或不同的(C1-C4)-烷基(例如甲基或异丙基，优选甲基)取代。双环或三环基的游离键可以位于分子的任何所需位置；因此该基团可以通过桥头原子或桥原子结合。游离键也可以位于任何所需的立体化学位置，例如处于外向位置或内向位置。
可以产生双环基的双环系的母体结构的实例是降冰片烷(＝双环[2.2.1]庚烷)、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.1]辛烷，不饱和或取代的环系或含有杂原子的环系的实例是7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛-5-烯和樟脑(＝1，7，7-三甲基-2-氧代双环[2.2.1]庚烷)。
可以产生三环基的环系的实例是扭烷(twistane)(＝三环[4.4.0.03，8]癸烷)、金刚烷(＝三环[3.3.1.13，7]癸烷)、降金刚烷(＝三环[3.3.1.03，7]壬烷)、三环[2.2.1.02，6]庚烷、三环[5.3.2.04，9]十二烷、三环[5.4.0.02，9]十一烷或三环[5.5.1.03，11]十三烷。
优选的是，双环基或三环基由桥双环系或桥三环系衍生，即由其中的各环共同具有2个或2个以上原子的环系衍生。优选的是具有6-1 8个环原子的双环或三环基，特别优选的是具有7-12个环原子的双环或三环基。
具体尤其优选的双环和三环基是2-降冰片烷基(其中的游离键可以位于外向位置、也可以位于内向位置)、2-双环[3.2.1]辛基、1-金刚烷基、2-金刚烷基和降金刚烷基，例如3-降金刚烷基。1-和2-金刚烷基更为优选。
(C6-C14)-芳基是例如苯基、萘基、联苯基、蒽基或芴基，其中1-萘基、2-萘基、尤其是苯基是优选的。芳基、尤其是苯基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代，优选一取代、二取代或三取代：(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-、四唑基。该定义对于例如芳烷基和芳羰基等基团同样适用。芳烷基尤其是苄基以及1-和2-萘甲基、2-、3-和4-联苯基甲基以及9-芴基甲基，它们还可以被取代。取代的芳烷基是例如在芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)取代的苄基和萘甲基(例如2-、3-和4-甲基苄基、4-异丁基苄基、4-叔丁基苄基、4-辛基苄基、3，5-二甲基苄基、五甲基苄基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-1-萘甲基、1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基-2-萘甲基)，或者是在芳基部分被一个或多个(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)取代的苄基和萘甲基(例如4-甲氧基苄基、4-新戊氧基苄基、3，5-二甲氧基苄基、3，4-亚甲二氧基苄基、2，3，4-三甲氧基苄基)，再有2-、3-和4-硝基苄基，卤代苄基例如2-、3-和4-氯以及2-、3-和4-氟苄基、3，4-二氯苄基、五氟苄基、三氟甲基苄基(例如3-和4-三氟甲基苄基)或3，5-二(三氟甲基苄基)。当然，取代的芳烷基也可以有不同的取代基。吡啶基的实例是2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在一取代的苯基中，取代基可以位于2-、3-或4-位，优选位于3-和4-位。如果苯基是二取代的，取代基可以彼此相对位于1，2-、1，3-或1，4-位。因此，二取代的苯基可以在相对于连接位的2，3-位、2，4-位、2，5-位、2，6-位、3，4-位或3，5-位被取代。优选的是，在二取代的苯基中，两个取代基在相对于连接位的3-位和4-位。这同样适用于亚苯基，例如，亚苯基可以是1，4-亚苯基或1，3-亚苯基。
亚苯基-(C1-C6)-烷基尤其是亚苯基甲基和亚苯基乙基。亚苯基-(C2-C6)-链烯基尤其是亚苯基乙烯基和亚苯基丙烯基。
单环或双环5-至12-元杂环是例如吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、2，3-二氮杂萘基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、或者这些基团的苯并稠合的、环戊并-、环己并-或环庚并-稠合的衍生物。
如果没有另外指明，这些杂环可以在氮原子上被(C1-C7)-烷基(例如甲基或乙基)、苯基或苯基-(C1-C4)-烷基(例如苄基)取代，和/或在一个或多个碳原子上被(C1-C4)-烷基、卤素、羟基、(C1-C4)-烷氧基(例如甲氧基)、苯基-(C1-C4)-烷氧基(例如苄氧基)或氧代基取代，并且这些杂环可以是芳族的或者是部分饱和的或完全饱和的。氮杂环还可以以N-氧化物形式存在。
芳族杂环基，即杂芳基，优选包括具有1、2、3或4个、特别是1或2个相同或不同的选自N、O和S的杂原子的5-或6-元杂环，它们可以是稠合的，例如是苯并稠合的，并且可以被一个或多个(例如1、2、3或4个)相同或不同的取代基取代。合适的取代基是例如：(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C4)-烷基)、(C1-C8)-烷氧基(特别是(C1-C4)-烷氧基)、卤素、硝基、氨基、三氟甲基、羟基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氰基、羟基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、(R8O)2P(O)、(R8O)2P(O)-O-或四唑基。
杂环基的实例是2-或3-吡咯基、苯基吡咯基(例如4-或5-苯基-2-吡咯基)、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基(例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基)、1，3-噻唑-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、2-、3-或5-吲哚基、取代的2-吲哚基(例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-苄氧基-、5-氯或4，5-二甲基-2-吲哚基、1-苄基-2-或-3-吲哚基、4，5，6，7-四氢-2-吲哚基)、环庚并[b]-5-吡咯基、2-、3-或4-喹啉基、1-、3-或4-异喹啉基、1-氧代-1，2-二氢-3-异喹啉基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基或苯并噻唑基。部分氢化或完全氢化的杂环是例如二氢吡啶基、吡咯烷基(例如2-、3-或4-(N-甲基吡咯烷基))、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯并二氧戊环基。
卤素是氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
如果是手性的，则天然或非天然氨基酸也可以以D-或L-构型存在。优选α-氨基酸。可以提及的实例是(参见Houbeh-Weyl，Methoden derorganischeR Chemie[有机化学方法]，第15/1和15/2卷，Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，1974)：Aad，Abu，γAbu，ABz，2ABz，εAca，Ach，Acp，Adpd，Ahb，Aib，βAib，Ala，βAla，ΔAla，Alg，All，Ama，Amt，Ape，Apm，Apr，Arg，Asn，Asp，Asu，Aze，Azi，Bai，Bph，Can，Cit，Cys，(Cys)2，Cyta，Daad，Dab，Dadd，Dap，Dapm，Dasu，Djen，Dpa，Dtc，Fel，Gln，Glu，Gly，Guv，hAla，hArg，hCys，hGln，hGlu，His，hlle，hLeu，hLys，hMet，hPhe，hPro，hSer，hThr，hTrp，hTyr，Hyl，Hyp，3Hyp，Ile，Ise，Iva，Kyn，Lant，Lcn，Leu，Lsg，Lys，βLys，ΔLys，Met，Mim，Min，nArg，Nle，Nva，Oly，Orn，Pan，Pec，Pen，Phe，Phg，Pic，Pro，ΔPro，Pse，Pya，Pyr，Pza，Qin，Ros，Sar，Sec，Sem，Ser，Thi，βThi，Thr，Thy，Thx，Tia，Tle，Tly，Trp，Trta，Tyr，Val，叔丁基甘氨酸(Tbg)，新戊基甘氨酸(Npg)、环己基甘氨酸(Chg)、环已基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2，2-二苯基氨基乙酸、2-(对甲苯基)-2-苯基氨基乙酸、2-(对氯苯基)-氨基乙酸。
氨基酸侧链应理解为天然或非天然氨基酸侧链。氮杂氨基酸是天然或非天然氨基酸，其中中心单元
Figure C9712268400471
被
Figure C9712268400472
置换。
合适的亚氨基酸的残基尤其是选自下列一组的杂环的残基：吡咯烷-2-甲酸；哌啶-2-甲酸；1，2，3，4-四氢异喹啉-3-甲酸；十氢异喹啉-3-甲酸；八氢吲哚-2-甲酸；十氢喹啉-2-甲酸；八氢环戊并[b]吡咯-2-甲酸；2-氮杂双环[2.2.1]辛烷-3-甲酸；2-氮杂双环[2.2.2]庚烷-3-甲酸；2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸；2-氮杂螺[4.4]壬烷-3-甲酸；2-氮杂螺[4.5]癸烷-3-甲酸；螺(双环[2.2.1]庚烷)-2，3-吡咯烷-5-甲酸；螺(双环[2.2.2]辛烷)-2，3-吡咯烷-5-甲酸；2-氮杂三环[4.3.0.16，9]癸烷-3-甲酸；十氢环庚并[b]吡咯-2-甲酸；十氢环辛并[c]吡咯-2-甲酸；八氢环戊并[c]吡咯-2-甲酸；八氢异吲哚-1-甲酸；2，3，3a，4，6a-六氢环戊并[b]吡咯-2-甲酸；2，3，3a，4，5，7a-六氢异吲哚-2-甲酸；四氢噻唑-4-甲酸；异噁唑烷-3-甲酸；吡咯烷-3-甲酸；羟基吡咯烷-2-甲酸，所有这些基团可以任意地被取代(见下列各式)：
Figure C9712268400473
作为上述残基基础的杂环公开在例如下列文献中：
US-A-4,344,949；US-A 4,374,847；US-A 4,350,704；EP-A 29,488；EP-A31,741；EP-A 46,953；EP-A 49,605；EP-A 49,658；EP-A 50,800；EP-A 51,020；EP-A52,870；EP-A 79,022；EP-A 84,164；EP-A 89,637；EP-A 90,341；EP-A 90,362；EP-A105,102；EP-A 109,020；EP-A 111,873；EP-A 271,865和EP-A 344,682.
二肽可以含有天然或非天然氨基酸、亚氨基酸以及氮杂氨基酸作为结构单元。天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、氮杂氨基酸以及二肽还可以以酯或酰胺的形式存在，例如为甲酯、乙酯、异丙酯、异丁酯、叔丁酯、苄酯、未取代的酰胺、乙酰胺、氨基脲或ω-氨基-(C2-C6)-烷基酰胺。
氨基酸、亚氨基酸和二肽的官能团可以以被保护的形式存在。合适的保护基例如氨基甲酸酯保护基、羧基保护基和侧链保护基描述于Hubbuch，Kontakte(Merck)1979，No.3，第14-23页以及Bullesbach，Kontakte(Merck)1980，No.1，第23-35页。尤其可以提及以下保护基：
                   Aloc，Pyoc，Fmoc，Tcboc，Z，Boc，Ddz，Bpoc，Adoc，Msc，Moc，Z(NO2)，Z(Haln)，Bobz，Iboc，Adpoc，Mboc，Acm，tert-Butyl，OBzl，ONbzl，OMbzl，Bzl，Mob，Pic，Trt.
