CN113509475A - Bcl-2/bcl-xl抑制剂的组合及相关用途 - Google Patents

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Abstract

一种BCL‑2/BCL‑XL抑制剂的组合及相关用途。本发明涉及化合物1或其药学上可接受的盐与至少一种另外的治疗剂的组合。本发明还涉及治疗或预防疾病的方法，通过向有此需要的受试者施用化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂。

Description

BCL-2/BCL-XL抑制剂的组合及相关用途
背景技术
细胞凋亡是身体清除异常或有害细胞的天然途径，如果受到影响，它可能导致各种疾病，例如癌症。Bcl-2家族蛋白是重要的细胞凋亡调节剂。蛋白质家族包括抗凋亡蛋白，例如Bcl-2，Bcl-xL和Mcl-1，以及促凋亡分子，包括Bid，Bim，Bad，Bak和Bax。尽管正常细胞的抗凋亡Bcl-2和Bcl-xL蛋白表达水平较低，但发现这些蛋白在许多不同类型的人类肿瘤中高度过表达，并暗示着肿瘤的发生，发展和对药物的耐药性。目前存在以下组合需求：(1)具有高抗癌活性和/或低副作用的Bcl-2/Bcl-xL抑制剂，和(2)至少一种其他治疗剂。本发明解决了该需求。
神经内分泌肿瘤(NET)是源自内分泌(激素)和神经***细胞的肿瘤。当前的靶向疗法可延长患有G1或G2神经内分泌肿瘤(NET)的患者的无进展生存期(PFS)，但客观缓解率仍然很低。因此，需要更有效的疗法来改善临床结果。本发明解决了该需求。
发明内容
在一些方面，本发明提供了一种组合，其包括：(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他治疗剂。
在一些方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含本文公开的组合和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些方面，本发明提供了包含本文公开的组合的药物药剂盒。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的疾病的方法，该方法包括向该受试者施用：(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他治疗剂。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的疾病的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的疾病的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂。
在一些方面，本发明提供了一种组合，其包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者中的癌症(例如，SCLC(例如，复发和/或难治性SCLC)的方法，包括向该受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于在受试者中治疗或预防癌症的组合(例如，SCLC(例如，复发和/或难治性SCLC))，其中，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者中的癌症(例如SCLC(例如复发和/或难治性SCLC))的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在某些方面，本发明提供了一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了在受试者中治疗或预防癌症(例如，NSCLC(例如，EGFR-TKI-抗性NSCLC))的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些方面，本发明提供了用于在受试者中治疗或预防癌症的组合(例如，NSCLC(例如，EGFR-TKI-抗性NSCLC))，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者中的癌症(例如，NSCLC(例如，EGFR-TKI-抗性NSCLC)的癌症)的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症(例如，NSCLC)的方法，其中所述癌症(例如，NSCLC)对用单独的奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，该方法包括对受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些方面，本发明提供了用于在受试者中治疗或预防癌症(例如，NSCLC)的组合，其中所述癌症(例如，NSCLC)对单独的用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者中的癌症(例如，NSCLC)的药物中的用途，其中所述癌症(例如，NSCLC)对单独的用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其中EGFR突变(例如，G719X，S768I，L861Q，L747P，外显子19***，外显子20***，T790M，V843I或其任何组合)在受试者中(例如在受试者的生物学样品中)进行鉴定，包括对受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括：
(a)鉴定受试者(例如，在生物样品中)是否存在EGFR突变(例如，G719X，S768I，L861Q，L747P，外显子19***，外显子20***，T790M，V843I或其任意组合)；和
(b)对受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些方面，本发明提供了一种在受试者中治疗或预防疾病(例如神经内分泌肿瘤(NEN))的方法，其包括向所述受试者施用药学有效量的化合物1或化合物2及其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或化合物2及其药学上可接受的盐用于治疗或预防受试者的疾病(例如神经内分泌肿瘤(NEN))。
在一些方面，本发明提供化合物1或化合物2及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的疾病(例如神经内分泌肿瘤(NEN))的药物中的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与至少一种其他治疗剂(例如，紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)组合使用治疗或预防受试者的疾病。
在一些方面，本发明提供了至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)，其用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合使用治疗或预防受试者的疾病中的用途。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。在说明书中，单数形式也包括复数，除非上下文另外明确指出。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本发明的实践或测试中，但是在下面描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物，专利申请，专利和其他参考文献均通过引用并入本文。本文引用的参考文献不被视为要求保护的发明的现有技术。在发生冲突的情况下，以本说明书包括定义为准。另外，材料，方法和实施例仅是说明性的，并不意图是限制性的。在化学结构和本文公开的化合物的名称之间发生冲突的情况下，以化学结构为准。
根据以下详细说明书和权利要求，本发明的其他特征和优点将变得显而易见。
附图说明
图1是显示在骨髓纤维化患者中化合物1与鲁索替尼和/或化合物A的组合的研究设计的示意图。
图2A和2B是显示六个NEN细胞系中BCL-2家族成员蛋白水平的一组图。
图3A和3B是一组图，显示了用BCL-2/xL抑制剂化合物2(图3A)或ABT-263(图3B)处理的NEN细胞系的细胞活力/CTG测定。
图4A-4C是一组图，显示了用BCL-2/xL抑制剂处理的BON-1和QGP-1中的BCL-2家族成员复合物强度(图4A：BCL-xL：BIM复合物；图4B：BCL-xL：PUMA复合物；和图4C：BAX：BAK蛋白复合物)。
图5A-5C和6A-6C是一组图，显示基线BCL-xL：BIM/PUMA或MCL-1：BIM复合物水平与化合物2 IC50值之间的相关性(图5A-5C：BCL-xL和MCL-1复合物；和图6A-6C：蛋白质复合物与IC50之间的相关性)。
具体实施方式
应当理解，如本文所用，术语“化合物1”是指具有以下结构的化合物：
Figure BSA0000238246690000061
化合物1可以通过IUPAC名确定(3R)-1-(3-(4-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-4-甲基磺酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)-苯基氨基磺酰基)-2-三氟甲基磺酰基-苯胺基)-4-苯基硫代丁基)-哌啶-4-羧酸3-膦酰基丙酸酯。
应当理解，如本文所用，术语“化合物2”是指具有以下结构的化合物：
Figure BSA0000238246690000071
化合物2可以通过IUPAC名确定((R)-1-(3-((4-(N-(4-(4-(3-(2-(4-氯苯基)-1-异丙基-5-甲基-4-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-5-氟苯基)哌嗪-1-基)苯基)氨磺酰基)-2-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氨基)-4-(苯硫基)丁基)哌啶-4-羧酸。
不希望受到理论的束缚，应理解，在本文所述的组合，方法和用途的一些实施方案中，化合物1可用作化合物2的前药。
不希望被理论所束缚，应理解，在本文所述的组合，方法和用途的一些实施方案中，化合物2是化合物1的活性代谢物。
应当理解，如本文所用，术语“紫杉醇”是指具有以下结构的化合物：
Figure BSA0000238246690000072
紫杉醇可以通过CAS号33069-62-4和/或通过IUPAC名称(2α，4α，5β，7β，10β，13α)-4，10-双(乙酰氧基)-13-{[(2R，3S)-3-(苯甲酰基氨基)-2-羟基-3-苯基丙酰基]氧基}-1，7-二羟基-9-氧代-5，20-环氧-11-烯-2-基苯甲酸来识别。在一些实施方案中，紫杉醇以商标
Figure BSA0000238246690000081
出售。
应当理解，如本文所用，术语“奥西替尼”是指具有以下结构的化合物：
Figure BSA0000238246690000082
奥西替尼可以用代码AZD9291，CAS号1421373-65-0和/或IUPAC名称N-(2-{2-二甲基氨基乙基-甲基氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2-烯酰胺来识别。在一些实施方案中，奥西替尼以商标
Figure BSA0000238246690000083
出售。
应当理解，如本文所用，术语“鲁索替尼”是指具有以下结构的化合物：
Figure BSA0000238246690000084
Ruxolitinib可以由CAS号941678-49-5和/或IUPAC名称为(3R)-3-环戊基-3-[4-(7H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基)吡唑-1-基]丙腈。在一些实施方案中，鲁索替尼以商标
Figure BSA0000238246690000085
出售。
应当理解，如本文所用，术语“化合物A”是指具有以下结构的化合物：
Figure BSA0000238246690000091
化合物A可以用IUPAC名((5S，5′S，8S，8′S，10aR，10a′R)-3，3′-(1，3-亚苯二磺酰基)双(N-二苯甲基-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代十氢吡咯并[1，2-a][1，5]重氮-8-羧酰胺)识别。
应当理解，如本文所用，术语“Fedratinib”是指具有以下结构的化合物：
Figure BSA0000238246690000092
Fedratinib可以由CAS号936091-26-8和/或IUPAC名称为N-叔丁基-3-{5-甲基-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯氨基]-嘧啶-4-基氨基}-苯磺酰胺。在一些实施方案中，fedratinib以商标
Figure BSA0000238246690000093
出售。
应当理解，如本文所用，术语“Navitoclax”是指具有以下结构的化合物：
Figure BSA0000238246690000094
Navitoclax可以通过代号ABT-263/CAS号923564-51-6和/或IUPAC名称为4-(4-{[2-(4-氯苯基)-5，5-二甲基-1-环己烯-1-基]甲基}-1-哌嗪基)-N-[(4-{[(2R)-4-(4-吗啉基)-1-(苯基硫烷基)-2-丁烷基]氨基}-3-[(三氟甲基)磺酰基]苯基)-磺酰基]苯甲酰胺来识别。
本发明的组合，方法和用途
在某些方面，本发明提供了一种组合，其包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的疾病的组合，其中所述组合包括：(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和(ii)至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的疾病的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)组合使用的治疗或预防受试者的疾病。
在一些方面，本发明提供了至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)，其用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合使用在治疗或预防受试者的疾病中的用途。
在一些方面，本发明提供了一种在受试者中治疗或预防疾病(例如神经内分泌肿瘤(NEN))的方法，其包括向所述受试者施用药学有效量的化合物1或化合物2及其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或化合物2及其药学上可接受的盐用于治疗或预防受试者的疾病(例如神经内分泌肿瘤(NEN))。
在一些方面，本发明提供化合物1或化合物2及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的疾病(例如神经内分泌肿瘤(NEN))的药物中的用途。
在一些实施方案中，将化合物1施用于受试者。