式I化合物的生理耐受的盐尤其是可药用的或无毒的盐。
所述的盐是例如由含有酸基例如羧基的式I化合物与碱金属或碱土金属(如Na、K、Mg和Ca)以及与生理耐受的有机胺(例如三乙胺、乙醇胺或三(2-羟乙基)胺)形成的。
含有碱性基团例如氨基、脒基或胍基的式I化合物与无机酸(例如盐酸、硫酸或磷酸)和有机羧酸或磺酸(例如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲磺酸或对甲苯磺酸)形成盐。
可以由式I化合物、通过本领域专业人员已知的常规方法，例如通过与有机或无机酸或碱在溶剂或分散剂中混合制备所述的盐，或者通过阴离子交换或阳离子交换由另一种盐制备所述的盐。
式I化合物可以以立体异构形式存在。如果式I化合物含有一个或多个不对称中心，则它们可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明包括所有可能的立体异构体，例如对映体和非对映体以及两种或多种立体异构形式的任何比例的混合物，例如对映体和/或非对映体的混合物。因此，本发明涉及对映体纯的对映体(包括左旋和右旋对映体)、外消旋体形式以及任何比例的两种对映体的混合物形式。如果存在顺式/反式异构体，本发明则涉及顺式和反式异构体以及这两种形式异构体的混合物。
本发明的式I化合物还可以含有可流动的氢原子，即可以存在各种各种互变异构形式。本发明还涉及所有这些互变异构体。此外，本发明包括所有式I化合物的溶剂化物，例如水合物或与醇的加合物，以及式I化合物的衍生物，例如酯、前药和与式I化合物作用相似的代谢物。
式I中每一独立的结构元素优选具有下列含义。
W优选为R1-A-C(R13)。
A优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基或亚苯基乙基。
Y优选为羰基。
Z优选为N(R0)。
B优选为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基。B尤其优选的是二价亚甲基或亚乙基(＝1，2-亚乙基)，这些基团中的每一个可以是未取代或取代的，尤其是未取代或取代的亚甲基。这两个基团特别优选是被取代的。如果表示二价亚甲基或亚乙基(＝1，2-亚乙基)的B是取代的，则优选被下列基团取代：(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C8)-环烷基(尤其是(C5-C6)-环烷基)、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基(尤其是(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基)、任意取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基，并且特别优选的是被(C1-C8)-烷基(即被具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链烷基)取代。
D优选为C(R2)(R3)。
E优选为R10CO。
R优选为氢、(C1-C6)-烷基或苄基，特别是氢、甲基或乙基。
R0优选为(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基。特别优选的R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，尤其特别优选的是任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，更优选的是在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基。特别优选的R0是联苯基甲基、萘甲基或苄基，其中每个基团可以是未取代的或者在芳基上被一取代或多取代。
R1优选为X-NH-C(＝NH)、X-NH-(C＝NX)或X-NH-CH2。
X和X1优选为氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、羟基，X1还可以是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的优选含义相同。
R2优选为氢或(C1-C8)-烷基。
R3优选为(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15，特别优选的是任意取代的(C6-C14)-芳基、R11NH、CON(CH3)R4或CONHR4。
R4和R14优选为(C1-C8)-烷基，它可以任意地如R4或R14定义中所述被取代。R13优选为氢，以及特别是(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基或苄基，其中特别优选的是表示烷基的R13是甲基。
R15优选为R16-(C1-C3)-烷基或R16，特别优选的是R16-(C1)-烷基或R16。此外，当R3是COOR15时，R15优选为外向-2-降冰片烷基、内向-2-降冰片烷基或双环[3.2.1]辛基，并且当R3是CONHR15时，R15是外向-2-降冰片烷基、内向-2-降冰片烷基、3-降金刚烷基以及尤其是1-金刚烷基、2-金刚烷基、1-金刚烷基甲基或2-金刚烷基甲基。
R16优选为7-至12-元双环或三环桥环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基。
b、c和d彼此独立地为1。
e、g和h彼此独立地为0、1、2或3。
优选用于本发明的化合物是式I中同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐：
W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；
A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；
X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽的残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代(优选一取代)：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽的残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
特别优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物，以及其生理耐受的盐：
W是R1-A-CH＝C并且其中A是亚苯基，或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是选自下列基团的二价基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环已基、亚苯基、亚苯基甲基；
B是二价基团，选自下列基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基；
E是R10CO；
R是氢、(C1-C6)-烷基或苄基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)、X-NH-C(＝NX)或X-NH-CH2；
X是氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基或羟基；
R2是氢或(C1-C8)-烷基；
R3是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、吡啶基、R4CO、COOR4、CONHR14、CSNHR14、COOR15或CONHR15；并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3。
尤其特别优选的式I化合物是具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物，以及其生理耐受的盐：
其中W是R1-A-C(R13)并且R13是(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基。
一系列尤其优选的式I化合物是具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，其中R3是任意取代的(C6-C14)-芳基、COOR4、R11NH或CONHR4，其中-NHR4是α-氨基酸残基、其ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺残基、其(C1-C8)-烷基酯残基或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯残基。α-氨基酸残基-NHR4是由氨基酸的氨基上除去氢原子形成的。在该系列化合物中特别优选的是，R3是CONHR4，其中-NHR4是α-氨基酸缬氨酸残基、赖氨酸残基、苯基甘氨酸残基、苯丙氨酸残基或色氨酸残基、其(C1-C8)-烷基酯残基或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯残基。
在该系列中更优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐：
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基或亚苯基甲基；
B是未取代或取代的亚甲基；
D是C(R2)(R3)；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；
R2是氢；
R3是CONHR4；
R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；
R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；
R14是甲基，它可以被羟基羰基和下列基团取代：(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，或者R14是被(C1-C8)-烷氧羰基(优选(C1-C4)-烷氧羰基)以及(C1-C4)-烷基、苯基和苄基取代的甲基；
b、c和d是1，并且e、f和g是0；
h是1或2，优选1。
如果-NHR4是α-氨基酸的(C1-C8)-烷基酯或者R4含有一个烷氧羰基，则优选甲基、乙基、异丙基、异丁基或叔丁基酯，如果-NHR4是α-氨基酸的(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯，则优选苄基酯。
另一系列尤其优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，W是R1-A-CH＝C并且其中A是亚苯基，或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是选自下列基团的二价基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基；
B是二价基团，选自下列基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C6)-烷基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)、X-NH-C(＝NX)-NH或X-NH-CH2；
X是氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基或羟基；
R2是氢或(C1-C8)-烷基；
R3是CONHR15或CONHR4，其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C14)-芳基取代的(C1-C8)-烷基；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16，其中R16是7-至12-元双环或三环桥环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基，并且R15特别是金刚烷基或金刚烷基甲基；
并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3，以及b、c和d是1。
在该系列中更优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐：
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基或亚苯基甲基；
B是未取代或取代的亚甲基；
D是C(R2)(R3)；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；
R2是氢；
R3是CONHR15或CONHR4，其中R4是未取代的或者被一个或多个(C6-C10)-芳基取代的(C1-C6)-烷基；
R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；
R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；
R15是金刚烷基或金刚烷基甲基；
b、c和d是1，并且e、f和g是0；
h是1或2，优选1。
再一系列尤其优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基；
B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基；
D是C(R2)(R3)；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C4)-烷基，尤其是氢、甲基或乙基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；
R2是氢；
R3是未取代的苯基或萘基，被1、2或3个相同或不同的下列取代基取代的苯基或萘基：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，或R3是吡啶基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-链炔基或(C5-C6)-环烷基，尤其是R3是未取代或取代的苯基或萘基；
R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；
R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；
b、c和d是1，并且e、f和g是0；
h是1或2，优选1。
最后一系列尤其优选的式I化合物是同时具有下列定义的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基；
B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基；
D是C(R2)(R3)；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C4)-烷基，尤其是氢、甲基或乙基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；
R2是氢；
R3是-R11NH；
R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；
R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；
b、c、d和e是1，并且f和g是0；
h是0。
尤为优选的式I化合物是如下的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，其中表示取代亚甲基或取代亚乙基的基团B带有下列基团作为取代基：(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C8)-环烷基(特别是(C5-C6)-环烷基)、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基(特别是(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基)、任意取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。更为优选的式I化合物是如下的所有立体异构形式及其任何比例混合物的化合物以及其生理耐受的盐，其中B是未取代的亚甲基或者被(C1-C8)-烷基(特别是(C1-C6)-烷基)取代的亚甲基。
一般来说，优选在手性中心(例如在式I的5-元杂环中表示D的手性碳原子和在手性中心W上)具有同样构型的式I化合物。
例如，通过式II化合物与式III化合物的片段缩合可以制备式I化合物
Figure C9712268400612
其中W、Y、Z、B、D、E、R和b、d、e、f、g和h如上所定义，并且G是羟基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、活化羧酸衍生物例如酰氯或活性酯、或异氰酸根。
为了使式II化合物与式III化合物缩合，优选使用本身已知的肽化学偶合方法(参见，例如，Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[有机化学方法]，第15/1和15/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)。为此，一般来说需要在缩合过程中将不参与反应的氨基用可逆的保护基进行保护。这同样适用于不参与反应的羧基，所述羧基优选以(C1-C6)-烷基酯、苄基酯或叔丁酯的形式存在。如果所产生的氨基仍然以硝基或氰基的形式存在并且在偶合后例如仅仅通过氢化即可形成，则氨基不需进行保护。偶合后，以合适的方式除去保护基。例如，可以通过氢化除去硝基(胍基保护基)、苄氧羰基和苄基酯。酸性条件下除去叔丁基保护基，而用仲胺除去9-芴基甲氧羰基。还可以按照常规方法(如下列实施例所述的方法)通过分步固相合成化合物制备式I化合物。
可以如下制备其中W是R1-A-C(R13)、Y是羰基和Z是NR0的式II化合物：例如，首先将式IV化合物进行Bueherer反应得到式V化合物，其中与式IV一样，R1、R13和A如上所定义(H.T.Bucherer，V.A.Lieb，J.Prakt.Chem.141(1934)，5)。然后通过式V化合物例如首先与向分子中引入-B-G的烷基化试剂反应得到式VI化合物，其中R1、R13、A、B和G如上所定义。式VI化合物与第二种试剂R0-LG(其中R0的含义如上，并且LG是可亲核取代的离去基团，例如卤素(尤其是氯或溴)、(C1-C4)-烷氧基、任意取代的苯氧基或杂环离去基团例如咪唑基)反应，得到相应的式II化合物。这些反应可以按照与本领域专业人员熟知的类似方法进行。根据具体情况，在式I化合物的所有合成步骤中，采用本领域专业人员已知的、适于合成问题的保护基策略，临时阻断可能导致副反应或不希望反应的官能团。
如果W是R1-A-CH＝C，可以例如按照与已知方法类似的方法，将醛与在相应于基团W的位置含有亚甲基的5-元杂环缩合，可以引入该结构元素。
还可以如下制备其中5-元杂环是二氧代或硫代-氧代取代的咪唑烷环(其中W是R1-A-C(R13))的式I化合物：
将α-氨基酸或N-取代的α-氨基酸或优选其酯(例如甲酯、乙酯、叔丁酯或苄酯)、例如式VII化合物与例如式VIII的异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应，
Figure C9712268400632
其中R0、R1、R13和A如上所定义，
Figure C9712268400641
其中B、D、E和R以及b、c、d、e、f、g和h如上所定义，并且U是异氰酸根或硫代异氰酸根，得到例如式IX的脲或硫脲衍生物
Figure C9712268400642
其中的各定义如上，并且其中V是氧或硫，并且通过与酸一起加热使酯官能团水解将式IX化合物环化，得到式Ia化合物
Figure C9712268400643
其中V是氧或硫，W是R1-A-C(R13)，其他基团的含义如上所述。还可以通过在惰性溶剂中用碱处理、例如在非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺中用氢化钠处理，将式IX化合物环化成为式Ia化合物。
在环化过程中，可以用保护基例如硝基阻断胍基。氨基可以以被保护的形式存在，或者以硝基或氰基的形式存在，硝基或氰基随后可以被还原成氨基，或者如果是氰基，还可以转化为亚胺甲基氨基。
还可以通过式VII化合物与式X的异氰酸酯或硫代异氰酸酯反应，制备其中5-元杂环是二氧代或硫代-氧代取代的咪唑烷环(其中W是R1-A-C(R13)并且c是1)的式I化合物
Figure C9712268400651
其中B、U和b如上对式VIII化合物所定义，并且Q是烷氧基(例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基)、(C6-C14)-芳氧基(例如苯氧基)或者(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基(例如苄氧基)。由此得到式XI化合物
Figure C9712268400652
其中A、B、V、Q、R0、R1、R13和b如上对式IX和X所定义，然后在酸或碱存在下、例如在上述式IX化合物的环化的酸或碱条件下将式XI化合物环化，得到式XII化合物
Figure C9712268400653
其中B、Q、V、W、R0和b如上对式Ia和X所定义。然后将式XII化合物的CO-Q基团水解成羧酸COOH，之后如上对式II与IIU化合物偶合所述一样与式III化合物偶合，得到式Ia化合物。在此同样，在环化过程中，官能团可以以被保护的形式存在或以其前体形式存在，例如胍基可以用硝基阻断，或者氨基可以以被保护的形式存在，或者以硝基或氰基的形式存在，硝基或氰基随后可以被还原成氨基，或者如果是氰基，还可以转化为亚胺甲基氨基。
制备式Ia化合物的另一方法是，例如，将式XIII化合物与光气、硫光气或相应的等同物质反应，
Figure C9712268400661
其中W是R1-A-C(R13)，其他定义如上所述(与S.Goldschmidt和M.Wick，Liebigs Ann.Chem.575(1952)，217-231和C.Tropp，Chem.Ber.61(1928)，1431-1439类似)。
可以使用下列试剂将氨基转化为胍基：
1.O-甲基异脲(S.Weiss和H.Krommer，Chemiker Zeitung 98(1974)，617-618)
2.S-甲基异硫脲(R.F.Borne，M.L.Forrester和I.W.Waters，J.Med.Chem.20(1977)，771-776)
3.硝基-S-甲基异硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans，J.Org.Chem.24(1959)57)
4.亚胺甲基氨基磺酸(K.Kim，Y.-T.Lin和H.S.Mosher，Tetrah.Lett.29(1988)，3183-3186)
5.硝酸3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒(F.L.Scott，D.G.O’Donovau和J.Reilly，J.Amer.Chem.Soc.75(1953)，4053-4054)
6.N，N’-二叔丁氧羰基-S-甲基异硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis，J.Org.Chem.52(1987)，1700-1703)
7.N-烷氧羰基-，N，N’-二烷氧羰基-，N-烷基羰基和N，N’-二烷基羰基-S-甲基异硫脲)H.Wollweber，H.Kolling，E.Niemers，A.Widdig，P.Andrews，H.-P.Schulz und H.Fhomas，Arzneim.Forsch./Drug Res.34(1984)，531-542).
通过在酸性无水介质(例如二噁烷、甲醇或乙醇)中加入醇(例如甲醇或乙醇)、然后例如用在醇(异丙醇、甲醇或乙醇)中的氨进行氨解，可以由相应的氰基化合物制备脒(G.Wagner，P.Richter和Ch.Garbe，Pharmazie 29(1974)，12-55)。另一种制备脒的方法是，向氰基化合物中加入H2S，然后将所得的硫酰胺甲基化，之后与氨反应(DDR专利235866)。
对于制备式I化合物来说，下列文献的公开全部引入本文作为参考：WO-A-94/21607、WO-A-95/14008、EP-A-449079、EP-A-530505(US-A-5389614)、WO-A-93/18057、EP-A-566919(US-A-5397796)、EP-A-580008(US-A-5424293)和EP-A-584694(US-A-5554594)以及WO-A-96/33976。
式I化合物是粘合受体VLA-4拮抗剂。它们能够抑制细胞-细胞和细胞-基质间的相互作用过程，其中VLA-4与其配体之间的相互作用起一定的作用。例如，在下列分析中可以证明式I化合物的活性，在该分析中测量含有VLA-4受体的细胞例如白细胞与该受体的配体例如VCAM-1的结合，为此，还可以有利地通过基因工程方法制备VCAM-1。该分析详细说明如下。尤其是，式I化合物能够抑制白细胞粘合和迁移，例如白细胞与内皮细胞的粘合(如上解释的那样，这是通过VCAM-1/VLA-4粘合机理控制的)。
因此，式I化合物及其生理耐受的盐适用于治疗和预防以VLA-4受体与其配体之间的相互作用为基础、或者通过抑制该相互作用可影响的疾病，特别是它们适用于治疗和预防至少部分是由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望的程度所导致的疾病或与其相关的疾病，并且对于其预防、缓解或治愈作用而言，白细胞粘合和/或迁移可以被降低。因此，它们可以用作例如具有非常不同病因的炎症的抗炎药。本发明的式I化合物适用于例如，治疗或预防类风湿性关节炎、炎性肠疾病(溃疡性结肠炎)、***性红斑狼疮，或者用于治疗或预防中枢神经***的炎性疾病例如多发性硬化，用于治疗或预防哮喘或***反应，例如迟发型***反应(IV型***反应)，还用于治疗或预防心血管疾病、动脉硬化、再狭窄，用于治疗或预防糖尿病，用于预防对器官移植物的损伤，用于抑制各种恶性肿瘤的肿瘤生长与肿瘤转移，用于治疗疟疾，以及其他疾病，在这些疾病中整合素VLA-4的阻断和/或白细胞活性的影响表明式I化合物适用于预防、缓解或治愈。式I化合物及其盐还可以用于诊断目的，例如体外诊断，以及用作生物化学研究的工具，在这些研究中需要阻断VLA-4或者影响细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用。
按照本发明，式I化合物及其生理耐受的盐可以作为药物施用，以用于治疗或预防动物，优选哺乳动物，尤其是人。它们可以以其自身的形式给药、以其相互的混合物或药物制剂的形式施用，所述药物制剂可以经肠道或非肠道途径施用，并且除了常用的无毒药用赋形剂和/或添加剂之外，作为活性成分，含有有效剂量的至少一种式I化合物和/或其生理耐受的盐。本发明还涉及含有一种或多种式I化合物和/或其生理耐受盐的药物制剂用于上述式I化合物的发明应用的用途。该药物制剂通常含有约0.5-90％(重量)的有治疗活性的式I化合物和/或其生理耐受的盐。
该药物可以经口服给药，例如以丸剂、片剂、膜包衣片、糖衣片、颗粒剂、硬明胶胶囊和软明胶胶囊、溶液、糖浆、乳液或悬浮液形式给药。当然，也可以经直肠给药，例如以栓剂形式给药，或者经胃肠外给药，例如以注射液或输注液、微囊或棒剂形式给药，或者经皮给药，例如以油膏或酊剂形式施用，或者通过其他途径给药，例如以鼻喷雾剂或气溶胶混合物的形式给药。
按照本身已知的方法，除了式I化合物和/或其生理耐受盐之外，使用药物惰性的无机和/或有机赋形剂，制备本发明使用的药物制剂。对于制备丸剂、片剂、糖衣片和硬明胶胶囊来说，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软明胶胶囊和栓剂的赋形剂是例如脂肪、蜡、半固体和液体多元醇、天然油或硬化油等。制备溶液例如注射液、乳液或糖浆用的合适的赋形剂是例如水、醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油等。适用于微囊、植入剂或棒剂的赋形剂是例如乙醇酸与乳酸的共聚物。
除了活性化合物和赋形剂之外，该药物制剂还可以含有添加剂例如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、矫味剂或芳香剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质以及溶剂或加溶剂或达到储存作用的试剂，改变渗透压的盐、包衣材料或抗氧剂。该制剂还可以含有两种或多种式I化合物和/或其生理耐受的盐。除了至少一种式I化合物和/或其生理耐受盐之外，该制剂还可以含有一种或多种其他的治疗或预防用活性物质，例如具有抗炎作用的物质。
剂量可以在很宽的范围内变化，并且在各种具体情况下适用于各种疾病。一般来说，约0.01-100毫克/公斤、优选0.1-10毫克/公斤、尤其是0.3-2毫克/公斤体重的口服日剂量适于达到有效的结果。静脉注射的日剂量一般是约0.01-50毫克/公斤体重，优选0.01-10毫克/公斤体重。所述日剂量可以分成多次例如2、3或4次给药，尤其是当给药量较大时。必要时，需要根据个体行为增加或减少所述的日剂量。药物制剂的每一剂量中一般含有0.2-500毫克、优选1-100毫克式I的活性化合物和/或其生理耐受的盐。
某些式I化合物在现有技术中没有被公开。本发明还涉及这些新的化合物本身。
因此，一方面，本发明还涉及式Ib化合物本身，其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，
Figure C9712268400691
其中
W是R1-A-CH或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；
D是C(R2)(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是(C7-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢或苯基；
R3是氢、COOR4、CON(CH3)R4或CONHR4；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
b、c和d彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
h是0、1、2、3、4、5或6。
上述对式I的所有解释，例如对烷基、芳基等的解释适用于相应的式Ib化合物。上述优选的含义也相应地适用于此。
上述对式I化合物的制备及其用途的所有解释同样适用于式Ib化合物。当然，这些化合物还抑制白细胞粘合和/或拮抗VLA-4受体，并且适用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病。此外，本发明涉及作为药物的式Ib化合物，还涉及除药用无毒赋形剂和/或添加剂之外、含有一种或多种式Ib化合物和/或其生理耐受的盐的药物制剂，上述解释也适用于这些药物制剂。
某些式I化合物在现有技术中没有被明确公开，并且代表了被WO-A-95/14008所覆盖的选择的化合物。本发明还涉及这些新的化合物本身。因此，另一方面，本发明还涉及式Ic化合物本身，其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，
Figure C9712268400731
其中
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
A是亚苯基；
B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；
X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代(优选一取代)：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
上述对式I的所有解释，例如对烷基、芳基等的解释也适用于相应的式Ic化合物。上述优选的含义也相应地适用于此。此外，在式Ic化合物中尤其优选的是，彼此独立地，b是1，c是1，d是1，f是0和g是0。e和h尤其优选的是彼此独立地为0或1。如果式Ic化合物中的Y是羰基也是特别优选的。
上述对式I化合物的制备及其用途的所有解释同样适用于式Ic化合物。当然，这些化合物还抑制白细胞粘合和/或拮抗VLA-4受体，并且适用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病。此外，本发明涉及式作为药物的Ic化合物，还涉及除药用无毒赋形剂和/或添加剂之外、含有一种或多种式Ic化合物和/或其生理耐受的盐的药物制剂，上述解释也适用于这些药物制剂。
此外，现有技术没有明确公开其中b是1并且B是取代的亚烷基的式I化合物。因此，本发明还涉及式Id化合物本身，其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，
Figure C9712268400771
其中
W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
Z是N(R0)；
A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是被下列基团取代的二价(C1-C6)-亚烷基：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；
X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代(优选一取代)：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
上述对式I的所有解释，例如对烷基、芳基等的解释也适用于相应的式Id化合物。上述优选的含义也相应地适用于此。此外，在式Id化合物中尤其优选的是，彼此独立地，c是1，d是1，f是0和g是0。e和h尤其优选的是彼此独立地为0或1。另外，对于基团B来说，下列基团适用于式Id化合物。
在式Id化合物中表示(C1-C6)-亚烷基的基团B优选为(C1-C4)-亚烷基，特别优选的是亚甲基或亚乙基(＝1，2-亚乙基)，尤为特别优选的是亚甲基。一方面，基团B上的取代基可以包括选自下列基团的环系取代基：(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上被任意取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在芳基上被任意取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基，另一方面，基团B上的取代基可以是选自下列基团的非环取代基：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基和(C2-C8)-链炔基。这些非环取代基可以各自含有2、3、4、5、6、7或8个碳原子，或者，如果是饱和烷基，也可以是1个碳原子。如果是链烯基和链炔基，双键或三键可以位于任何所需的位置，并且如果是双键，可以是顺式构型或反式构型。如上所述，这些烷基、链烯基和链炔基可以是直链或支链的。
作为表示(C1-C6)-亚烷基的B可以带有取代基的实例，可以提及有下列基团：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、异戊基、异己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基、新己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-己炔基、苯基、苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、3-苯乙基、4-联苯基甲基、环丙基、环丙基甲基、环戊基、环己基、环己基甲基、2-环己基乙基、3-环辛基丙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基或2-(3-吲哚基)乙基。
优选的式Id化合物是其中同时具有以下定义的那些化合物，其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是二价基团，选自下列基团：(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是被下列基团取代的二价亚甲基或亚乙基：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；
D是C(R2)(R3)；
E是四唑基或R10CO；
R是氢或(C1-C8)-烷基；
R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；
X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢或(C1-C8)-烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、CON(CH3)R14、CONHR14、CON(CH3)R15、或CONHR15；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代)及其酯和酰胺，其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2或(C1-C18)-烷基-S(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基或任意取代的(C6-C14)-芳氧基；
R13是氢或(C1-C4)-烷基；
R14是(C1-C10)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
c和d是1，并且f是0；
e和h彼此独立地为0或1，并且g是0。
特别优选的式Id化合物是其中基团B被(C1-C8)-烷基取代的那些化合物，其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐。
上述对式I化合物的制备及其用途的所有解释同样适用于式Id化合物。当然，这些化合物还抑制白细胞粘合和/或拮抗VLA-4受体，并且适用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病。此外，本发明涉及作为药物的式Id化合物，还涉及除药用无毒赋形剂和/或添加剂之外、含有一种或多种式Id化合物和/或其生理耐受的盐的药物制剂，上述解释也适用于这些药物制剂。
在现有技术中没有公开其中R0是酰基、磺酰基或亚磺酰基的式I化合物。因此，本发明还涉及式Ie化合物本身，其所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐，
Figure C9712268400851
其中
W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；
A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；
X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代(优选一取代)：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
上述对式I的所有解释，例如对烷基、芳基等的解释也适用于相应的式Ie化合物。上述优选的含义也相应地适用于此。
上述对式I化合物的制备及其用途的所有解释同样适用于式Ie化合物。当然，这些化合物还抑制白细胞粘合和/或拮抗VLA-4受体，并且适用于治疗或预防由白细胞粘合和/或白细胞迁移达到不希望程度所导致的疾病或者与其相关的疾病，或者其中细胞-细胞或者细胞-基质间的相互作用(这种作用是以VLA-4受体与其配体之间的相互作用作为基础的)起作用的疾病，例如炎性疾病。此外，本发明涉及作为药物的式Ie化合物，还涉及除药用无毒赋形剂和/或添加剂之外、含有一种或多种式Ie化合物和/或其生理耐受的盐的药物制剂，上述解释也适用于这些药物制剂。
实施例
通过质谱(MS)和/或NMR谱鉴定所得产物。所得化合物经色谱法、使用含有例如乙酸或三氟乙酸的洗脱剂进行纯化，然后冻干，其仍然(根据冻干的方法)部分含有包括在洗脱剂中的酸，部分或全部得到所用酸的盐形式，例如乙酸盐或三氟乙酸盐。
缩写具有以下含义：DMF    N，N-二甲基甲酰胺THF    四氢呋喃DCC    N，N’-二环己基碳化二亚胺HOBt   1-羟基苯并***HOOBt  3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪实施例1：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268400901
1a)(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷
将20克(138毫摩尔)对乙酰苄腈、115.6克碳酸铝(1.21摩尔)和11.6克***(178毫摩尔)溶解在600毫升50％乙醇与50％水的混合物中。在55℃搅拌该混合物5小时，并在室温放置过夜。用6N盐酸调节该溶液的pH值为6.3，然后在室温搅拌2小时。吸滤出沉淀，用水洗涤，并在高真空下用五氧化磷干燥。产量：22.33(75％)。FAB-MS：216.1(M+H)+1b)((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氮气氛下，将1.068克钠(46.47毫摩尔)溶解在110毫升无水乙醇中。用10克(R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷(46.47毫摩尔)处理该澄清的溶液，并在回流下将该混合物煮沸2小时。加入7.75克(46.68毫摩尔)碘化钾，并用1小时滴加4.53毫升氯乙酸乙酯(51.3毫摩尔)在5毫升甲醇中的溶液。将该混合物加热煮沸6小时，在室温放置过夜并浓缩。油状残余物在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)进行色谱纯化。产量：8.81克(66％)。FAB-MS：288(M+H)+1c)((R，S)-4-(4-(乙氧基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐
将在60毫升无水乙醇中的4克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(13.92毫摩尔)的悬浮液冷却至0℃。向该悬浮液中通入干燥的氯化氢气体，保持温度始终低于10℃直至IR谱中不再出现腈的谱带。用200毫升***处理该乙醇溶液，并在4℃放置过夜。吸滤出沉淀和在高真空干燥。产量：3.96克(77％)。FAB-MS：334(M+H)+1d)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐
将3.96克((R，S)-4-(4-(乙氧基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐(10.7毫摩尔)悬浮在40毫升异丙醇中，用11.9毫升2N氨的异丙醇溶液处理。在50℃搅拌反应混合物2小时。将反应物冷却，然后用200毫升***进行处理。吸滤出沉淀，并在高真空下干燥。产量：3.27克(89％)。FAB-MS：305(M+H)+1e)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐
将3.27克((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐(9.6毫摩尔)溶解在50毫升浓盐酸中。将该溶液加热煮沸6小时，然后浓缩。产量：2.73克(87％)。FAB-MS：291.2(M+H)+1f)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯盐酸盐