在一些实施方案中，将化合物1的药学上可接受的盐施用于受试者。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A，其药学上可接受的盐，其前药或其任何组合。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括紫杉醇，其药学上可接受的盐或其前药。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括紫杉醇。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括紫杉醇的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括紫杉醇的前药。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括奥西替尼，其药学上可接受的盐或其前药。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括奥西替尼。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括奥西替尼的药学上可接受的盐(例如，奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括奥西替尼的前药。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括至少一种Janus激酶(JAK)抑制剂。
在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK1，JAK2，JAK3或其任何组合的抑制剂。
在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK1和/或JAK2的选择性抑制剂。
在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK1的选择性抑制剂。
在一些实施方案中，JAK抑制剂是JAK2的选择性抑制剂。
在一些实施方案中，至少一种其他治疗剂包括鲁索替尼，其药学上可接受的盐或其前药。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括鲁索替尼。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括鲁索替尼的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括鲁索替尼的前药。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括化合物A，其药学上可接受的盐或其前药。
在一些实施方案中，至少一种其他治疗剂包括化合物A。
在一些实施方案中，至少一种其他治疗剂包括化合物A的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括化合物A的前药。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括JAK抑制剂，以及化合物A，其药学上可接受的盐或其前药。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂包括：
(ii-a)鲁索替尼，其药学上可接受的盐或其前药；和
(ii-b)化合物A，其药学上可接受的盐或其前药。
在一些实施方案中，至少一种其他治疗剂包括：
(ii-a)鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，至少一种其他治疗剂包括鲁索替尼和化合物A。
合适的受试者和疾病
在一些实施方案中，受试者是哺乳动物。
在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，受试者是约18岁或更老的人。
在一些实施方案中，受试者是小于18岁的人。
在一些实施方案中，该疾病是癌症。
在一些实施方案中，该疾病是复发和/或难治性癌症。
在一些实施方案中，该疾病是EGFR-TKI抗性癌症。
在一些实施方案中，该疾病对于用奥西替尼或其药学上可接受的盐(未使用化合物1或其药学上可接受的盐)的治疗是抗性的。
在一些实施方案中，该疾病是对仅用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性的癌症。
在一些实施方案中，该疾病是对基于铂的化学疗法和/或免疫疗法具有抗性的癌症。
在一些实施方案中，基于铂的化学疗法包括顺铂(CDDP)，卡铂(CBDCA)，奈达铂(CDGP)或其任何组合。在一些实施方案中，基于铂的化学疗法还包含贝伐单抗(BEV)。
在一些实施方案中，该疾病是小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)或骨髓癌(例如，骨髓纤维化)。
在一些实施方案中，该疾病是SCLC。
在一些实施方案中，该疾病是复发和/或难治性SCLC。
在一些实施方案中，该疾病是EGFR-TKI抗性SCLC。
在一些实施方案中，该疾病是对于用奥西替尼或其药学上可接受的盐但没有化合物1或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性的SCLC。
在一些实施方案中，该疾病是对仅用奥西替尼或其药学上可接受的盐治疗具有抗性的SCLC。
在一些实施方案中，该疾病是对基于铂的化学疗法和/或免疫疗法具有抗性的SCLC。
在一些实施方案中，该疾病是非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施方案中，该疾病是复发性和/或难治性NSCLC。
在一些实施方案中，该疾病是抗EGFR-TKI的NSCLC。
在一些实施方案中，该疾病是对于用奥西替尼或其药学上可接受的盐但没有化合物1或其药学上可接受的盐治疗具有抗性的NSCLC。
在一些实施方案中，该疾病是对仅用奥西替尼或其可药用盐治疗具有抗性的NSCLC。
在一些实施方案中，该疾病是对基于铂的化学疗法和/或免疫疗法具有抗性的NSCLC。
在一些实施方案中，癌症(例如，NSCLC)与EGFR突变(例如，G719X，S768I，L861Q，L747P，外显子19***，外显子20***，T790M，V843I或其任何组合)相关。
在一些实施方案中，该疾病是骨髓癌。
在一些实施方案中，该疾病是骨髓纤维化。
在一些实施方案中，该疾病是复发和/或难治性骨髓纤维化。
在一些实施方案中，该疾病是对用鲁索替尼或其药学上可接受的盐但没有化合物1或其药学上可接受的盐治疗具有抗性的骨髓纤维化。
在一些实施方案中，该疾病是对单独用鲁索替尼或其药学上可接受的盐治疗具有抗性的骨髓纤维化。
在一些实施方案中，该疾病是对用fedratinib或其药学上可接受的盐但没有化合物1或其药学上可接受的盐治疗具有抗性的骨髓纤维化。
在一些实施方式中，该疾病是骨髓纤维化，其对于仅用fedratinib或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性。
在一些实施方案中，癌症(例如，骨髓纤维化)与JAK突变(例如，V617F)相关。
在一些实施方案中，该疾病是神经内分泌肿瘤(NEN)。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是G1，G2或G3神经内分泌肿瘤，如表1所示。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是G1或G2神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是G1神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是G2神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是G3神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是神经内分泌肿瘤(NET)。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是G1神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是G2神经内分泌肿瘤。
在一些实施方案中，神经内分泌肿瘤是神经内分泌癌(NEC)。
表1
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可以理解的是，G1和G2神经内分泌肿瘤被称为神经内分泌肿瘤(NETs)，和G3神经内分泌肿瘤被称为神经内分泌癌(NECs)。
化合物1的给药
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐通过肠内施用来施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐通过口服施用来施用。
在一些实施方案中，化合物1号或其药学上可接受的盐通过肠胃外施用来施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐通过静脉内施用来施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每周施用一次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每周两次施用。
在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐每周施用三次或更多次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐伴随一种或多种停药期(drugholidays)给予。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐无任何停药期地施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约60mg，约80mg，约100mg，约120mg，约140mg，约160mg，约180mg，约200mg，约220mg，约240mg，约260mg，约280mg，约300mg，约320mg，约340mg，约360mg，约380mg，约400mg，约420mg，约440mg，约460mg，约480mg或约500mg的剂量施用(例如周剂量)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约80mg，约160mg，约180mg，约240mg，约320mg，或约400mg的剂量施用(例如周剂量)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约80±40mg，约80±30mg，约80±20mg，约80±10mg，约80±5mg，约80±4mg，约80±3mg，约80±2mg或约80±1mg(例如约80mg)的剂量施用(例如周剂量)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约160±60mg，约160±50mg，约160±40mg，约160±30mg，约160±20mg，约160±10mg，约160±5mg，约160±4mg，约160±3mg，约160±2mg或约160±1mg(例如 约160mg)的剂量施用(例如 周剂量)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约180±60mg，约180±50mg，约180±40mg，约180±30mg，约180±20mg，约180±10mg，约180±5mg，约180±4mg，约180±3mg，约180±2mg或约180±1mg(例如 约180mg)的剂量施用(例如周剂量)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约240±60mg，约240±50mg，约240±40mg，约240±30mg，约240±20mg，约240±10mg，约240±5mg，约240±4mg，约240±3mg，约240±2mg或约240±1mg(例如 约240mg)的剂量施用(例如周剂量)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约320±60mg，约320±50mg，约320±40mg，约320±30mg，约320±20mg，约320±10mg，约320±5mg，约320±4mg，约320±3mg，约320±2mg或约320±1mg(例如 约320mg)的剂量施用(例如 周剂量)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约400±60mg，约400±50mg，约400±40mg，约400±30mg，约400±20mg，约400±10mg，约400±5mg，约400±4mg，约400±3mg，约400±2mg或约400±1mg(例如 约400mg)的剂量施用(例如 周剂量)。
在一些实施方案中，静脉内施用化合物1或其药学上可接受的盐每周约10分钟，每周约20分钟，每周约30分钟，每周约40分钟，每周约50分钟，每周约60分钟，每周约70分钟，每周约80分钟，每周约90分钟，每周约100分钟，每周约110分钟或每周约120分钟。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐施用约1天或更长时间，约2天或更长时间，约3天或更长时间，约4天或更长时间，约5天或更长时间，大约6天或更长时间，大约7天或更长时间，大约14天或更长时间，大约21天或更长时间，大约42天或更长时间，大约63天或更长时间，大约84天或更长时间，大约105天或更长时间，大约126天或更长，约147天或更长，约168天或更长，约189天或更长，或约210天或更长。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐施用约1天，约2天，约3天，约4天，约5天，约6天，约7天，约14天，约21天，约42天，约63天，约84天，约105天，约126天，约147天，约168天，约189天或约210天。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐施用约21天。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每21天中施用一次，两次或三次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每21天中施用三次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每周一次给药约21天。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在约每21天的第1天施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在约每21天的第8天施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在约每21天的第15天施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每21天的第1天，第8天和第15天施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每周一次静脉内施用约30分钟。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐每周一次约30分钟静脉内施用，持续约21天。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每21天的第1天，静脉内施用约30分钟。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每21天的第8天，静脉内施用约30分钟。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每21天的第15天，静脉内施用约30分钟。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每21天的第1天，第8天和第15天静脉内施用约30分钟。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐给药约1天或更长时间，约2天或更长时间，约3天或更长时间，约4天或更长时间，约5天或更长时间，大约6天或更长时间，大约7天或更长时间，大约14天或更长时间，大约21天或更长时间，大约28天或更长时间，大约56天或更长时间，大约84天或更长时间，大约112天或更长时间，大约140天或更长时间，大约168天或更长时间，大约196天或更长时间，大约224天或更长时间，大约252天或更长时间，或者大约280天或更长时间。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐施用约1天，约2天，约3天，约4天，约5天，约6天，约7天，约14天，约21天，约28天，约56天，约84天，约112天，约140天，约168天，约196天，约224天，约252天或约280天。