在0℃，向1克((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐(3.06毫摩尔)、1.27克H-Asp(OBut)-Phg-OBut盐酸盐(3.06毫摩尔)和413毫克HOBt在10毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入673毫克DCC(3.06毫摩尔)。在0℃搅拌该混合物1小时并在室温搅拌4小时。然后将反应物在冷藏室中放置过周末，吸滤出沉淀，并浓缩滤液。在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(8.5∶1.5∶0.15∶0.15)进行色谱纯化。产量：920毫克油(仍含有乙酸)。FAB-MS：651.3(M+H)+1g)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
将920毫克((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯盐酸盐溶解在5.4毫升三氟乙酸、0.6毫升水和0.6毫升二巯基乙烷的混合物中。在室温将该混合物放置1小时，并用水喷射泵进行浓缩。所得物质在Sephadex LH20上用冰醋酸、正丁醇和水的混合物进行色谱纯化。浓缩含有纯物质的馏分。将残余物溶解在水中并冻干。产量：390毫克。[α]D＝+1.3°(c＝1，在甲醇中，25℃)FAB-MS：539.2(M+H)+实施例2：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268400931
2a)((R，S)-4-(4-氰基苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在氩气氛下，将3克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(10.4毫摩尔)溶解在15毫升无水二甲基甲酰胺中。在逆流氩气氛下，加入在矿物油中的275.5毫克氢化钠分散体(11.4毫摩尔)。在室温搅拌反应混合物15分钟。然后用721微升甲基碘(11.4毫摩尔)进行处理。在室温搅拌该混合物4小时，然后在室温放置过夜。浓缩该溶液。所得物质在硅胶上用二氯甲烷/乙酸乙酯(9.5∶0.5)进行色谱纯化。浓缩含有纯物质的馏分。产量：2.14克油(68％)。FAB-MS：302.2(M+H)+2b)((R，S)-4-(4-(乙氧基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐
将在40毫升无水乙醇中的2.56克((R，S)-4-(4-氰基苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(8.5毫摩尔)的溶液冷却至0℃。向该溶液中通入干燥的氯化氢气体，保持温度始终低于10℃直至IR谱中不再出现腈的谱带。将乙醇溶液浓缩至20毫升，并用200毫升***处理。将该悬浮液浓缩，并在高真空下干燥。产量：2.27克(76％)。FAB-MS：348.1(M+H)+2c)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐
将2.26克((R，S)-4-(4-(乙氧基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐(6.4毫摩尔)悬浮在25毫升异丙醇中，用7.2毫升2N氨的异丙醇溶液处理。在50℃搅拌反应混合物2.5小时。将反应物冷却，然后用200毫升***进行处理。吸滤出沉淀，并在高真空下干燥。产量：1.03克(45％)。FAB-MS：319.4(M+H)+2d)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐
将1克((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯盐酸盐(2.8毫摩尔)溶解在20毫升浓盐酸中。将该溶液加热煮沸6小时，然后浓缩。产量：770毫克(81％)。FAB-MS：305(M+H)+2e)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯盐酸盐
在0℃，向340毫克((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐(1毫摩尔)、415毫克H-Asp(OBut)-Phg-OBut盐酸盐(1毫摩尔)和135毫克HOBt在7毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入220毫克DCC(1毫摩尔)。加入0.13毫升N-乙基吗啉直至pH达到5.0，在0℃搅拌该混合物1小时并在室温搅拌2小时。然后将反应物在冷藏室中放置过周末，吸滤出沉淀，并浓缩滤液。所得物质在Sephadex LH20上用冰醋酸、正丁醇和水的混合物进行色谱纯化。浓缩含有纯物质的馏分。将残余物溶解在水中并冻干。产量：377毫克(57％)。FAB-MS：665.2(M+H)+2f)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
将370毫克((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸二叔丁酯盐酸盐(0.53毫摩尔)溶解在3.6毫升三氟乙酸、0.4毫升水和0.4毫升二巯基乙烷的混合物中。在室温将该混合物放置1小时，并用水喷射真空进行浓缩。所得物质在Sephadex LH20上用冰醋酸、正丁醇和水的混合物进行色谱纯化。浓缩含有纯物质的馏分。将残余物溶解在水中并冻干。产量：210毫克白色固体(72％)。[α]D＝-2.8°(c＝1，在甲醇中，23℃)FAB-MS：553.2(M+H)+实施例3：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：567,2(M+H)+实施例4：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：629,0(M+H)+实施例5：((R，S)4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(4-叔丁基苄基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：685.4(M+H)+实施例6：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(2，3，4，5，6-五氟苄基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：719.3(M+H)+实施例7：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(4-硝基苄基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：674.3(M+H)+实施例8：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(3，5-二甲基苄基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：657.3(M+H)+实施例9：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((2-萘基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：679.2(M+H)+实施例10：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((2-(苯磺酰基甲基)-苄基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：783.2(M+H)+实施例11：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((2-联苯基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：705.2(M+H)+实施例12：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(4-甲基苄基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：643.3(M+H)+实施例13：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((1-萘基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：679.3(M+H)+实施例14：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((4-联苯基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：705.3(M+H)+实施例15：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(4-三氟甲基苄基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：697.3(M+H)+实施例16：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(3，5-二(三氟甲基)苄基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：765.2(M+H)+实施例17：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(五甲基苄基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：699.3(M+H)+实施例18：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((4-联苯基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-N-甲基-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268400981
18a)((S)-3-苄氧羰基-5-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)乙酸苄酯
将3.57克L-N-苄氧羰基天冬氨酸β-苄酯(10毫摩尔)溶解在300毫升无水甲苯中。加入4.5克三噁烷(50毫摩尔)、5.7毫克对甲苯磺酸(0.03毫摩尔)和3埃分子筛。将该溶液加热煮沸回流30分钟，然后真空浓缩。所得物质在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯(3∶2)进行色谱纯化。产量：2.94克(80％)。FAB-MS：370.2(M+H)+18b)L-N-苄氧羰基-N-甲基天冬氨酸β-苄酯
将886毫克((S)-3-苄氧羰基-5-氧代-1，3-噁唑烷-4-基)乙酸苄酯(2.4毫摩尔)溶解在25毫升二氯甲烷与三乙基硅烷的1∶1混合物中。加入3埃的分子筛，然后分批加入2毫升醚合三氟化硼。在室温搅拌反应混合物2小时。反应溶液用二氯甲烷稀释，然后通过与碳酸氢钠水溶液一起振摇萃取有机相。浓缩有机相并真空干燥。产量：820毫克(92％)。FAB-MS：394.3(M+Na)+18c)L-N-苄氧羰基-N-甲基天冬氨酸(β-苄酯)-L-苯基甘氨酸叔丁酯
在0℃，将197毫克L-N-苄氧羰基-N-甲基天冬氨酸β-苄酯(0.5毫摩尔)、122毫克H-Phg-OBut盐酸盐(0.5毫摩尔)、164毫克(0.5毫摩尔)TOTU(四氟硼酸O-((氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓)和225微升二异丙基乙胺(1.5毫摩尔)溶解在3毫升无水二甲基甲酰胺中。将该混合物在0℃搅拌10分钟并在室温搅拌1.5小时，然后浓缩反应混合物。残余物在乙酸乙酯和1000毫升KHSO4/K2SO4溶液(在1000毫升水中含50克KHSO4和100克K2SO4)之间分配。有机相用碳酸氢钠溶液洗涤三次，用水洗涤、用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩滤液。残余物在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯(10∶1)进行色谱纯化。产量：214毫克(76％)。FAB-MS：561.3(M+H)+18d)L-N-甲基天冬氨酰-L-苯基甘氨酸叔丁酯盐酸盐
将2.98克L-N-苄氧羰基-N-甲基天冬氨酸(β-苄酯)-L-苯基甘氨酸叔丁酯(5.32毫摩尔)溶解在300毫升甲醇中，并在用自滴定管加入2N盐酸的甲醇溶液使pH为6.5的条件下用Pd/活性碳进行催化氢化。经硅藻土吸滤出催化剂，并浓缩滤液。残余物用***研制，吸滤并干燥。产量：1.623克(82％)。FAB-MS：337.3(M+H)+18e)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((4-联苯基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-N-甲基-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸叔丁酯
在0℃，向123毫克((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((4-联苯基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐(0.25毫摩尔)、84毫克H-(N-甲基-Asp)-Phg-OBut盐酸盐(0.25毫摩尔)和33.8毫克HOBt(0.25毫摩尔)在5毫升二甲基甲酰胺中的溶液中加入55毫克DCC(0.25毫摩尔)。在0℃搅拌该混合物1小时并在室温搅拌4小时。然后将反应物在室温中放置过夜，吸滤出沉淀，并浓缩滤液。产量：270毫克粗产物。FAB-MS：775.2(M+H)+18f)((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((4-联苯基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-N-甲基-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
将270毫克((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((4-联苯基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-N-甲基-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸叔丁酯溶解在2.7毫升三氟乙酸和0.3毫升水的混合物中。在室温将该混合物放置1小时，并用水喷射真空进行浓缩。所得物质在Sephadex LH20上用冰醋酸、正丁醇和水的混合物进行色谱纯化。浓缩含有纯物质的馏分。将残余物溶解在水中并冻干。产量：30毫克白色固体(15％)。FAB-MS：719.0(M+H)+实施例19：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-N-甲基-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照与实施例18类似的方法制备实施例19的化合物。FAB-MS：643.2(M+H)+
按照与实施例2类似的方法制备实施例20至25的化合物。实施例20：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：705,2(M+H)+实施例21：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-缬氨酸FAB-MS：595,2(M+H)+实施例22：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-亮氨酸FAB-MS：609,3(M+H)+实施例23：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-丝氨酸
Figure C9712268401023
FAB-MS：583,2(M+H)+实施例24：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸FAB-MS：643,3(M+H)+实施例25：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸甲酯FAB-MS：643.2(M+H)+实施例26：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-(2-金刚烷基酰胺)
Figure C9712268401032
FAB-MS：629,5(M+H)+实施例27：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-(1-金刚烷基酰胺)FAB-MS：629,3(M+H)+实施例28：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-((1-金刚烷基甲基)酰胺)
Figure C9712268401042
FAB-MS：643,4(M+H)+实施例29和30化合物是非对映体。实施例29和30化合物中的一个是在咪唑烷环的C-4手性中心上具有(S)构型，另一个具有(R)构型。通过用制备的HPLC(乙腈/水/乙酸铵(17∶83∶0.1))进行分离由实施例4化合物得到这些化合物。实施例29：非对映体I((S或R)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：628.3(M+H)+实施例30：非对映体II((R或S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸FAB-MS：628.3(M+H)+实施例31：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸盐酸盐
Figure C9712268401051
FAB-MS：452(M+H)+实施例32：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-乙基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸盐酸盐
Figure C9712268401061
FAB-MS：466(M+H)+实施例33：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-苯基丙酸盐酸盐
Figure C9712268401062
FAB-MS：528,3(M+H)+实施例34：3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-丙酸盐酸盐
Figure C9712268401063
FAB-MS：452,3(M+H)+实施例35：((S)-4-(3-氨基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照与实施例36步骤a)至e)类似的方法制备该化合物，并用三氟乙酸裂解与实例36e)化合物相应的叔丁酯。FAB-MS：492.6(M+H)+实施例36：((S)-4-(3-胍基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸
Figure C9712268401072
36a)((S)-4-(3-苄氧羰基氨基丙基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯
将52克(185.7毫摩尔)H-Orn(Z)-OCH3和24.15毫升(185.7毫摩尔)乙基吗啉溶解在500毫升DMF中，并将该溶液冷却至0℃。然后在搅拌下滴加23.77毫升(185.7毫摩尔)异氰酸根合乙酸乙酯，并使该混合物在室温过夜。真空除去DMF，将残余物溶解在500毫升乙酸乙酯中。乙酸乙酯溶液用水洗涤几次，并将乙酸乙酯相冷却至0℃过夜，滤出沉淀。然后再从乙酸乙酯中重结晶。产量：55.4克(79％)。CI-MS：378(M+H)+36b)((S)-4-(3-苄氧羰基氨基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯
将6.74克(17.8毫摩尔)((S)-4-(3-苄氧羰基氨基丙基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯在40毫升DMF中冷却至0℃。然后分批加入0.49克(20毫摩尔)氢化钠。用2.18克(20毫摩尔)溴乙烷处理该混合物，并使其恢复至室温过夜。反应完全后，真空除去溶剂，粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸乙酯/水(99∶1∶0.1∶0.1)经色谱分离。产量：5.4克(75％)。ES-MS：406(M+H)+36c)((S)-4-(3-苄氧羰基氨基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸
将2.025克(5毫摩尔)((S)-4-(3-苄氧羰基氨基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸乙酯溶解在15毫升乙醇中，并用50毫升0.1N LiOH溶液进行处理。在室温搅拌该混合物4天。反应完全后，将其用200毫升水进行处理，并用柠檬酸调节pH至3。水相用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤几次，并浓缩。残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(8∶3)进行色谱纯化。产量：810毫克(40％)。ES-MS：378.3(M+H)+36d)((S)-4-(3-苄氧羰基氨基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸二叔丁酯
用87毫克(2.36毫摩尔)DCC和290毫克(2.15毫摩尔)HOBt处理在10毫升DMF中的810毫克(2.15毫摩尔)((S)-4-(3-苄氧羰基氨基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸，并搅拌该混合物30分钟。然后加入928毫克(2.15毫摩尔)H-Asp(OBut)-D-Phg-OBut和280微升(2.15毫摩尔)N-乙基吗啉。使该混合物反应过夜。反应完全后，真空除去溶剂，然后将残余物吸收在二氯甲烷中，滤出沉淀的二环己基脲。将该溶液浓缩，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(97∶3∶0.1∶0.1)经色谱纯化。产量：1.5克(94％)。ES-MS：738.4(M+H)+36e)((S)-4-(3-氨基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸二叔丁酯
将1.5克(2.03毫摩尔)((S)-4-(3-苄氧羰基氨基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸二叔丁酯溶解在70毫升甲醇中，用0.5克10％Pd/活性碳催化剂处理并氢化。反应完全后，吸滤出催化剂，浓缩滤液，并真空干燥残余物。产量：1.2克(92％)。MS：604.3(M+H)+36f)((S)-4-(3-胍基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸二叔丁酯
将1克(1.56毫摩尔)((S)-4-(3-氨基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸二叔丁酯溶解在17毫升DMF中。向该溶液中加入0.228克(1.56毫摩尔)1H-吡唑-1-甲脒(carboxamidine)盐酸盐和0.8毫升(4.68毫摩尔)二异丙基乙胺，并使其反应过夜。反应完全后，真空除去溶剂，并将残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(95∶5∶0.5∶0.5)经色谱纯化。产量：0.68克(68％)。ES-MS：646.4(M+H)+36g)((S)-4-(3-氨基丙基)-3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸
将0.68克(1.05毫摩尔)((S)-4-(3-胍基丙基)-3-乙基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸二叔丁酯溶解在10毫升三氟乙酸和水(95∶5)的混合物中。30分钟后，真空浓缩反应溶液，并将残余物溶解在100毫升水中。然后用Amberlite IRA 93/45将其转化为乙酸盐，并在Sephadex G25上用1M乙酸经色谱纯化。产量：0.181克(32％)。FAB-MS：534.3(M+H)+实施例37：((S)-4-(3-氨基丙基)-3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸
按照与实施例35类似的方法制备实施例37的化合物。FAB-MS：553.6(M+H)+
按照与实施例36类似的方法制备实施例38-40的化合物。实施例38：((S)-4-(3-胍基丙基)-3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-D-苯基甘氨酸FAB-MS：596,4(M+H)+实施例39：((S)-4-(3-胍基丙基)-3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-D-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸-L-色氨酸盐酸盐
Figure C9712268401111
FAB-MS：792,4(M+H)+实施例40：((S)-4-(3-胍基丙基)-3-苄基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-D-谷氨酰-L-苯基甘氨酸-L-色氨酸盐酸盐
Figure C9712268401112
FAB-MS：806,4(M+H)+实施例41：((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(2-萘基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268401121
采用在硅胶上进行MPLC方法，通过分离((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-(2-萘基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸(参见实施例9)，制备该化合物。ES(+)-MS：679.3(M+H)+实施例42：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-(4-甲氧基苄基)丙酸ES(+)-MS：572,3(M+H)+实施例43：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-苯基丙酸ES(+)-MS：528,3(M+H)+实施例44：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-((1-萘基)甲基)丙酸ES(+)-MS：592,4(M+H)+实施例45：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-(4-叔丁基苄基)丙酸ES(+)-MS：598,4(M+H)+实施例46：(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-苄氧羰基氨基丙酸46a)(S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯
在20大气压的氮气氛下，在高压釜中，将10克(42毫摩尔)(S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸在100毫升二噁烷、100毫升异丁烯和8毫升浓硫酸中的混合物振摇3天。吹出过量的异丁烯，并向剩余的溶液中加入150毫升***和150毫升饱和碳酸氢钠溶液。分离各相，水相各用100毫升***萃取2次。合并的有机相用2×100毫升水洗涤，并用硫酸钠干燥。真空除去溶剂后，得到9.58克(78％)淡黄色油状产物。46b)(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯
将208毫克(0.5毫摩尔)((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸盐酸盐(按照与实施例2a类似的方法，用苄基溴代替碘甲烷进行反应，参见实施例2b-2d)和81.5毫克(0.5毫摩尔)HOOBt悬浮在5毫升DMF中，并在0℃用110毫克(0.55毫摩尔)DCC进行处理。在0℃搅拌该混合物1小时，并在室温搅拌1小时，然后加入147毫克(0.5毫摩尔)(S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯，在室温搅拌该混合物2小时，并在室温放置过夜。真空除去溶剂，并将残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)经色谱纯化。浓缩并冻干后，得到225毫克(69％)无色固体状的(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯。46c)(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-苄氧羰基氨基丙酸
在室温下，将220毫克(0.33毫摩尔)(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯在5毫升90％浓三氟乙酸中放置1小时。真空浓缩后，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(8∶2∶0.2∶0.2)经色谱纯化。浓缩产物馏分并冻干后，得到155毫克(78％)(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-苄氧羰基氨基丙酸，为无色固体。FAB-MS：601.3(M+H)+实施例47：(R)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((2-萘基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-苄氧羰基氨基丙酸
Figure C9712268401161
按照与实施例46类似的方法，用(R)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯代替(S)异构体并且用2-溴甲基萘代替苄基溴进行该合成。ES(+)-MS：651.3(M+H)+实施例48：(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-N-甲基氨基)-2-苄氧羰基氨基丙酸
Figure C9712268401162
按照与实施例46类似的方法，用(S)-2-苄氧羰基氨基-3-(N-甲基氨基)丙酸叔丁酯(按照与S.C.Miller，T.S.Scablan，J.Am.Chem.Soc.1997，119，2301类似的方法由(S)-3-氨基-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯制备)进行该合成。ES(+)-MS：615.3(M+H)+实施例49：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰基-L-天冬氨酸ES(+)-MS：496,1(M+H)+实施例50：((R，S)-2-((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268401172
50a)(S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷(50.1)
将6克(22.2毫摩尔)(S)-4-(4-溴苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷和9克(100.2毫摩尔)氰化铜(I)在57毫升DMF中加热回流5小时。冷却至室温后，该混合物用水和乙酸乙酯处理，并在冰冷却下用2N盐酸调节pH至2。过滤后，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在过滤后真空浓缩。粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(95∶5)经色谱纯化。浓缩产物馏分后，得到2.74克(57％)(50.1)。50b)(R，S)-2-((S)-4-(4-氰基苯基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊酸叔丁酯(50.2)
在氩气氛下，向1克(4.64毫摩尔)(50.1)在15毫升无水DMF中的溶液中加入128毫克(5.35毫摩尔)氢化钠，在室温搅拌该混合物2小时，加入1.23克(4.9毫摩尔)D，L-2-溴-4-甲基戊酸叔丁酯(50.7)(制备见50g)，并在室温搅拌该混合物4小时。再加入40毫克氢化钠后，将该混合物在室温放置3天，真空除去溶剂，将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用饱和KHSO4/K2SO4溶液调节pH为4，分离各相，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂，并真空浓缩滤液。残余物经硅胶过滤，用庚烷/乙酸乙酯(2∶1，然后是1∶2)洗脱。浓缩产物馏分后，得到666毫克(37％)(50.2)。50c)(R，S)-2-((S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊酸叔丁酯(50.3)
在0℃和氩气氛下，向990毫克(2.56毫摩尔)(50.2)在无水DMF中的溶液中加入74毫克(3.07毫摩尔)氢化钠，在室温搅拌该混合物1小时，加入334微升(2.81毫摩尔)苄基溴，并在室温搅拌该混合物1.5小时。真空除去溶剂，残余物在水和乙酸乙酯之间分配，分离各相后，水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，滤出干燥剂并真空浓缩滤液。得到1.22克(100％)(50.3)。50d)(R，S)-2-(((S)-4-(4-(氨基肟基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊酸叔丁酯(50.4)
向1.21克(2.54毫摩尔)(50.3)在30毫升乙醇中的溶液中加入353毫克(6.08毫摩尔)羟基氯化铵和1.05毫升(7.62毫摩尔)三乙胺，并将该混合物加热回流2小时。真空除去溶剂，将残余物溶解在水/乙酸乙酯中，分离各相后，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并真空除去溶剂。得到1.16克(90％)(50.4)。50e)(R，S)-2-((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊酸盐酸盐(50.5)
将850毫克(1.67毫摩尔)(50.4)在50毫升乙酸中的溶液用阮内镍氢化。2小时后，滤出催化剂，真空浓缩滤液，将残余物溶解在10％的乙酸中，将溶液冻干，并将残余物溶解在10毫升90％浓度的三氟乙酸中。在室温15分钟后，真空除去三氟乙酸，残余物用甲苯浓缩2次，用0.5N盐酸处理并冻干。得到700毫克(87％)(50.5)。50f)((R，S)-2-((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸(50.6)
向200毫克(0.422毫摩尔)(50.5)和175毫克(0.422毫摩尔)H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu盐酸盐在20毫升无水DMF中的溶液中加入138毫克(0.422毫摩尔)TOTU(四氟硼酸O-[氰基(乙氧羰基)亚甲基氨基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓)和216微升(1.26毫摩尔)二异丙基乙胺。在室温搅拌2小时后，真空浓缩反应混合物，将残余物溶解在乙酸乙酯中，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次，并用水洗涤。用硫酸钠干燥后，过滤并真空浓缩，得到320毫克粗产物，该粗产物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/冰醋酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)经色谱纯化。浓缩产物馏分后，将残余物溶解在5毫升90％浓三氟乙酸中，在室温15分钟后，真空除去三氟乙酸，所得残余物用甲苯浓缩2次，将残余物最终溶解在20％的乙酸中并冻干。得到132毫克(46％)(50.6)。ES(+)-MS：685.4(M+H)+50g)合成D，L-2-溴-4-甲基戊酸叔丁酯(50.7)
向2.5克(12.8毫摩尔)D，L-2-溴-4-甲基戊酸在80毫升氯仿和80毫升乙酸叔丁酯中的溶液中加入1.96毫升浓硫酸和0.515毫升发烟硫酸(浓度20％)，并在室温搅拌该混合物3小时。通过加入10％碳酸氢钠溶液将pH调至4。分离出水相，用二氯甲烷萃取2次。合并的有机相用硫酸钠干燥。过滤并真空浓缩滤液后，得到2.62克(82％)(50.7)。实施例51和52：
实施例51和52的化合物是非对映体。它们可以采用制备HPLC(RP-18；洗脱剂A/B＝60∶40；A＝水/0.1％三氟乙酸；B＝80％乙腈/20％水/0.1％三氟乙酸)法从实施例50的非对映体混合物(50.7)中分离得到。实施例51和52化合物中的一个是在2-(2-甲基丙基)乙酰单元的手性中心具有(R)构型，另一个具有(S)构型。实施例51：((R或S)-2-((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸ES(+)-MS：685.4(M+H)+实施例52：((S或R)-2-((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸ES(+)-MS：685.4(M+H)+实施例53(R，S)-3-((R，S)-2-((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(2，4-二甲氧基苯基)丙酸
通过(R，S)-2-((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊酸盐酸盐与(R，S)-3-氨基-3-(2，4-二甲氧基苯基)丙酸叔丁酯盐酸盐偶合，然后按照实施例50所述裂解叔丁酯，制备该化合物。ES(+)-MS：644.4(M+H)+
按照制备3-取代的β-氨基酸和β-氨基酸酯的一般合成方法，得到例如实施例53和其他实施例中所用的3-取代的β-氨基酸和β-氨基酸酯。
按照与W.M.Radionow，E.A.Postovskaya，J.Am.Chem.Soc.1929，51，841(还参见：Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有机化学方法]，Volume X1/2，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1958，第497页)类似的方法制备外消旋的3-取代的β-氨基酸。采用文献中已知的方法由这些酸制备甲酯或乙酯。如下所述由这些酸制备3-取代的β-氨基酸叔丁酯。首先将这些酸转化为β-苄氧羰基氨基酸。然后按照下述的一般合成方法制备叔丁酯：向在13毫升无水二氯甲烷中的1毫摩尔β-苄氧羰基氨基羧酸中加入1.5毫摩尔草酰氯。在室温搅拌4小时后，缩反应混合物，并向残余物中加入6.5毫升叔丁醇。在室温搅拌反应混合物1小时并真空浓缩。将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液萃取2次，并用水萃取。有机相用硫酸钠干燥，过滤后，真空除去溶剂。然后使用在甲醇/盐酸中的10％Pd/C氢化除去苄氧羰基，制得β-氨基酸叔丁酯盐酸盐。
按照与下列文献中所述类似的方法制备对映体纯的3-取代的β-氨基酸：                                                        S.G.Davis，O.Ichihara，Tetrahedron Asymmetry，1991，2，183；S.G.Davis，N.M.Garrido，O.Ichihara，I.A.S.Walters，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1993，1153；S.G.Davis，I.A.S.Walters，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，1994，1129实施例54：(R，S)-3-((R，S)-2-((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸
通过(50.5)与(R，S)-3-氨基-3-(3，4-亚甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯盐酸盐反应，然后按照实施例50所述裂解叔丁酯，制备该化合物。ES(+)-MS：628.4(M+H)+
按照与实施例54类似的方法进行实施例55-60。实施例55：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(1-萘基)丙酸
Figure C9712268401231
ES(+)-MS：578,3(M+H)+实施例56：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)丁酸
Figure C9712268401232
ES(+)-MS：466,2(M+H)+实施例57：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸FAB-MS：588,3(M+H)+实施例58：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3，4-亚乙二氧基苯基)丙酸
Figure C9712268401242
ES(+)-MS：586,2(M+H)+实施例59：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3，5-二甲氧基苯基)丙酸
Figure C9712268401243
ES(+)-MS：588,2(M+H)+实施例60：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(3-甲氧基苯基)丙酸ES(+)-MS：558,2(M+H)+实施例61：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-3-(2-甲氧基苯基)丙酸ES(+)-MS：558,2(M+H)+实施例62：((R，S)-2-((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-甲基乙酰基)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照与实施例50类似的方法，通过外消旋的(50.1)与(R，S)-2-溴丙酸乙酯反应，用6N盐酸裂解乙酯，然后使肽与H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu×HCl偶合，制备该化合物。ES(+)-MS：643.3(M+H)+实施例63：((S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268401262
按照与实施例50类似的方法，通过(50.1)与2-溴乙酸乙酯反应，用6N盐酸裂解乙酯，然后使肽与H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu×HCl偶合，制备该化合物。ES(+)-MS：629.3(M+H)+实施例64：3-((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)丙酰)-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照与实施例50类似的方法，通过外消旋的(50.1)与3-溴丙酸乙酯反应，用6N盐酸裂解乙酯，然后使肽与H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu×HCl偶合，制备该化合物。ES(+)-MS：643.3(M+H)+实施例65：((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-N-甲基苯基甘氨酸
按照与实施例63类似的方法，使用外消旋的(50.1)并用H-Asp(OtBu)-(N-甲基-Phg)-OtBu×HCl代替H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu×HCl偶合，制备该化合物。ES(+)-MS：643.3(M+H)+实施例66：(R，S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-(N-甲基氨基))-3-苯基丙酸ES(+)-MS：542,3(M+H)+实施例67：(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-(4-三氟甲基苄氧羰基氨基)丙酸
向300毫克(0.644毫摩尔)(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-氨基丙酸二盐酸盐(通过氢化裂解苄氧羰基并用6N盐酸裂解叔丁酯，由(S)-3-(((R，S)-4-(4-(氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-苄氧羰基氨基丙酸叔丁酯制备)溶液中加入0.22毫升(1.29毫摩尔)二异丙基乙胺和204毫克(0.644毫摩尔)N-(4-三氟甲基苄氧羰基氧)琥珀酰亚胺，并在室温搅拌该混合物4小时。真空除去溶剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9∶1∶0.1∶0.1)和甲醇经色谱纯化。浓缩产物馏分，并在Sephadex LH20上用40％乙酸进行色谱纯化。浓缩产物馏分和冻干后得到145毫克(37％)所需的产物。ES(+)-MS：669.3(M+H)+实施例68：((R，S)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268401291
ES(+)-MS：616,3(M+H)+实施例69：((R，S)-4-(4-胍基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268401301
69a)((R，S)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯
在3个大气压的氢气压下，在80毫升乙醇和50％乙酸的混合物中，用1.5克Pd/C将7.55克(20毫摩尔)((R，S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯(按照与实施例50类似的方法，通过外消旋的50.1与2-溴乙酸甲酯反应，并用苄基溴转化反应产物，制备该原料)氢化7小时。滤出催化剂，残余物在硅胶上用二氯甲烷/甲醇(8∶2)进行色谱纯化。浓缩产物馏分后，得到7.6克(100％)((R，S)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯。69b)((R，S)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸
将3.7克(9.7毫摩尔)((R，S)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸甲酯在80毫升浓盐酸中加热回流6小时。真空浓缩该溶液，将残余物溶解在水中，将该溶液过滤并冻干滤液。得到2.79克(78％)((R，S)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸。69c)((R，S)-4-(4-胍基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸
用1.02毫升(6毫摩尔)二异丙基乙胺、然后用220毫克(2毫摩尔)1H-吡唑-1-甲脒×HCl处理在20毫升无水DMF中的807毫克(2毫摩尔)((R，S)-4-(4-氨基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸。在50℃搅拌反应混合物5小时，然后在室温放置过夜。再加入0.2毫升(0.4毫摩尔)二异丙基乙胺和44毫克(0.4毫摩尔)1H-吡唑-1-甲脒×HCl，并在50℃再搅拌6小时。真空浓缩反应混合物，残余物用***研制2次，倾析出***，残余物在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸(43∶4.3∶3.5)进行色谱纯化。得到682毫克(83％)((R，S)-4-(4-胍基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸。69d)((R，S)-4-(4-胍基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照与实施例2类似的方法，通过((R，S)-4-(4-胍基甲基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸与H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu×HCl偶合，然后裂解叔丁酯，制备该化合物。ES(+)-MS：658.3(M+H)+实施例70：((R，S)-4-(4-氨基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
Figure C9712268401311
70a)((R，S)-4-(4-氨基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸
将6.86克(17.9毫摩尔)((R，S)-4-(4-硝基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸(按照与由4-氰基苯基甲基酮合成((R，S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸类似的方法由4-硝基苯基甲基酮制备，参见实施例1；引入3-苄基的方法参见实施例50)在150甲醇中的溶液用10％Pd/C氢化4小时。滤出催化剂，真空浓缩滤液，残余物用***研制，然后吸滤。得到3.82克(60％)((R，S)-4-(4-氨基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸。70b)((R，S)-4-(4-氨基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
按照与实施例2类似的方法，通过下述方法制备该化合物：将((R，S)-4-(4-氨基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸与H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu×HCl偶合，然后裂解叔丁酯，用三氟乙酸裂解的残余物与***一起研制，吸滤并在高真空下干燥。ES(+)-MS：602.3(M+H)+实施例71：((R，S)-4-(4-胍基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸如下制备该化合物：由((R，S)-4-(4-氨基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸(参见实施例70)开始，用1H-吡唑-1-甲脒×HCl(如实施例69所述)将氨基转化为胍基，然后按照与实施例2类似的方法与H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu×HCl偶合，并裂解叔丁酯，仅用三氟乙酸裂解的残余物与***一起研制，吸滤并在高真空下干燥。ES(+)-MS：6443(M+H)+实施例72：((R，S)-4-(4-氨基苄基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
如下制备该化合物：按照与实施例2类似的方法将((R，S)-4-(4-氨基苄基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸(按照与实施例70类似的方法由((R，S)-4-(4-硝基苄基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸(按照与由4-氰基苯基甲基酮合成((R，S)-4-(4-氰基苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸类似的方法由4-硝基苄基甲基酮制备，参见实施例1；引入3-苄基的方法参见实施例50)合成)与H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu×HCl偶合，用90％的三氟乙酸裂解叔丁酯后，残余物在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸(43∶4.3∶3.5)进行色谱纯化。ES(+)-MS：616.3(M+H)+实施例73：((R，S)-4-(4-胍基苄基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-苯基甘氨酸
如下制备该化合物：由((R，S)-4-(4-氨基苄基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酸(参见实施例72)开始，用1H-吡唑-1-甲脒×HCl(如实施例69所述)将氨基转化为胍基，然后按照与实施例2类似的方法与H-Asp(OtBu)-Phg-OtBu×HCl偶合，并裂解叔丁酯，用三氟乙酸裂解的残余物在Sephadex LH20上用水/丁醇/乙酸(43∶4.3∶3.5)进行色谱纯化。ES(+)-MS：658.3(M+H)+
按照与实施例67类似的方法，还可以制备实施例74和75的化合物，例如，将(S)-3-(((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰氨基)-2-氨基丙酸二盐酸盐(参见实施例67)与相应的碳酰氯反应。也可以用(S)-2-氨基-3-叔丁氧羰基氨基丙酸叔丁酯盐酸盐作制备原料。同样，按照与实施例67类似的方法还可以制备其他在苄基环上具有所需取代基的氨基甲酸苄酯。实施例74：(S)-3-((R，S)-2-((S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-2-(2-甲基丙氧羰基氨基)丙酸实施例75：(S)-3-((R，S)-2-((S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(2-甲基丙基)乙酰氨基)-2-(2，2-二甲基丙氧羰基氨基)丙酸
按照实施例76所述的一般方法，采用固相合成法制备实施例77-79的化合物。实施例76：固相合成(一般方法)概述
按照反应方案1中所示的合成顺序在聚合物载体上进行合成。反应方案1中基团R51-R55具有位于式I所包含的分子中相应位置的基团的含义，或者它们可以含有被保护形式或前体形式的官能团。R51与基团R14和R15相应，其中在这些基团上存在的官能团可以以被保护的形式或前体形式存在。R52与该基团键合的CH基团一起与基团B相对应(因此，R52与表示亚甲基的B上的取代基相对应)。R53与R13相对应。R54与基团R1-A相对应，其中所存在的官能团可以是被保护的形式或者是前体形式，特别是脒基以氰基前体形式存在。R54a与基团R1-A相对应。R55与基团R0相对应。反应方案1
Figure C9712268401371
在一个于反应瓶底部装有玻璃料的特殊反应瓶中大规模合成中间体；在注射器或反应块(reaction blocks)(Act 496，MultiSyn Tech)中合成式I化合物。在珠分析仪(bead analysis)(具有ART部件和MAS-NMR的FT-IR)上监测在树脂上的合成，并从树脂上裂解分析样品(HPLC，MS，NMR)。制备天冬氨酸结构单元FmocAsp(OH)O烯丙基
用25毫升三氟乙酸处理FmocAsp(OtBu)O烯丙基(40克，88.7毫摩尔)，并在室温搅拌30分钟。在旋转蒸发器中汽提出溶剂。真空干燥残余物。得到黄色油状FmocAsp(OH)O烯丙基(33.9克，97％)。ES(+)-MS：395.2(M+H)+与聚合物载体键合(反应方案1步骤A)
在室温下，用20毫升DMF将40克Wang聚乙烯树脂(1.1毫摩尔/克；Bachem)预先溶胀5分钟。加入26.0克(1.5当量)FmocAsp(OH)O烯丙基和34.3克(1.5当量)六氟磷酸1-苯并***氧基三吡咯烷子基磷(PyBOP)和9.3毫升(1.5当量)二异丙基乙胺在120毫升DMF中的溶液后，将该混合物在40℃振摇10小时。反应完全后，吸滤该溶液，用DMF(5×20毫升)洗涤树脂。加入乙酸酐(10毫升)和二异丙基乙胺(9.3毫升，1.5当量)在40毫升DMF中的溶液，在室温振摇该混合物30分钟。吸滤该溶液，依次各用40毫升DMF、甲醇和二氯甲烷洗涤该树脂三次，然后将树脂真空干燥。通过Fmoc法测定载荷量，结果表明载荷量为0.6毫摩尔/克。聚合物载体上烯丙基的裂解(步骤B)
在室温和氩气氛下，在DMF中将树脂预先溶胀5分钟。加入四(三苯膦)钯和N-甲基吡咯烷(10当量)之后，将该混合物在40℃和氩气氛下振摇6小时。反应完全后，吸滤该溶液，依次用DMF、甲醇、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次，然后干燥。在聚合物载体上与氨基化合物偶合(步骤C)
在室温下，在DMF中将含有游离羧基官能团的载荷树脂预先溶胀5分钟。加入HOBt(1.2当量)、TOTU(1.2当量)和二异丙基乙胺(1.2当量)在DMF中的溶液后，将该混合物在室温振摇30分钟。加入溶解在DMF中的氨基化合物(1.2当量)。在室温振摇该悬浮液直至反应完全(用HPLC监测)。反应完全后，吸滤该溶液，依次用DMF、甲醇、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次，然后干燥。裂解Fmoc保护基(步骤D)
为了裂解Fmoc保护基，在室温下，在DMF中将树脂预先溶胀5分钟。加入DMF/哌啶(1/1)溶液后，将该混合物在室温振摇20分钟。吸滤该溶液并重复上述处理过程。根据HPLC/MS研究表明，分析样品的裂解反应完全。反应完全后，用二氯甲烷洗涤树脂三次并直接用于偶合反应。与α-卤代羧酸偶合(步骤E)
通过α-卤代羧酸(5当量)与二异丙基碳化二亚胺(DIC)(2.4当量)在二氯甲烷中反应30分钟制备不对称酸酐。此后，加入2当量二异丙基乙胺。向树脂中加入该混合物，并在室温振摇12小时。反应完全后，吸滤该溶液，并依次用DMF、甲苯和二氯甲烷各洗涤树脂三次，然后立即进行下一步反应。
还可以用酰卤代替酸和DIC进行偶合反应。为此，在室温将树脂用二氯甲烷预先溶胀5分钟。加入溶解在二氯甲烷中的α-卤代酰卤(1.5当量)。加入催化量的4-二甲氨基吡啶和二异丙基乙胺(1当量)后，将该混合物在室温振摇8小时。反应完全后，吸滤该溶液，依次用DMF、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次，然后立即进行下一步反应。α-卤代酰基化合物与海因偶合(步骤F)
在室温，在DMF中，用二氮杂双环十一烯(DBU)(2当量)将4-氰基苯基海因(2当量)活化。15分钟后，向预先在DMF中溶胀5分钟的树脂中加入该活化的溶液。将该混合物在室温振摇8小时。反应完全后，吸滤该溶液，并依次用DMF、甲醇、甲苯和二氯甲烷各洗涤树脂三次，然后干燥。在聚合物载体上将海因N-烷基化(步骤G)
在室温下，用DMF将树脂预先溶胀5分钟。加入碳酸铯(3当量)后，在室温振摇该混合物30分钟。加入烷基化试剂(溴或碘)之后，将该混合物在50℃振摇6小时。反应完全后，吸滤该溶液，依次用DMF、甲醇/水/DMF(1.5/1.5/7)、DMF、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次，然后干燥。
还可以用phosphazene代替碳酸铯进行烷基化反应。为此，在室温下，在DMF中将树脂预先溶胀5分钟。加入N″″-叔丁基-N，N，N′，N′，N″，N″-六甲基亚氨代磷酰三胺(Phosphazene基P1-t-Bu)(3当量)后，在室温振摇该混合物30分钟。加入烷基化试剂(溴或碘)之后，将该混合物在室温振摇4小时。反应完全后，吸滤该溶液，依次用DMF、甲苯和甲苯各洗涤该树脂三次，然后干燥。在聚合物载体上由氰基制备脒基(步骤H)