在一些实施方案中，化合物1号或其药学上可接受的盐大约每28天一次，两次，三次或四次施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每28天施用3次。
在一些实施方式中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每28天中施用四次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约前28天内施用四次，并且在此后每28天施用三次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐大约每28天每周施用一次。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每28天的前三周中每周一次施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在约前28天中每周一次施用，并且在其后约每28天前三周中每周一次施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在约每28天每周静脉内给药约30分钟。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约每28天的前三周中每周一次约30分钟静脉内施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在大约前28天每周一次静脉内施用约30分钟，并且在此后大约每28天的前三周每周静脉内施用约30分钟。
紫杉醇的给药
在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)通过肠内施用来施用。
在一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)通过口服施用来施用。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)通过肠胃外施用来施用。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)通过静脉内施用来施用。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)每周一次施用。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)每周两次施用。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)每周至少三次或更多次施用。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)施用约1天或更长，约2天或更长，约3天或更长，约4天或更长，大约5天或更长时间，大约6天或更长时间，大约7天或更长时间，大约14天或更长时间，大约21天或更长时间，大约42天或更长时间，大约63天或更长时间，大约84天或更长时间，大约105天或更长时间，大约126天或更长时间，大约147天或更长时间，大约168天或更长时间，大约189天或更长时间，或者大约210天或更长时间。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)施用约1天，约2天，约3天，约4天，约5天，约6天，大约7天，约14天，约21天，约42天，约63天，约84天，约105天，约126天，约147天，约168天，约189天或约210天。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)伴随一种或多种休药期(drug holidays)施用。
在一些实施方案中，在没有任何休药期的情况下施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)施用约21天。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)在大约每21天中施用一次，两次或三次。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)在大约每21天施用3次。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)，每周一次施用持续约21天。
在一些实施方案中，每天施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，每天施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)，持续约21天。
在一些实施方案中，每天一次施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)，持续约21天。
在一些实施方案中，每天至少两次给予至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)，持续约21天。
在一些实施方案中，在约每21天的第1天施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在约每21天的第8天施用至少一种其他治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在约每21天的第21天施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在约每21天的第1天，第8天和第21天施用至少一种其他治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约60mg/m2，约80mg/m2，约100mg/m2，约120mg/m2，约140mg/m2，约160mg/m2，约180mg/m2，约200mg/m2，约220mg/m2，约240mg/m2，约260mg/m2，约280mg/m2，约300mg/m2，约320mg/m2，约340mg/m2，约360mg/m2，约380mg/m2，约400mg/m2，约420mg/m2，约440mg/m2，约460mg/m2，约480mg/m2或约500mg/m2的剂量(例如，每周剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约80±40mg/m2，约80±30mg/m2，约80±20mg/m2，约80±10mg/m2，约80±5mg/m2，约80±4mg/m2，约80±3mg/m2，约80±2mg/m2或约80±1mg/m2(例如约80mg/m2)的剂量(例如，每周剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇或其药学上可接受的盐)。
奥西替尼的给药
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)通过肠内施用来施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)通过口服施用来施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)通过肠胃外施用来施用。
在一些实施方案中，至少一种另外治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)通过静脉内施用来施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)每周一次施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)每周两次施用。
在一些实施方案中，每周至少三次或更多次施用至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)施用约1天或更长时间，约2天或更长时间，约3天或更长时间，约4天或更长时间，约5天或更长时间，约6天或更长时间，约7天或更长时间，约14天或更长时间，约21天或更长时间，约42天或更长时间，约63天或更长时间，约84天或更长时间，约105天或更长时间，约126天或更长时间，约147天或更长时间，约168天或更长时间，约189天或更长时间，或者约210天或更长时间。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)施用约1天，约2天，约3天，约4天，约5天，约6天，约7天，约14天，约21天，约42天，约63天，约84天，约105天，约126天，约147天，约168天，约189天或约210天。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)施用会有一个或多个休药期。
在一些实施方案中，在没有任何休药期的情况下施用至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)施用约21天。
在一些实施方案中，所述至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)在大约每21天中施用一次，两次或三次。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)在约每21天中施用3次。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)每周一次施用，持续约21天。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)每天施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)每天施用，持续约21天。
在一些实施方案中，每天一次施用至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)，持续约21天。
在一些实施方案中，每天至少两次给予至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)，持续约21天。
在一些实施方案中，施用至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)的口服制剂。
在一些实施方案中，施用至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)的片剂。
在一些实施方案中，施用奥西替尼的甲磺酸盐的片剂。
在一些实施方案中，每天一次施用至少一种另外的治疗剂(例如，奥西替尼或其药学上可接受的盐)，持续约21天。
在一些实施方案中，以约60mg，约80mg，约100mg，约120mg，约140mg，约160mg，约180mg，约200mg，约220mg，约240mg，约260mg，约280mg，约300mg，约320mg，约340mg，约360mg，约380mg，约400mg，约420mg，约440mg，约460mg，约480mg或约500mg的剂量(例如日剂量)给药至少一种其他治疗剂(例如奥西替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约80mg，约160mg或约240mg的剂量(例如日剂量)给药至少一种其他治疗剂(例如奥西替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约80±40mg，约80±30mg，约80±20mg，约80±10mg，约80±5mg，约80±4mg，约80±3mg，约80±2mg或约80±1mg(例如约80mg)的剂量(例如日剂量)给药至少一种其他治疗剂(例如奥西替尼或其药学上可接受的盐)。
鲁索替尼的给药
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)通过肠内施用来施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)通过口服施用施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)每周一次施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)每周两次施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)每周至少三次施用。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)施用约1天或更长时间，约2天或更长时间，约3天或更长时间，约4天或更长时间，约5天或更长时间，约6天或更长时间，约7天或更长时间，约14天或更长时间，约21天或更长时间，约42天或更长时间，约63天或更长时间，约84天或更长时间，约105天或更长时间，约126天或更长时间，约147天或更长时间，约168天或更长时间，约189天或更长时间，或者约210天或更长时间。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)施用约1天，约2天，约3天，约4天，约5天，约6天，约7天，约14天，约21天，约42天，约63天，约84天，约105天，约126天，约147天，约168天，约189天或约210天。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)施用会有一个或多个休药期。
在一些实施方案中，在没有任何休药期的情况下施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，每天施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，每天至少一次，两次或三次或更多次施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，每天两次施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，每天两次施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)，持续约28天。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)在大约前28天不施用，并且此后每天施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)在大约前28天不施用，并且此后每天两次施用。
在一些实施方案中，施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的口服制剂。
在一些实施方案中，施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的片剂。在一些实施方案中，片剂包含约5mg，约10mg，约15mg，约20mg或约25mg的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，以约10mg，约20mg，约30mg，约40mg或约50mg的剂量(例如每日剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约10±5mg，约10±4mg，约10±3mg，约10±2mg，约10±1(例如约10mg)的剂量(例如每日剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约20±10mg，约20±8mg，约20±6mg，约20±5mg，约20±4mg，约20±3mg，约20±2mg，约20±1(例如约20mg)的剂量(例如每日剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约30±15mg，约30±10mg，约30±8mg，约30±6mg，约30±5mg，约30±4mg，约30±3mg，约30±2mg，约30±1(例如约30mg)的剂量(例如每日剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约40±20mg，约40±15mg，约40±10mg，约40±8mg，约40±6mg，约40±5mg，约40±4mg，约40±3mg，约40±2mg，约40±1(例如约40mg)的剂量(例如每日剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约50±25mg，约50±20mg，约50±15mg，约50±10mg，约50±8mg，约50±6mg，约50±5mg，约50±4mg，约50±3mg，约50±2mg，约50±1(例如，约50mg)的剂量(例如每日剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，受试者的血小板计数为约50×109/L至约100×109/L。
在一些实施方案中，受试者的血小板计数为约50×109/L至约100×109/L，并且以约10±5mg，约10±4mg，约10±3mg，约10±2mg，约10±1(例如约10mg)的剂量(例如每日剂量)施用至少一种其他治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，受试者的血小板计数为约50×109/L至约100×109/L，并且每天给药两次包含约5mg的至少一种其他治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的片剂。
在一些实施方案中，所述受试者的血小板计数为约100×109/L至约200×109/L。
在一些实施方案中，受试者的血小板计数为约100×109/L至约200×109/L，并且以约30±15mg，约30±10mg，约30±8mg，约30±6mg，约30±5mg，约30±4mg，约30±3mg，约30±2mg，约30±1(例如，约30mg)的剂量(例如每日剂量)施用至少一种其他治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，受试者的血小板计数为约100×109/L至约200×109/L，并且每天给药两次包含约15mg的至少一种其他治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的片剂。
在一些实施方案中，受试者的血小板计数大于约200×109/L。
在一些实施方案中，所述受试者的血小板计数大于约200×109/L，并且所述至少一种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)以一定剂量(例如，每日剂量)约40±20mg，约40±15mg，约40±10mg，约40±8mg，约40±6mg，约40±5mg，约40±4mg，约40±3mg，约40±2mg，约40±1(例如，约40mg)施用。
在一些实施方案中，受试者的血小板计数大于约200×109/L，并且每天两次施用包含约20mg的至少一种其他治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的片剂。
化合物A的给药
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)通过肠内施用来施用。
在一些实施方案中，所述至少一种其他治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)通过口服施用来施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)通过肠胃外施用来施用。
在一些实施方案中，至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)通过静脉内施用来施用。
在一些实施方案中，静脉内施用至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)每周约10分钟，每周约20分钟，每周约30分钟，每周约40分钟，每周约50分钟，每周约60分钟，每周约70分钟，每周约80分钟，每周约90分钟，每周约100分钟，每周约110分钟或每周约120分钟。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)施用约1天或更长时间，约2天或更长时间，约3天或更长时间，约4天或更长，约5天或更长时间，约6天或更长时间，约7天或更长时间，约14天或更长时间，约21天或更长时间，约28天或更长时间，约56天或更长时间，约84天或更长，约112天或更长时间，约140天或更长时间，约168天或更长时间，约196天或更长时间，约224天或更长时间，约252天或更长时间，或者约280天或更长时间。
在一些实施方案中，将至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)施用约1天，约2天，约3天，约4天，约5天，约6天，约7天，约14天，约21天，约28天，约56天，约84天，约112天，约140天，约168天，约196天，约224天，约252天，或约280天。
在一些实施方案中，约每28天一次，两次，三次或四次施用至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，约每28天施用3次至少一种另外的治疗剂(例如化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，约每28天施用4次至少一种另外的治疗剂(例如化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在大约前28天内施用四次至少一种另外的治疗剂(例如化合物A或其药学上可接受的盐)，并且在此后约每28天施用三次。
在一些实施方案中，大约每28天每周一次施用至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在大约每28天的前三周中每周一次施用至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在约前28天中每周一次施用至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，并且在此后约每28天前三周中约每周一次施用。
在一些实施方案中，在约每28天每周至少约30分钟静脉内施用至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在大约每28天的前三周中每周至少30分钟静脉内施用至少一种其他治疗剂(例如化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在大约前28天中每周施用约30分钟至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)，并且在此后约每28天中前三周每周施用约30分钟。
在一些实施方案中，以约45mg或更少的剂量(例如，每周剂量)施用至少一种其他治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约5mg，约10mg，约15mg，约20mg，约25mg，约30mg，约35mg，约40mg或约45mg的剂量(例如，每周剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约30mg或约45mg的剂量(例如，每周剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约30±20mg，约30±10mg，约30±5mg，约30±4mg，约30±3mg，约30±2mg或约30±1mg(例如约30mg)的剂量(例如每周剂量)施用至少一种其他治疗剂(例如化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以约45±20mg，约45±10mg，约45±5mg，约45±4mg，约45±3mg，约45±2mg或约45±1mg(例如约45mg)的剂量(例如每周剂量)施用至少一种另外的治疗剂(例如化合物A或其药学上可接受的盐)。
给药之间的关系
在一些实施方案中，同时施用化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂(例如，紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)以共制剂的形式施用。
在一些实施方案中，化合物1号或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)以分开的制剂形式施用。
在一些实施方案中，顺序或交替施用化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，顺序施用化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在时间上邻近地施用化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在施用至少一种其他治疗剂(例如，紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)之前，施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)之前的约10分钟，约20分钟，约30分钟，约40分钟，约50分钟，约1小时，约2小时，约3小时，约4小时，约5小时，约6小时，约7小时，约8小时，约9小时，约10小时，约11小时或约12小时时施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前的约10分钟，约20分钟，约30分钟，约40分钟，大约50分钟，大约1小时，大约2小时，大约3小时，大约4小时，大约5小时，大约6小时，大约7小时，大约8小时，大约9小时，大约10小时，大约11小时，约12小时施用至少一种另外的治疗剂(例如，紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在施用化合物1或其药学上可接受的盐之前，施用至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)交替施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)通过相同给药途径给药(例如，肠胃外给药(例如，静脉内给药))。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)通过不同给药途径给药。
在一些实施方案中，施用至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，同时施用至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以共制剂的形式施用至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，以单独的制剂施用所述至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，顺序或交替施用至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，顺序施用至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，在时间上邻近地施用至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，交替施用至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，通过相同的施用途径施用至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方案中，通过不同的给药途径给药所述至少两种另外的治疗剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐)。
与化合物1和紫杉醇有关的示例性实施方案
在某些方面，本发明提供了一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者中复发和/或难治性SCLC的方法，包括向受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的复发和/或难治性SCLC的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制造用于治疗或预防受试者的复发和/或难治性SCLC的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与紫杉醇或其药学上可接受的盐组合治疗或预防受试者的癌症的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与紫杉醇或其药学上可接受的盐组合治疗或预防受试者的复发和/或难治性SCLC的用途。
在一些方面，本发明提供了紫杉醇或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症的用途。
在一些方面，本发明提供了紫杉醇或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗或预防受试者的复发和/或难治性SCLC的用途。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约180mg，约240mg，约320mg或约400mg的剂量(例如，每周剂量)施用；紫杉醇或其药学上可接受的盐以约80mg/m2的剂量(例如每周剂量)给药。
在一些实施方案中，在大约每21天的第1天，第8天和第15天施用化合物1或其药学上可接受的盐；大约每21天的第1天，第8天和第21天施用紫杉醇或其药学上可接受的盐。
与化合物1和奥西替尼有关的示例性实施方案