在室温，将树脂与硫化氢在吡啶/三乙胺(2∶1)中的饱和溶液一起振摇12小时。吸滤该溶液，依次用甲醇、DMF、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次。加入20％碘甲烷在丙酮/甲苯(4∶1)中的溶液后，将其在室温再振摇12小时。吸滤该溶液，依次用丙酮/甲苯(4∶1)、DMF、甲醇和甲醇/二氯甲烷(4∶1)各洗涤该树脂三次。加入在甲醇/甲苯/乙酸(80∶16∶4)中的乙酸铵(10当量)后，在50℃振摇该混合物3小时。反应完全后，吸滤该溶液，依次用DMF、甲醇、甲苯和二氯甲烷各洗涤该树脂三次，然后干燥。从树脂上裂解(步骤J)
为了从树脂上裂解该化合物，向树脂中加入三氟乙酸/二氯甲烷(1/1)混合物。将此悬浮液振摇1小时。滤出树脂。将剩余的溶液真空浓缩。残余物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷和乙酸乙酯)。实施例77：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((2-萘基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-缬氨酸
Figure C9712268401411
ES(+)-MS：645,7(M+H)+实施例78：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-((2-萘基)甲基)-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-丝氨酸甲酯
Figure C9712268401412
ES(+)-MS：647,7(M+H)+实施例79：((R，S)-4-(4-氨基亚氨基甲基)苯基)-3-苄基-4-甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙酰-L-天冬氨酰-L-异亮氨酸ES(+)-MS：609,7(M+H)+生物活性研究
采用对VCAM-1与VLA-4相互作用特定的分析方法，对式I化合物在其相互作用中的活性进行检测。细胞粘合成分、即VLA-4整合素以其作为人U937细胞(ATCC CRL1593，它属于白细胞)上表面分子的天然形式提供。用遗传工程方法制备的重组可溶性融合蛋白作为特定的粘合成分使用，该融合蛋白由人VCAM-1细胞浆外区和人IgG1亚族的免疫球蛋白固定区组成。试验方法
U937细胞(ATCC CRL 1593)与hVCAM-1(1-3)IgG粘合的测定分析
1.人VCAM-1(1-3)IgG和人CD4-IgG的制备
使用表达人VCAM-1细胞外区的基因结构，其与人免疫球蛋白IgG1重链的基因序列有关(交联点，CH2和CH3区)(Dr.Brian Seed，Massachusetts General Hospital，Boston，USA)。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)IgG包含三个人VCAM-1的氨基末端的细胞外免疫球蛋白样区(Damle和Aruffo，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，88，6403)。CD4-IgG(Zettlmeissl等，DNA and Cell Biology 1990，9，347)用作阴性对照的融合蛋白。按照标准方法，重组蛋白在COS细胞(ATCC CRL1651)中经DEAE/右旋糖苷介导的DNA转染后被表达为可溶性蛋白(Ausubel等，Current protocols in molecular biology，John Wiley &Sons，Inc.，1994)。
2.U937细胞与hVCAM-1(1-3)IgG粘合的测量分析
2.1在室温下，将100微升/孔的山羊-抗-人IgG抗体溶液(10微克/毫升，在50mM Tris中，pH 9.5)在96孔微滴试验板(Nunc Maxisorb)中培养1小时。移去抗体溶液后，用PBS洗涤一次。
2.2在室温下，将150微升/孔的阻滞缓冲液(在PBS中的1％BSA)培养0.5小时。移去阻滞缓冲液后，用PBS洗涤一次。
2.3将每孔100微升的转染COS细胞的细胞培养上清液在培养皿上于室温培养1.5小时。COS细胞用编码三个VCAM-1的N-末端免疫球蛋白样区、与人IgG1(hVCAM-1(1-3)IgG)的Fc部分偶合的质粒转染。hVCAM-1(1-3)IgG的含量是约0.5-1微克/毫升。移去培养物上清液之后，用PBS洗涤一次。
2.4在室温，将含有100微升/孔的Fc受体阻滞缓冲液(在50mM HEPES中含有1毫克/毫升γ-球蛋白、100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙、1毫克/毫升BSA，pH 7.5)的培养皿培养20分钟。除去Fc受体阻滞缓冲液后，用PBS洗涤一次。
2.5首先加入20微升粘合缓冲液(在50mM HEPES中含有100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙、1毫克/毫升BSA，pH 7.5)，向10微升粘合缓冲液中加入试验物质，并将该混合物培养20分钟。使用抗VCAM-1抗体(BBT，No.BBA6)和抗VLA-4抗体(Immunotech，No.0764)作为对照。
2.6将U937细胞在Fc受体阻滞缓冲液中培养20分钟，然后以1×106/毫升的浓度吸取，每孔100微升(终体积为125微升/孔)。
2.7将培养皿以45°倾角缓缓浸入终止缓冲液(在25mM Tris中含有100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙，pH 7.5)中并抖落。重复该方法。
2.8然后，将50微升/孔的染色溶液(16.7微克/毫升Hoechst染料33258，4％甲醛，0.5％Triton X-100，在PBS中)在培养皿上培养15分钟。
2.9将培养皿抖落并以45°倾角缓缓浸入终止缓冲液(在25mM Tris中含有100mM氯化钠、100μM氯化镁、100μM氯化锰、100μM氯化钙，pH 7.5)中。重复该方法。然后在细胞荧光测量仪(微孔)(敏感度：5；滤器：激发波长：360nm，发射波长：460nm)中对液体进行测量。
用染色的U937细胞发射的光强度测量与hVCAM-1(1-3)IgG粘合的以及保留在培养皿上的U937细胞数，由此测量所加入的试验物质抑制该粘合的能力。由各种浓度试验物质的粘合抑制能力，计算出导致50％粘合抑制的IC50浓度。
得到下列试验结果：实施例                              U937/VCAM-1细胞粘合试验
                                        IC50(μM)1                                              1402                                              154                                              1,15                                              156                                              657                                              258                                              3,59                                              0,510                                              4711                                              6212                                              2,713                                              3,714                                              0,2515                                              3216                                              3017                                              7918                                              0,0919                                              0,220                                              2,025                                              2233                                              4534                                              17535                                              25036                                              25037                                              20038                                              4539                                              840                                              2741                                              0,2846                                              6,857                                              17,558                                              2559                                              27,562                                              0,3763                                              0,2267                                              2,2569                                              4,570                                              371                                              3,2573                                              125

Claims (27)

1.式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐在制备抑制白细胞粘合和/或迁移或者用于抑制VLA-4受体的药物中的应用
Figure C9712268400021
其中
W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；
A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基，其中二价(C1-C6)-亚烷基可以是未取代的或者被下列基团取代：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代(优选一取代)：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中式I中：
W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；
A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R和R0彼此独立地为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、
R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代(优选一取代)：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)、或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
3.权利要求1的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中式I中的R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，优选的是未取代的或者在芳基上被一取代或多取代的联苯基甲基、萘甲基或苄基。
4.权利要求1或3的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中在式I中同时具有下列定义W是R1-A-CH＝C并且其中A是亚苯基，或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是选自下列基团的二价基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基；
B是二价基团，选自下列基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基；
E是R10CO；
R是氢、(C1-C6)-烷基或苄基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)、X-NH-(C＝NX)或X-NH-CH2；
X是氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基或羟基；
R2是氢或(C1-C8)-烷基；
R3是(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CONHR14、COOR15或CONHR15；
并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3。
5.权利要求1至3中一项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中在式I中，W是R1-A-C(R13)，并且R13是(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基。
6.权利要求1至3中一项的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中在式I中，R3是任意取代的(C6-C14)-芳基、COOR4、R11NH或CONHR14，其中-NHR14是α-氨基酸残基、其ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺残基、其(C1-C8)-烷基酯残基或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯残基，优选α-氨基酸缬氨酸残基、赖氨酸残基、苯基甘氨酸残基、苯丙氨酸残基或色氨酸残基或其(C1-C8)-烷基残酯基或其(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基酯残基。
7.权利要求1或3的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中在式I中同时具有下列定义：
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基或亚苯基甲基；
B是未取代或取代的亚甲基；
D是C(R2)(R3)；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；
R2是氢；
R3是CONHR4；
R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；
R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；
R14是甲基，它可以被羟基羰基和下列基团取代：(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，或者R14是被(C1-C8)-烷氧羰基(优选(C1-C4)-烷氧羰基)以及(C1-C4)-烷基、苯基和苄基取代的甲基；
b、c和d是1，并且e、f和g是0；
h是1或2，优选1。
8.权利要求1或3的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中在式I中同时具有下列定义W是R1-A-CH＝C并且其中A是亚苯基，或者W是R1-A-C(R13)并且其中A是选自下列基团的二价基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基；
B是二价基团，选自下列基团：亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、亚乙烯基、亚苯基或取代的亚甲基或亚乙基；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C6)-烷基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)、X-NH-C(＝NX)-NH或X-NH-CH2；
X是氢、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基或羟基；
R2是氢或(C1-C8)-烷基；
R3是CONHR15或CONHR14，其中R14是未取代的或者被一个或多个(C6-C14)-芳基取代的(C1-C8)-烷基；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16，其中R16是7-至12-元双环或三环桥环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基，并且R15特别是金刚烷基或金刚烷基甲基；
并且e、g和h彼此独立地为0、1、2或3，以及b、c和d是1。
9.权利要求1或3的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中在式I中同时具有下列定义：
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基或亚苯基甲基；
B是未取代或取代的亚甲基；
D是C(R2)(R3)；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C4)-烷基，特别是氢、甲基或乙基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；
R2是氢；
R3是CONHR15或CONHR14，其中R14是未取代的或者被一个或多个(C6-C10)-芳基取代的(C1-C6)-烷基；
R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，优选(C1-C4)-烷氧基；
R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；
R15是金刚烷基或金刚烷基甲基；
b、c和d是1，并且e、f和g是0；
h是1或2，优选1。
10.权利要求1或3的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中在式I中同时具有下列定义
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、环亚己基、亚苯基、亚苯基甲基；
B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基；
D是C(R2)(R3)；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C4)-烷基，尤其是氢、甲基或乙基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；
R2是氢；