在某些方面，本发明提供了一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些方面，本发明提供了一种在受试者中治疗或预防EGFR-TKI耐药的NSCLC的方法，其包括向受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于在受试者中治疗或预防对EGFR-TKI耐药的NSCLC的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了所述组合在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的EGFR-TKI-耐药NSCLC的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与奥西替尼或其药学上可接受的盐组合治疗或预防受试者的癌症的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与奥西替尼或其药学上可接受的盐组合治疗或预防受试者的EGFR-TKI耐药NSCLC的用途。
在一些方面，本发明提供了奥西替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗或预防受试者的癌症的用途。
在一些方面，本发明提供了奥西替尼或其药学上可接受的盐，用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗或预防受试者中的EGFR-TKI耐药的NSCLC。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其中所述癌症对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述方法包括向所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些方面，本发明提供了一种在受试者中治疗或预防NSCLC的方法，其中所述NSCLC对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述方法包括向所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中所述癌症对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中所述NSCLC对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的用途，其中所述癌症对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者中的NSCLC的药物中的用途，其中所述NSCLC对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与奥西替尼或其药学上可接受的盐组合治疗或预防受试者的癌症，其中所述癌症对以单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与奥西替尼或其药学上可接受的盐组合治疗或预防受试者的EGFR-TKI耐药性NSCLC的用途，其中NSCLC对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了奥西替尼或其药学上可接受的盐，用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症，其中所述癌症对以单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了奥西替尼或其药学上可接受的盐，用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的EGFR-TKI耐药的NSCLC，其中NSCLC对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者癌症的方法，其中EGFR突变(例如，G719X，S768I，L861Q，L747P，外显子19***，外显子20***，T790M，V843I或其任何组合)在受试者中(例如在受试者的生物学样品中)被识别，包括对受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括：
(a)鉴定受试者(例如，在受试者生物样品中)是否存在EGFR突变(例如，G719X，S768I，L861Q，L747P，外显子19***，外显子20***，T790M，V843I或其任意组合)；和
(b)给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约80mg，约160mg，约240mg，约320mg或约400mg的剂量(例如每周剂量)施用；给予奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)约80mg的剂量(例如每日剂量)。
在一些实施方案中，在大约每21天的第1天，第8天和第15天施用化合物1或其药学上可接受的盐；奥西替尼或其药学上可接受的盐(例如奥西替尼的甲磺酸盐)约每21天给药一次。
与化合物1和鲁索替尼有关的示例性实施方案
在某些方面，本发明提供了一种组合，其包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的骨髓纤维化的方法，该方法包括向该受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的用途。
在一些方面，本发明提供鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症的用途。
在一些方面，本发明提供鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的用途。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述方法包括给予受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的骨髓纤维化的方法，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述方法包括给药给受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者中的癌症的药物中的用途，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症的用途，其中所述癌症对单独的JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的用途，其中所述骨髓纤维化对用单独的JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症，其中所述癌症对单独的JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的用途，其中所述骨髓纤维化对用单独的JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，其中在受试者中(例如，在来自受试者的生物样品中)鉴定出JAK突变(例如，V617F)，包括给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括：
(a)鉴定受试者(例如，来自受试者的生物样品中)是否存在JAK突变(例如，V617F)；和
(b)给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约80mg，约160mg或约240mg的剂量(例如，每周剂量)施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在约前28天中每周一次施用，并且在随后约每28天的前三周中每周施用一次；鲁索替尼或其药学上可接受的盐大约在前28天不给予，其后每天给予两次。
化合物1和化合物A有关的示例性实施方案
在某些方面，本发明提供了一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，其包括向受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的骨髓纤维化的方法，其包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的用途。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述方法包括给予受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的骨髓纤维化的方法，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述方法包括给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者中的癌症的药物中的用途，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症的用途，其中所述癌症对单独使用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐其用于与化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的用途，其中所述骨髓纤维化对单独使用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的癌症的用途，其中所述癌症对单独使用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的用途，其中所述骨髓纤维化对单独使用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，其中在受试者中(例如，在来自受试者的生物样品中)鉴定出JAK突变(例如，V617F)，包括施用给受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括：
(a)鉴定受试者(例如，来自受试者的生物样品中)是否存在JAK突变(例如，V617F)；和
(b)给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约80mg，约160mg或约240mg的剂量(例如，每周剂量)施用；化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg或约45mg的剂量(例如每周剂量)给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在约前28天中每周一次施用，并且在其后约每28天中前三周每周一次施用；化合物A或其药学上可接受的盐在大约前28天每周一次给药，并且在其后大约每28天前三周每周一次给药。
与化合物1，鲁索替尼和化合物A相关的示例性实施方案
在某些方面，本发明提供了一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括向受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的骨髓纤维化的方法，该方法包括向该受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的组合，其中该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的癌症的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者癌症的用途。
在一些方面，本发明提供了用于化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防骨髓纤维化的用途。
在一些方面，本发明提供了鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防癌症的用途。
在一些方面，本发明提供鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合使用以治疗或预防骨髓纤维化的用途。
在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防癌症的用途。
在一些方面，本发明提供化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合使用以治疗或预防骨髓纤维化的用途。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，其中所述癌症对仅用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述方法包括给予受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的骨髓纤维化的方法，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述方法包括施用受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的癌症的组合，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐
在一些方面，本发明提供了用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者中的癌症的药物中的用途，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了组合在制备用于治疗或预防受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或药学上可接受的盐)的治疗具有抗性，该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防受试者癌症，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防骨髓纤维化，其中所述骨髓纤维化对仅用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗有抗性。
在一些方面，本发明提供鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合使用以治疗或预防癌症，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合以治疗或预防骨髓纤维化，其中所述骨髓纤维化对仅用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗有抗性。
在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗或预防癌症，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗具有抗性。
在一些方面，本发明提供了化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合治疗或预防骨髓纤维化，其中所述骨髓纤维化对仅用JAK抑制剂(例如鲁索替尼或其药学上可接受的盐)的治疗有抗性。
在一些方面，本发明提供了一种在受试者中治疗或预防癌症的方法，其中在受试者中(例如，在来自受试者的生物样品中)鉴定出JAK突变(例如，V617F)，包括给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些方面，本发明提供了一种治疗或预防受试者的癌症的方法，包括：
(a)鉴定受试者(例如，来自受试者的生物样品中)是否存在JAK突变(例如，V617F)；和
(b)给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐以约80mg，约160mg或约240mg的剂量(例如，每周剂量)施用；化合物A或其药学上可接受的盐以约30mg或约45mg的剂量(例如每周剂量)给药。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐在约前28天每周一次施用，并且在此后约每28天前三周每周施用一次；化合物A或其药学上可接受的盐在约前28天每周一次给药，在此后约每28天中前三周每周给药一次；鲁索替尼或其药学上可接受的盐(例如鲁索替尼的甲磺酸盐)在大约前28天不给予，其后每天两次给予。
药物组合物和药剂盒
在一些方面，本发明提供了药物组合物，其包含本文公开的组合和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii)至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)；和
(iii)一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
在一些方面，本发明提供了包含本文公开的组合的药物药剂盒。
在某些方面，本发明提供了一种药物药剂盒，其包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂(例如紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)。
包含本发明的活性化合物的药物组合物可以以通常已知的方式制造，例如，通过常规的混合，溶解，制粒，糖衣丸制作，磨细，乳化，包囊，包埋或冻干步骤。可以使用一种或多种包含赋形剂和/或助剂的药学上可接受的载体以常规方式配制药物组合物，所述赋形剂和/或助剂有助于将活性化合物加工成可药用的制剂。当然，合适的制剂取决于选择的给药途径。
适用于注射用途的药物组合物包括无菌水溶液(水溶性时)或分散液和用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉剂。对于静脉内给药，合适的载体包括生理盐水，抑菌水，Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在所有情况下，该组合物必须是无菌的，并且应该以易于注射的程度流动。它必须在生产和储存条件下保持稳定，并且必须进行防腐处理以防止微生物(如细菌和真菌)的污染。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水，乙醇，多元醇(例如甘油，丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物。可以例如通过使用诸如卵磷脂的包衣，在分散的情况下通过维持所需的粒径以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗菌和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯，氯丁醇，苯酚，抗坏血酸，硫柳汞等，来防止微生物的作用。在许多情况下，优选在组合物中包括等渗剂，例如糖，多元醇如甘露醇和山梨糖醇以及氯化钠。通过在组合物中包括延迟吸收的药剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射组合物的延长吸收。
无菌注射溶液可以通过将所需量的活性化合物与所需的一种或以上列举的成分的组合并入适当的溶剂中，然后过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌载体中来制备分散体，所述无菌载体包含基本分散介质和上述所需的其他成分。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其产生活性成分的粉末和任何其他制备先前无菌过滤溶液所需的成分。
口服组合物通常包含惰性稀释剂或可食用的药学上可接受的载体。它们可以装入明胶胶囊中或压成片剂。为了口服治疗给药的目的，可以将活性化合物与赋形剂结合并以片剂，锭剂或胶囊的形式使用。口服组合物也可以使用流体载体制备以用作漱口水，其中将流体载体中的化合物口服施用并擦干和吐出或吞咽。药学上相容的粘合剂和/或佐剂材料可以作为组合物的一部分包括在内。片剂，丸剂，胶囊剂，锭剂等可以包含以下任何成分或类似性质的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素，黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖，崩解剂，例如藻酸，Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotes；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或诸如薄荷，水杨酸甲酯或橙色调味剂之类的调味剂。
为了通过吸入施用，将化合物以气溶胶喷雾的形式从加压的容器或分配器中递送，所述容器或分配器包含合适的推进剂，例如诸如二氧化碳的气体或喷雾器。
全身施用也可以通过透粘膜或透皮方式进行。对于透粘膜或透皮给药，在制剂中使用适合于要渗透的屏障的渗透剂。这样的渗透剂在本领域中通常是已知的，并且包括例如用于经粘膜施用的去污剂，胆汁盐和夫西地酸衍生物。透粘膜给药可以通过使用鼻喷雾剂或栓剂来完成。对于透皮给药，将活性化合物配制成软膏，油膏，凝胶或乳剂，如本领域通常已知的。
活性化合物可以与药学上可接受的载体一起制备，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微囊递送***。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯，聚酸酐，聚乙醇酸，胶原蛋白，聚原酸酯和聚乳酸。这类制剂的制备方法对本领域技术人员而言是显而易见的。该材料也可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.商购获得。脂质体悬浮液(包括用抗病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法来制备，例如，如美国专利No.4,522,811中所述。
特别有利的是以剂量单位形式配制口服或肠胃外组合物，以易于给药和剂量均匀。如本文所用，剂量单位形式是指适合作为待治疗受试者的单位剂量的物理上离散的单位；例如，单位剂量。每个单元都包含预定量的活性化合物，该活性化合物经计算可与所需的药物载体一起产生所需的治疗效果。本发明的剂量单位形式的规范由活性化合物的独特特征和要实现的特定治疗效果决定。
在治疗应用中，根据本发明使用的药物组合物的剂量根据接受者患者的药剂，年龄，体重和临床状况以及施用该疗法的从业者或临床医生的经验和判断以及影响所选剂量的其他因素而变化。通常，该剂量应足以导致减缓并且优选消退疾病的症状，并且还优选引起疾病的完全消退。
应当理解，药物组合物可以与给药说明书一起包含在容器，包装或分配器中。
定义
如本文所用，术语“约”是指涵盖相关领域的普通技术人员所理解的任何正常波动的范围。在一些实施例中，术语“大约”是指落入25％，20％，19％，18％，17％，16％，15％，14％，13％，12％，11％，10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％或者更少的一系列的值，所述参考值的任何方向(大于或小于)，除非文中另有说明或从上下文可以明显看出(除非该数字超过可能值的100％)。
如本文所用，术语“Janus激酶抑制剂”或“JAK抑制剂”是指能够抑制一种或多种Janus激酶家族的酶(例如，JAK1，JAK2和/或JAK3)活性和/或能够干扰JAK-STAT信号通路的药剂。在一些实施方案中，该JAK抑制剂是鲁索替尼，托法替尼，奥卡西替尼，巴西替尼，培非西替尼，美拉替尼，upadacitinib，filgotinib，塞达拉替尼，甘多替尼，lestaurtinib，莫洛替尼，帕克替尼，阿布索替尼，或其药学上可接受的盐。
应当理解，本文所述的任何式的化合物包括化合物本身，以及它们的盐和它们的溶剂化物，如果适用的话。例如，可以在阴离子和取代的苯化合物上带正电荷的基团(例如氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子，溴离子，碘离子，硫酸根，硫酸氢根，氨基磺酸根，硝酸根，磷酸根，柠檬酸根，甲磺酸根，三氟乙酸根，谷氨酸根，葡萄糖醛酸根，谷氨酸根，苹果酸根，马来酸根，琥珀酸根，富马酸根，酒石酸根，甲苯磺酸根，水杨酸根，乳酸根，萘酸根，乙酸盐(例如三氟乙酸盐)。
如本文所用，术语“药学上可接受的阴离子”是指适合于形成药学上可接受的盐的阴离子。同样，也可以在阳离子和取代的苯化合物上带负电荷的基团(例如羧酸根)之间形成盐。合适的阳离子包括钠离子，钾离子，镁离子，钙离子和铵阳离子，例如四甲基铵离子。取代的苯化合物还包括那些含有季氮原子的盐。
应当理解，本发明的化合物，例如化合物的盐，可以以水合或非水合(无水)形式或与其他溶剂分子的溶剂化物形式存在。水合物的非限制性实例包括一水合物和二水合物。溶剂化物的非限制性实例包括乙醇溶剂化物和丙酮溶剂化物。
如本文所用，表述“A，B或C中的一个或多个”，“A，B或C的一个或多个”，“A，B和C中的一个或多个”，“A，B和C的一个或多个”，“从A，B和C组成的组中选择”，“从A，B和C中选择”等互换使用，除非另有说明，均指从A，B和/或C组成的组中选择，即一个或多个As，一个或多个Bs，一个或多个Cs或它们的任意组合组成。
应当理解，在整个说明书中，当组合物被描述为具有，包括或包含特定组分时，预期组合物也基本上由所列举的组分组成或由其组成。类似地，在将方法或过程描述为具有，包括或包括特定过程步骤的情况下，这些过程也基本上由所列举的处理步骤组成或由所列举的处理步骤组成。此外，应当理解，只要本发明保持可操作，步骤的顺序或执行某些动作的顺序就无关紧要。而且，可以同时进行两个或更多个步骤或动作。
应当理解，可以通过使用标准合成方法和技术人员已知的方法，使用市售的起始原料，文献中已知的化合物或从容易制备的中间体以多种方式来制备本发明的化合物，或者根据本文的教导内容对于本领域技术人员而言是显而易见的。可以从相关的科学文献或本领域的标准教科书中获得用于制备有机分子以及官能团转化和操纵的标准合成方法和步骤。尽管不限于任何一种或几种来源，但在此引用的经典的书本，例如Smith，M.B.，March，J.，March’s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，andStructure，5th edition，John Wiley&Sons：New York，2001；Greene，T.W.，Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley&Sons：New York，1999；R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publishers(1989)；L.Fieser and M.Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis，JohnWiley and Sons(1994)；and L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis，John Wiley and Sons(1995)，是本领域技术人员已知的有用和公认的有机合成参考教科书。
如本文所用，术语“受试者”可与术语“需要其的受试者”互换，两者均指患有疾病或罹患疾病的风险增加的受试者。“受试者”包括哺乳动物。哺乳动物可以是例如人类或适当的非人类哺乳动物，例如灵长类动物，小鼠，大鼠，狗，猫，牛，马，山羊，骆驼，绵羊或猪。受试者也可以是鸟或禽。在一些实施方案中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“治疗”描述了以对抗疾病，病症或失调为目的的患者管理和护理，并且包括给予本发明的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物，以减轻疾病，病症或失调的症状或并发症，或消除疾病，病症或失调。术语“治疗”还可以包括体外处理细胞或动物模型。
如本文所用，术语“时间邻近性”是指一种治疗剂(例如，化合物1)的给药在另一种治疗剂(例如，紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A或其药学上可接受的盐)给药前或给药后的时间段内发生，以使一种治疗剂的治疗效果与另一种治疗剂的治疗效果重叠。在一些实施方案中，一种治疗剂的治疗效果与另一种治疗剂的治疗效果完全重叠。在一些实施方案中，“时间邻近性”是指一种治疗剂的施用在另一种治疗剂的施用之前或之后的一段时间内发生，使得一种治疗剂与另一种治疗剂之间具有协同作用。“时间上的接近性”可以根据各种因素而变化，包括但不限于要施用治疗剂的受试者的年龄，性别，体重，遗传背景，医学状况，疾病史和治疗史；要治疗或改善的疾病或状况；要达到的治疗结果；治疗剂的剂量，给药频率和给药时间；治疗剂的药代动力学和药效学；以及治疗药物的给药途径。在一些实施例中，“时间上的接近性”是指在15分钟内，30分钟内，1小时内，2小时内，4小时内，6小时内，8小时内，12小时内，18小时内，24小时内，36个小时内，2天之内，3天之内，4天之内，5天之内，6天之内，1周之内，2周之内，3周之内，4周之内，6周之内或8周之内。在一些实施方案中，一种治疗剂的多次施用可以在时间上接近于另一种治疗剂的单次施用。在一些实施例中，时间上的邻近性可以在治疗周期内或在给药方案内改变。
应理解，本发明内容的化合物或其药学上可接受的盐，多晶型物或溶剂化物可以或也可以用于预防相关疾病，病症或失调，或用于为此目的识别合适的候选物。
如本文所用，术语“预防”描述了减轻或消除这种疾病，病症或失调的症状或并发症的发作。
如本文所用，术语“药物组合物”是包含适合于施用于受试者的形式的本发明的化合物的制剂。在一个实施方案中，药物组合物为散装或单位剂型。单位剂型是多种形式中的任一种，包括例如胶囊剂，IV袋，片剂，气雾剂吸入器或小瓶上的单个泵。组合物单位剂量中的活性成分(例如，所公开的化合物或其盐，水合物，溶剂化物或异构体的制剂)的量是有效量，并根据所涉及的特定治疗而变化。本领域技术人员将理解，有时有必要根据患者的年龄和状况对剂量进行常规改变。剂量也将取决于给药途径。考虑多种途径，包括口服，肺，直肠，肠胃外，透皮，皮下，静脉内，肌内，腹膜内，吸入，颊，舌下，胸膜内，鞘内，鼻内等。用于本发明的化合物的局部或透皮给药的剂型包括散剂，喷雾剂，软膏剂，糊剂，乳膏剂，洗剂，凝胶剂，溶液剂，贴剂和吸入剂。在一个实施方案中，将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及所需的任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合。
如本文所用，术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物组织接触使用的那些化合物，阴离子，阳离子，材料，组合物，载体和/或剂型，没有过度毒性，刺激，过敏反应或其他问题或并发症的，且具有合理的收益/风险比。
如本文所用，术语“药学上可接受的赋形剂”是指可用于制备药物组合物，通常是安全的，无毒并且既不是生物学上或也不是其他方面不良的赋形剂，并且包括兽用及人用的可接受的赋形剂。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的赋形剂”包括一种或多种这样的赋形剂。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指用于治疗，改善或预防已鉴定的疾病或病状或表现出可检测的治疗或抑制作用的药剂的量。可以通过本领域已知的任何测定方法来检测效果。受试者的确切有效量取决于受试者的体重，大小和健康状况；病情的性质和程度；以及选择用于给药的治疗剂或治疗剂组合。对于给定情况的治疗有效量可以通过临床医师的能力和判断力范围内的常规实验来确定。