R3是未取代的苯基或萘基，被1、2或3个相同或不同的下列取代基取代的苯基或萘基：(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧羰基、氨基羰基、氰基、苯基、苯氧基、苄基和苄氧基，或R3是吡啶基，(C1-C4)-烷基，(C2-C4)-链烯基，(C2-C4)-链炔基或(C5-C6)-环烷基，尤其是R3是未取代或取代的苯基或萘基；
R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；
R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；
b、c和d是1，并且e、f和g是0；
h是1或2，优选1。
11.权利要求1或3的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中在式I中同时具有下列定义
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、亚环己基、亚苯基、亚苯基甲基；
B是未取代或取代的亚甲基或亚乙基；
D是C(R2)(R3)；
E是R10CO；
R是氢或(C1-C4)-烷基，尤其是氢、甲基或乙基；
R0是(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是H2N-C(＝NH)、H2N-C(＝NH)-NH或H2N-CH2；
R2是氢；
R3是-R11NH；
R10是羟基或(C1-C8)-烷氧基，尤其是(C1-C4)-烷氧基，并且优选的R10是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；
R13是(C1-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基或苄基，尤其是甲基；
b、c、d和e是1，并且f和g是0；
h是0。
12.权利要求1或3的式I化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中表示取代亚甲基或取代亚乙基的基团B带有下列基团作为取代基：(C1-C8)-烷基、(C2-C6)-链烯基、(C2-C6)-链炔基、(C3-C8)-环烷基(特别是(C5-C6)-环烷基)、(C3-C8)-环烷基-(C1-C4)-烷基(特别是(C5-C6)-环烷基-(C1-C4)-烷基)、任意取代的(C6-C10)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C4)-烷基。
13.权利要求1或3的式1化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物以及其生理耐受的盐的应用，其中B是未取代的亚甲基或者被(C1-C8)-烷基取代的亚甲基。
14.权利要求1至13中一项的式I化合物和/或其生理耐受的盐在制备抑制炎症的药物中的应用。
15.权利要求1至13中一项的式I化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防类风湿性关节炎、炎性肠疾病、***性红斑狼疮或中枢神经***的炎性疾病的药物中的应用。
16.权利要求1至13中一项的式I化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防哮喘或***反应的药物中的应用。
17.权利要求1至13中一项的式I化合物和/或其生理耐受的盐在制备治疗或预防心血管疾病、动脉硬化、再狭窄或糖尿病、用于预防对器官移植物的损伤、用于抑制肿瘤生长或肿瘤转移、或者用于治疗疟疾的药物中的应用。
18.式Ib化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，
Figure C9712268400161
其中
W是R1-A-CH或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；
D是C(R2)(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是(C7-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；
X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢或苯基；
R3是氢、COOR4、CON(CH3)R4或CONHR4；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代(优选一取代)：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
b、c和d彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
h是0、1、2、3、4、5或6。
19.药物制剂，其中除了药用无毒赋形剂和/或添加剂之外，含有一种或多种权利要求18的式Ib化合物和/或其生理耐受的盐。
20.式Ic化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，
Figure C9712268400181
其中
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
A是亚苯基；
B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；
X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团一取代或多取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代(优选一取代)：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
21.药物制剂，其中除了药用无毒赋形剂和/或添加剂之外，含有一种或多种权利要求20的式Ic化合物和/或其生理耐受的盐。
22.式Id化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物及其生理耐受的盐，
Figure C9712268400221
其中
W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
Z是N(R0)；
A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是被下列基团取代的二价(C1-C6)-亚烷基：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团取代；
R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代(优选一取代)：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
23.权利要求22的式Id化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物及其生理耐受的盐，其中同时具有以下定义
W是R1-A-C(R13)；
Y是羰基；
Z是N(R0)；
A是二价基团，选自下列基团：(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是被下列基团取代的二价亚甲基或亚乙基：(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C3-C10)-环烷基、(C3-C10)-环烷基-(C1-C6)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任意取代的杂芳基和在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C6)-烷基；
D是C(R2)(R3)；
E是四唑基或R10CO；
R是氢或(C1-C8)-烷基；
R0是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-环烷基、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-双环烷基、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三环烷基、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任意取代的杂芳基或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基、CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；
X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢或(C1-C8)-烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、CON(CH3)R14、CONHR14、CON(CH3)R15或CONHR15；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代)及其酯和酰胺，其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2或(C1-C18)-烷基-S(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基或任意取代的(C6-C14)-芳氧基；
R13是氢或(C1-C4)-烷基；
R14是(C1-C10)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、(C1-C8)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
c和d是1，并且f是0；
e和h彼此独立地为0或1，并且g是0。
24.权利要求22或23的式Id化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物及其生理耐受的盐，其中基团B被(C1-C8)-烷基取代。
25.药物制剂，其中除了药用无毒赋形剂和/或添加剂之外，含有一种或多种权利要求22-24中一项的式Id化合物和/及其生理耐受的盐。
26.式Ie化合物的所有立体异构形式及其任何比例的混合物或其生理耐受的盐，
Figure C9712268400291
其中
W是R1-A-C(R13)或R1-A-CH＝C；
Y是羰基、硫代羰基或亚甲基；
Z是N(R0)、氧、硫或亚甲基；
A是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C3-C7)-亚环烷基、亚苯基、亚苯基-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亚烷基苯基、亚苯基-(C2-C6)-链烯基或者可以含有1或2个氮原子并且可以被(C1-C6)-烷基或双键合的氧或硫一取代或二取代的二价5-或6-元饱和或不饱和环基；
B是二价基团，选自下列基团：(C1-C6)-亚烷基、(C2-C6)-亚链烯基、亚苯基、亚苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亚烷基苯基；
D是C(R2)(R3)、N(R3)或CH＝C(R3)；
E是四唑基、(R8O)2P(O)、HOS(O)2、R9NHS(O)2或R10CO；
R是氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R0是CHO、(C1-C8)-烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-CO、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-CO、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-CO、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-CO、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-CO、任意取代的杂芳基-CO或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-CO、(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-S(O)n、(C3-C12)-环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-S(O)n、(C6-C12)-双环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-S(O)n、(C6-C12)-三环烷基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)n、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n、任意取代的杂芳基-S(O)n或在杂芳基上任意被取代的杂芳基-(C1-C8)-烷基-S(O)n，其中n是1或2；
R1是X-NH-C(＝NH)-(CH2)p或X1-NH-(CH2)p，其中p是0、1、2或3；
X是氢、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C18)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳氧羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧羰基、(R8O)2P(O)、氰基、羟基、(C1-C6)-烷氧基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、或氨基；
X1的含义与X相同或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此独立地与X的含义相同；
R2是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R3是氢、(C1-C8)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、(C2-C8)-链烯基羰基、(C2-C8)-链炔基羰基、吡啶基、R11NH、R4CO、COOR4、CON(CH3)R14、CONHR14、CSNHR14、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；
R4是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的R4′基团取代；R4′是羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R5是任意取代的(C6-C14)-芳基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、单环或双环5-至12-元杂环(它可以是芳族的、部分氢化或全部氢化的，并且可以含有一、二或三个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子)、R6基团或R6CO-基团(其中的芳基以及与其独立的杂环基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C18)-烷基、(C1-C18)-烷氧基、卤素、硝基、氨基或三氟甲基)；
R6是R7R8N、R7O或R7S或氨基酸侧链、天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)及其酯和酰胺，其中的氢或羟甲基可以任意地代替游离官能团和/或其中的游离官能团可以被肽化学中常用的保护基保护；
R7是氢、(C1-C18)-烷基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、(C1-C18)-烷基羰基、(C1-C18)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基羰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基羰基或(C6-C14)-芳基-(C1-C18)-烷氧羰基(其中的烷基可以任意地被氨基取代和/或其中的芳基可以被相同或不同的下列基团一取代或多取代：(C1-C8)-烷基、(C1-C8)-烷氧基、卤素、硝基、氨基和三氟甲基)，或者R7是天然或非天然氨基酸、亚氨基酸、任意N-(C1-C8)-烷基化的或N-((C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基化的)氮杂氨基酸或二肽残基(它还可以在芳基上被取代和/或其中的肽键可以被还原成-NH-CH2-)；
R8是氢、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或在芳基上可以被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R9是氢、氨基羰基、(C1-C18)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-环烷基氨基羰基、任意取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C18)-烷基、任意取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-环烷基；
R10是羟基、(C1-C18)-烷氧基、也可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R11是氢、(C1-C18)-烷基、R12CO、任意取代的(C6-C14)-芳基-S(O)2、(C1-C18)-烷基-S(O)2、任意地在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或R9NHS(O)2；
R12是氢、(C1-C18)-烷基、(C2-C8)-链烯基、(C2-C8)-链炔基、任意取代的(C6-C14)-芳基、(C1-C18)-烷氧基、还可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任意取代的(C6-C14)-芳氧基、氨基或一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基；
R13是氢、(C1-C6)-烷基、在芳基上任意被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基或(C3-C8)-环烷基；
R14是氢或(C1-C28)-烷基，它可以任意地被相同或不同的下列基团一取代或多取代：羟基、羟基羰基、氨基羰基、一-或二-((C1-C18)-烷基)氨基羰基、氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C1-C3)-烷基苯基-(C1-C3)-烷基氨基羰基、(C1-C18)-烷基羰基氨基-(C2-C18)-烷基氨基羰基、可以在芳基上被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧羰基、氨基、巯基、(C1-C18)-烷氧基、(C1-C18)-烷氧羰基、任意取代的(C3-C8)-环烷基、HOS(O)2-(C1-C3)-烷基、R9NHS(O)2-(C1-C3)-烷基、(R8O)2P(O)-(C1-C3)-烷基、四唑基-(C1-C3)-烷基、卤素、硝基、三氟甲基或R5基团；
R15是R16-(C1-C6)-烷基或R16；
R16是6-至24-元双环或三环基团，它可以是饱和或部分不饱和的，并且可以含有1-4个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，还可以被一个或多个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自(C1-C4)-烷基和氧代基；
b、c、d和f彼此独立地为0或1，但是不能同时为0；
e、g和h彼此独立地为0、1、2、3、4、5或6。
27.药物制剂，其中除了药用无毒赋形剂和/或添加剂之外，含有一种或多种权利要求26的式Ie化合物和/或其生理耐受的盐。
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