应当理解，对于本发明内容的化合物能够进一步形成盐，所有这些形式也被认为在所要求保护的公开内容的范围内。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式或碱式盐而被修饰。在一些实施方案中，化合物的药学上可接受的盐也是该化合物的前药。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机或有机酸盐，酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐等。药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括但不限于衍生自选自2-乙酰氧基苯甲酸，2-羟基乙烷磺酸，乙酸，抗坏血酸，苯磺酸，苯甲酸，碳酸氢根，碳酸，柠檬酸，乙二醛，乙二磺酸，1，2-乙磺酸，富马酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基乙酸，羟基糖醛酸，己基间苯二酚，氢溴酸，盐酸，氢碘酸，羟基马来酸，羟基萘，羟乙磺酸，乳酸，乳糖酸，十二烷基磺酸，顺丁烯酸，苹果酸，苦杏仁酸，甲烷磺酸，月桂基磺酸，硝酸，草酸，双羟萘酸，泛酸，苯乙酸，磷酸，聚半乳糖醛酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，亚乙酸，琥珀酸，氨基磺酸，氨基磺酸，磺胺酸，硫酸，单宁，酒石酸，甲苯磺酸和常见的氨基酸，例如甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，精氨酸等的无机和有机酸。
药学上可接受的盐的其他实例包括己酸，环戊烷丙酸，丙酮酸，丙二酸，3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸，肉桂酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟脑磺酸，4-甲基双环-[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，粘康酸等。本发明还包括当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子，碱土金属离子或铝离子替代时形成的盐。或与诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三甲胺，N-甲基葡糖胺等的有机碱配位。以盐的形式，应理解化合物与盐的阳离子或阴离子的比例可以是1∶1，或除1∶1以外的任何比例，例如3∶1、2∶1、1∶2，或1∶3。
应当理解，所有提及的药学上可接受的盐均包括同一盐的本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
如本文所用，术语“前药”是指当施用于哺乳动物时全部或部分转化为目标化合物的任何药剂。在一些实施方案中，化合物的前药也是该化合物的药学上可接受的盐。
应当理解，本发明的化合物也可以制备成酯，例如药学上可接受的酯。例如，化合物中的羧酸官能团可以转化为其相应的酯，例如，甲基，乙基或其他酯。而且，化合物中的醇基团可以转化为其相应的酯，例如乙酸酯，丙酸酯或其他酯。
化合物或其药学上可接受的盐经口服，经鼻，经皮，经肺，经吸入，经颊，经舌下，腹膜内，皮下，肌内，静脉内，直肠，胸膜内，鞘内和肠胃外给药。在一个实施方案中，该化合物口服给药。本领域技术人员将认识到某些给药途径的优点。
根据多种因素选择使用化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型，种类，年龄，体重，性别和医疗状况；待治疗疾病的严重程度；给药途径；患者的肾和肝功能；以及所使用的特定化合物或其盐。普通医师或兽医可以很容易地确定和开出预防，抵抗或阻止疾病进展所需的药学上有效量。
用于配制和施用所公开的本发明化合物的技术可以在Remington：the Scienceand Practice of Pharmacy，19th edition，Mack Publishing Co.，Easton，PA(1995)中找到。在一个实施方案中，本文所述的化合物及其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体或稀释剂组合用于药物制剂中。合适的药学上可接受的载体包括惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。化合物将以足以提供本文所述范围内的所需剂量的量存在于此类药物组合物中。
除非另有说明，否则本文中使用的所有百分比和比率均以重量计。从不同的示例中，本发明的其他特征和优点是显而易见的。提供的示例示出了可用于实践本发明的不同组件和方法。实施例不限制要求保护的公开。基于本发明，技术人员可以识别和采用对实施本发明有用的其他组件和方法。
本文引用的所有出版物和专利文件都通过引用并入本文，就好像每个这样的出版物或文件都被具体地和单独地指示为通过引用并入本文。引用出版物和专利文献无意承认任何相关的现有技术，也不构成对其内容或日期的任何承认。现在已经通过书面描述的方式描述了本发明，本领域技术人员将认识到，本发明可以在各种实施例中实践，并且下面的前述描述和示例是出于说明的目的，而不是对权利要求的限制。
实施例
实施例1.在复发/难治性小细胞肺癌患者中化合物1和紫杉醇组合的研究。
在患有复发性SCLC的患者中进行了化合物1加紫杉醇联合治疗的多中心，开放标签，I/II期研究。
使用TITE-CRM方法进行I期部分，以确定具有固定剂量紫杉醇的化合物1的MTD。II期部分采用Simon的两阶段设计来确定以缓解率为主要终点的联合治疗的疗效。入组后，患者接受了全面的病史和体格检查以及基线实验室评估。进入研究前4周内需要进行基线CT成像。在开始治疗前，应在基线时对原发肿瘤或转移性病变进行活检，以进行相关的生物标志物和药效学研究。
在I期部分中，符合条件的患者在第1、8和15天以选定的剂量水平接受化合物1的治疗，并在21天周期的第1天和第8天接受固定剂量的紫杉醇80mg/m2。化合物1有四种剂量水平(180mg，240mg，320mg和400mg)，第一位患者开始以剂量水平为240mg，随后的患者增加剂量水平由TITE-CRM方法确定。没有患者内剂量递增。持续评估患者的不良事件，包括本文进一步描述的DLTs。通过每2个周期CT成像进行反应评估，并持续治疗直至疾病进展，毒性不可接受或患者倾向于停止治疗。
在II期部分中，符合条件的患者在21天周期的第1、8和15天接受在I期部分确定化合物1的MTD，加在21天周期的第1、8天接受紫杉醇80mg/m2。通过每2个周期CT成像进行反应评估，并持续治疗直至疾病进展，毒性不可接受或患者倾向于停止治疗。
专利符合条件标准
符合研究条件的年龄：18岁至100岁
纳入标准：
●经组织学或细胞学证实的SCLC；
●在以铂为基础的治疗(伴有或不伴有胸腔放疗)的初始治疗中或之后的疾病进展；除紫杉醇外，患者可能还曾接受过免疫治疗或其他化学治疗。对允许的先前治疗方案的数量没有限制。
●年龄≥18岁的男性或非妊娠，非哺乳期女性患者；
●东部合作肿瘤小组(ECOG)的评分状态为0-2；
●足够的血液学功能，如：
血小板计数≥100,000/mm3
●注意：禁止使用输血或血小板生成药物达到基线血小板计数标准。
血红蛋白≥9.0g/dL
嗜中性白血球绝对计数(ANC)≥1000/μL注意：不允许在入组前使用生长因子来维持ANC标准。
●足够的肾和肝功能，如：
血清肌酐≤1.5×正常上限(ULN)；如果血清肌酐＞1.5×ULN，则肌酐清除率必须≥50mL/min。
总胆红素≤1.5×ULN；如果患者患有吉尔伯特综合症，则胆红素＞1.5×ULN
天门冬氨酸转氨酶(AST)和丙氨酸转氨酶(ALT)≤3×ULN；对于具有已知肝转移的患者，AST和ALT可能≤5×ULN。
凝结：aPTT和PT≤1.2×ULN
●允许患者接受先前治疗，临床控制的脑转移。临床控制被定义为手术切除和/或放射治疗，随后至少14天稳定的神经功能，并且在研究入组前14天内没有通过CT或MRI确定的中枢神经***疾病进展的证据。允许继续使用皮质类固醇。
●在整个治疗期间以及最后一次服用研究药物后至少三个月内，有生育能力的男性和女性患者及其伴侣均愿意采取研究人员认为有效的避孕措施；避孕方法请参见第7.4节(绝经后妇女必须闭经至少12个月才能被视为非生育潜力)。
●能够理解并愿意签署书面知情同意书
●能够并且愿意遵守学习程序和后续检查。
纳入标准：
●在首剂治疗前的14天内接受同时抗癌治疗(化学疗法，放射疗法，外科手术，免疫疗法，激素疗法，靶向疗法，生物疗法)或任何研究疗法，甲状腺激素不足，***替代疗法(ERT)，抗***类似物或抑制血清***水平所需的激动剂除外。
●除临床上无关紧要的毒性(如淋巴细胞减少症或脱发症)外，由于先前治疗而导致的毒性继续存在，这种毒性无法恢复到2级以下。
●已知的出血素质/疾病。
●非化学治疗引起的血小板减少症的近期病史与进入研究前1年内的严重出血事件相关。
●在首次服用研究药物之前的一年内，主动免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，主动性自身免疫性溶血性贫血(AIHA)或对血小板输注无反应的病史。
●进入研究的3个月内出现严重的胃肠道出血；7.排除使用治疗剂量的抗凝剂，包括抗血小板药。允许使用小剂量抗凝药物维持中央静脉导管的开放性或阿司匹林(＜100mg)以保护心血管。
●根据研究者的判断，未能从先前的外科手术中充分恢复。在研究进入后28天内进行过大手术的患者，以及研究进入后14天内进行过小手术的患者均被排除在外。(小型手术是侵入性手术，包括切除皮肤或粘膜和***。大型手术是侵入性手术，包括更广泛的切除，例如体腔张开或器官切除。)
●进入研究的180天内不稳定的心绞痛，心肌梗塞或冠状动脉血运重建手术。
●活动性症状性真菌，细菌和/或病毒感染，包括但不限于活动性人类免疫缺陷病毒(HIV)或病毒性肝炎(B或C)；参加研究不需要对乙型和丙型肝炎进行检测。
●不受控制的并发疾病将限制对研究要求的遵守，包括但不限于：严重的不受控制的感染，有症状的充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病。
●事先用Bcl-2/Bcl-xL抑制剂治疗。
●事先用紫杉醇治疗。
实施例2.化合物1和奥西替尼的组合在EGFR-TKI耐药的非小细胞肺癌患者中的研究。
进行了多中心，开放标签的1b期研究，该研究评估了奥西替尼与化合物1在EGFR-TKI耐药的NSCLC患者中的不良反应和最佳剂量。
在探索阶段，使用3+3设计来确定奥西替尼与化合物1的组合的MTD/RP2D；奥西替尼的剂量固定为80mg QD。化合物1的剂量从每周240mg开始，然后逐步增加到每周320mg和每周400mg，或者如果患者不能耐受每周240mg剂量，则下降到每周160mg和每周80mg。
在扩展阶段，在第三代EGFR TKI失败的NSCLC患者中观察到IF 1证实的PR或CR，则开始探索在第三代EGFR TKI初治的NSCLC患者中奥西替尼与化合物1的组合。患者在21天的周期内接受了治疗。化合物1每周30分钟(第1天，第8天和第15天)通过静脉输注给药，奥西替尼每天口服80mg。
专利资格标准
符合学习条件的年龄：18岁至100岁
纳入标准：
●在组织学或细胞学上证实为不可治愈的晚期或转移性非小细胞肺癌。
●至少1个可测量的病变(RECIST 1.1)。
●在开始使用之前的EGFR TKI之前确认EGFR突变为阳性。
●愿意进行活检或提供已获得的肿瘤样本，并在最近的治疗后进行活检。
●年龄≥18岁的男性或女性患者。
●东部合作肿瘤小组(ECOG)评分状态0-1。
●估计OS≥3个月。
●足够的血液和骨髓功能。
●足够的肾和肝功能。
●具有临床控制的神经***症状的脑转移。
●恢复了与先前抗癌疗法相关的所有毒性，并达到≤2级，除了2级恶心/呕吐和/或2级腹泻的患者，尽管有最佳的支持疗法但仍不允许参加该研究。
●对有生育能力的男性和女性患者及其伴侣在整个治疗过程中以及最后一剂研究药物后至少三个月有意愿使用研究人员认为有效的避孕方法(绝经后妇女必须闭经至少12个月才能被视为非生育能力)。
●理解并愿意签署书面知情同意书的能力(同意书必须由患者在进行任何特定于研究的程序之前签署)。
●愿意并有能力遵守学习程序和后续检查。
排除标准：
●接受化学疗法，放射疗法，外科手术，免疫疗法，激素疗法，靶向疗法，生物疗法(允许甲状腺功能减退或***替代疗法(ERT)，抗***类似物，抑制血清***水平所需的激动剂)；或任何研究性疗法，或在首次服用研究药物之前的28天内患有肿瘤栓塞或肿瘤溶解综合征(TLS)，并在14天内接受了TKI。
●间质性肺病，药物性间质性肺病，需要类固醇治疗的放射性肺炎的病史，或临床上有活动性间质性肺病的任何证据。
●下列任何一项心脏标准：筛查期间三个静息期的QTcB平均值＞470毫秒；静息心电图(ECG)的节奏，任何临床上重要的传导或形态异常(例如完全左束支传导阻滞，3级心脏传导阻滞，2级心脏传导阻滞)；先天性长QT延长综合征或长QT综合征的家族史。
●任何严重或无法控制的全身性疾病的证据；各种慢性活动性感染，例如乙型肝炎(HBV-DNA≥104拷贝数/ml或2000IU/ml)，丙型肝炎和艾滋病毒；无法控制的高血压患者(需要2种或更多药物来控制血压)；不稳定型心绞痛；研究前3个月内出现心绞痛；充血性心力衰竭(NYHA II级或更高)；研究入组前6个月的心肌梗塞(NSTEMI或STEMI)病史；需要医疗护理严重的心律不齐；严重的肝，肾，胃肠道或代谢性疾病。
●在首次研究药物治疗之前和治疗阶段无法在1周内停止服用药物或草药的患者(已知这些药物或草药是细胞色素P450的有效诱导剂或CYP3A4的有效抑制剂或诱导剂)；在接受该治疗方案至少1周前停止使用这些化合物的患者是合格的。
●出血性体质/疾病，例如非化学疗法引起的血小板减少性出血的病史或在首次服用研究药物前一年内血小板输注无效的病史；在首次服用研究药物之前的3个月内，发生了严重的胃肠道出血；主动免疫性血小板减少性紫癜(ITP)，主动性自身免疫性溶血性贫血(AIHA)等。
●首次使用化合物1之前或在放置中央导管的7天内(如果血小板计数稳定≥50×109/L)，则应使用治疗剂量的抗凝剂或抗血小板药，以前接受过阿司匹林预防血栓形成的受试者可在研究药物治疗3周后重新使用小剂量阿司匹林(即QD高达100mg)；抗凝剂和抗血小板治疗的决定将由研究者和申办者决定；允许小剂量抗凝药维持中心静脉导管打开。
●在第一剂研究药物之前的28天内接受了生物制剂(G-CSF，GM-CSF或***)的治疗。
●根据研究者的判断，术后没有完全康复的患者。在第一种研究药物之前28天内进行了大手术而在研究开始之前7天内进行了小手术的患者。
●在首次使用该研究药物之前的5年内，已诊断出其他恶性肿瘤；有效治疗的皮肤基底细胞癌，皮肤鳞状细胞癌和/或有效切除的原位子***和/或乳腺癌除外。
●女性患者在怀孕或哺乳期间。
●以前对奥西替尼治疗过敏或不耐受。
●在首次使用研究药物之前的一周内，诊断为发热性中性粒细胞减少。
●事先用Bcl-2/Bcl-xL抑制剂治疗。
研究者认为都将使患者不适合参加研究的任何其他情况。
实施例3.化合物1与鲁索替尼和/或化合物A在骨髓纤维化患者中的组合研究
进行了I/II期，开放标签，多中心“伞”研究，以评估化合物1加鲁索替尼；化合物1加鲁索替尼和化合物A对JAK2抑制剂反应欠佳的骨髓纤维化患者的耐受性和临床活性；使用化合物1加上化合物A对FDA批准的JAK2抑制剂(ruxolitinib和fedratinib)具有难治性或不耐受的患者的耐受性和临床活性。对于本研究的设计，请参见图1。
该研究是一种伞形设计，其关注基于受益于JAK2抑制剂而分为两个治疗组的先前被治疗的骨髓纤维化患者。第1组是骨髓纤维化患者，从新药化合物1或化合物1加化合物A加鲁索替尼治疗中时可能会受益，第2组是不能耐受鲁索替尼或fedratinib或对JAK2i治疗有抗药性的患者。第一阶段的主要目的是表征安全性，并确定与鲁索替尼联合使用时；当与鲁索替尼和化合物A组合时；以及当将两种新药化合物1和化合物A组合时化合物1的MTD/RP2D。第二阶段的主要终点是获得主要疗效，当化合物1与鲁索替尼联用时或与鲁索替尼和化合物A合并使用；以及当将两种新型药物化合物1和化合物A联合用于治疗预治疗的骨髓纤维化的患者时，根据脾脏大小的减少(通过MRI或CT扫描确定的体积减少≥35％)或与骨髓纤维化相关的症状(总症状得分减少≥50％，使用骨髓纤维化症状评估表评估，Mesa等，2009)评估症状控制；第1组的患者接受第1部分(化合物1号加鲁索替尼的组合)和第2部分(化合物1加鲁索替尼加上化合物A的组合)治疗。在第1部分中，将使用标准的3+3剂量递增，然后在MTD/RP2D进行剂量扩展，进行化合物1的MTD剂量加上每个包装说明书的鲁索替尼剂量的确定。第2部分将在申办者和研究者讨论之后开始。在第2部分中，测试了两组化合物A的剂量，一个(a)为30mg，另一个(b)为45mg，与在其MTD/RP2D下的化合物1加鲁索替尼联合使用。这些队列中的每个队列最多可容纳15名患者。一旦在接受≥30mg化合物A加化合物1和鲁索替尼治疗的≥3位患者被认为是安全且可以耐受的情况下，第2组的患者(不耐受JAK2i或对JAK2i难治的骨髓纤维化患者)在第3部分中接受治疗。取决于化合物1和化合物A与鲁索替尼的组合的单独剂量，化合物1和化合物A作为双重药物的组合剂量可以增加，但对于化合物1不超过240mg，并且不超过化合物A大于45mg。
第1组。第1组由当前正在接受或已经接受过JAK2抑制剂先前治疗的患者组成，这些患者达到/实现了次优反应，或者如果继续使用JAK2抑制剂则不太可能获得最佳反应。在本研究中，患者被认为已从JAK2抑制剂中获得了次优的治疗效果，如果：(1)在用JAK2抑制剂治疗期间，他们获得了一些治疗益处，包括减少脾脏大小和/或减轻骨髓纤维化症状，但未达到最佳疗效例如小于35％脾脏减少百分比或在≤24周内未实现实质性症状控制，并且如果继续治疗(例如在达到最佳疗效之前因不良事件而减量剂量的患者)，则被认为不可能获得最佳疗效。
第1部分。研究设计是化合物13+3剂量递增，每周一次，持续4周(诱导)，然后每周一次，持续3周和1周停药。化合物1的起始剂量为160mg加每个包装说明书中鲁索替尼剂量。根据耐受性，化合物1的剂量可以递增至最大240mg，也可以递减至最小80mg。在MTD/RP2D扩展队列中，最多允许15位患者。如果在第15扩展队列中，脾脏体积减少≥35％的患者比例在24周时≥30％，则可能再增加多达30位患者，以进一步表征反应和安全性。
第1部分的治疗方案。开始接受化合物1治疗的患者加之鲁索替尼日剂量至少5天，其剂量与化合物1联合使用时相同。在第1至4周内，化合物1静脉输注30分钟，然后3周每周一次，然后停药1周。因此，治疗周期为28天，在周期2和随后的周期中，患者每周接受化合物1一次，持续3周，并停药一周。根据包装说明书，每天口服两次鲁索替尼。
第2部分。在化合物1加鲁索替尼的MTD/RP2D中，在最多15个组的2组中测试了两种剂量的化合物A(30mg和45mg)，以表征安全性和有效性。第一种组合是RP2D的化合物1加鲁索替尼加上30mg的化合物A结合使用，一旦治疗3位患者并被认为具有可接受的安全性，则允许下一组化合物1+鲁索替尼加上45mg的化合物A。在每个队列中的前3名患者完成至少一个28天的周期后，允许在每个队列中交替增加一名患者，每组最多15名患者。
第2部分的治疗方案。在第1至4周期间，在30分钟内分别以静脉输注形式施用化合物1和化合物A，然后3周每周一次，休药一周。因此，治疗周期为28天，在周期2和随后的周期中，患者每周一次接受化合物1和化合物A，持续3周，并休假一周。在用100-150mL生理盐水静脉冲洗后，在化合物1之前给予化合物A。每份包装说明书每天将鲁索替尼口服两次。
第2组-第3部分。在第2组的患者中进行了第3部分。第2组的患者不是JAK2抑制剂的候选者，因为它们对JAK2抑制剂具有难治性，其被定义为终止FDA批准的JAK2抑制剂治疗的六个月内进展；或对FDA批准的JAK2抑制剂不耐受(无法耐受临床推荐剂量的不良反应)。一旦在第2部分中至少有3位患者(化合物1加鲁索替尼加化合物A组合的患者队列)完成，就开始了该队列的治疗。组合的起始剂量取决于当两者与鲁索替尼组合时被认为具有良好耐受性的化合物1加化合物A的剂量。下面介绍了两种可能的情况：
方案1：240mg的化合物1加45mg的化合物A加ruxolitinib的标准剂量是耐受的，化合物1的剂量为240mg，化合物A的组合剂量为45mg，没有发生剂量增加。
方案2：80mg的化合物1加上20mg的化合物A加上鲁索替尼的标准剂量是MTD，化合物1的起始剂量为160mg，化合物A的组合剂量为45mg。化合物1的剂量可以增加到240mg，不能增加或减少到80mg，不能更低。在研究者和申办者之间进行讨论后，可以调整化合物A的剂量。
第3部分的治疗方案。在第1周期(第1-4周)和第2周期及此后，在30分钟内分别以静脉输注形式施用化合物1和化合物A，3周每周一次，然后休药一周。因此，治疗周期为28天，在第2周期和随后的周期中，患者每周一次接受化合物1和化合物A，共3周，并休息一周。当同一天服用2种新药时，在用100-150mL生理盐水静脉冲洗后，化合物A将在化合物1之前给药。
实施例4.评估化合物1在克服神经内分泌肿瘤中的细胞凋亡阻断。
测试了化合物2(化合物1的活性代谢物)单独或与ABT-263比较在克服神经内分泌肿瘤中的细胞凋亡阻断中的活性。在NEN细胞系中发现BCL-xL蛋白的高表达(参见图2A和2B)，并且观察到化合物2抑制NEN细胞的生存力(参见图3A和3B以及下表A)。
表A
Figure BSA0000238246690000711
＊数值为近似值，可能会因实验和仪器而异。
进一步观察到，化合物2减少BCL-xL：BIM复合物，并增加BAX：BAK复合物，以触发细胞凋亡(参见图4A-4C)。最后，较高的BCL-xL但较低的MCL-1的复合强度显示出对化合物2的更好的敏感性(参见图5A-5C和6A-6C)。
应当理解，在不脱离本发明的精神或基本特征的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。因此，前述实施例在所有方面都应被认为是说明性的，而不是对本文所述发明的限制。因此，本发明的范围由所附权利要求书而不是由前述说明书指示，并且落入权利要求书的等同含义和范围内的所有改变都应包含在其中。

Claims (189)

1.一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂。
2.一种治疗受试者的疾病的方法，其包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂。
3.一种用于治疗受试者的疾病的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂。
4.组合在制备用于治疗受试者疾病的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂。
5.化合物1或其药学上可接受的盐用于与至少一种另外的治疗剂组合治疗受试者疾病。
6.至少一种另外的治疗剂用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的疾病。
7.前述权利要求中所述的任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中将化合物1施用于受试者。
8.前述权利要求中所述的任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中将化合物1的药学上可接受的盐施用于受试者。
9.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种其他治疗剂包括紫杉醇，奥西替尼，鲁索替尼，化合物A，其药学上可接受的盐，其前药或它们的任何组合。
10.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种其他治疗剂包括紫杉醇，其药学上可接受的盐或其前药。
11.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种其他治疗剂包括奥西替尼，其药学上可接受的盐或其前药。
12.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种其他治疗剂包含至少一种Janus激酶(JAK)抑制剂。
13.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种其他治疗剂包括鲁索替尼，其药学上可接受的盐或其前药。
14.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种其他治疗剂包括化合物A，其药学上可接受的盐或其前药。
15.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种其他治疗剂包括JAK抑制剂和化合物A，其药学上可接受的盐或其前药。
16.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种其他治疗剂包括：
(ii-a)鲁索替尼，其药学上可接受的盐或其前药；和
(ii-b)化合物A，其药学上可接受的盐或其前药。
17.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述受试者是人。
18.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述疾病是癌症。
19.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述疾病是小细胞肺癌(SCLC)，非小细胞肺癌(NSCLC)或骨髓癌。
20.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述疾病是SCLC。
21.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述疾病是NSCLC。
22.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述疾病是EGFR-TKI抗性NSCLC。
23.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述NSCLC与EGFR突变相关。
24.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述疾病是骨髓癌。
25.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述疾病是骨髓纤维化。
26.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述疾病是复发和/或难治性骨髓纤维化。
27.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述骨髓纤维化与JAK突变有关。
28.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐通过肠胃外施用来施用。
29.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐通过静脉内施用来施用。
30.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐每周施用一次。
31.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐以约80mg，约160mg，约180mg，约240mg，约320mg或约400mg的每周剂量给药。
32.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐大约每21天施用三次。
33.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐在大约每21天的第1、8、15天给药。
34.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐每周一次静脉内施用约30分钟。
35.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中在大约每21天的第1天、第8天和15天静脉内给予化合物1或其药学上可接受的盐约30分钟。
36.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐在大约前28天内施用四次，并且其后在大约28天内施用三次。
37.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐在大约前28天内每周给药一次，并在其后约每28天的前三周每周一次给药。
38.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐在大约前28天内每周静脉内施用约30分钟，并且在此后大约每28天前三周每周静脉内给药约30分钟。
39.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种另外的治疗剂通过口服施用。
40.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述至少一种其他治疗剂通过静脉内施用。
41.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中紫杉醇或其药学上可接受的盐大约每21天施用三次。
42.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中紫杉醇或其药学上可接受的盐每周一次给药，持续约21天。
43.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中紫杉醇或其药学上可接受的盐在约每21天的第1、8、21天给药。
44.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中紫杉醇或其药学上可接受的盐以约60mg/m2，约80mg/m2，约100mg/m2，约120mg/m2，约140mg/m2，约160mg/m2，约180mg/m2，约200mg/m2，约220mg/m2，约240mg/m2，约260mg/m2，约280mg/m2，约300mg/m2，约320mg/m2，约340mg/m2，约360mg/m2，约380mg/m2，约400mg/m2，约420mg/m2，约440mg/m2，约460mg/m2，约480mg/m2或约500mg/m2的周剂量给药。
45.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中奥西替尼或其药学上可接受的盐每天给药。
46.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中施用奥西替尼或其药学上可接受的盐的口服制剂。
47.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中施用奥西替尼的甲磺酸盐的片剂。
48.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中以约80mg，约160mg或约240mg的日剂量施用奥西替尼或其药学上可接受的盐。
49.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐每天给药。
50.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐每天给药两次。
51.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐在大约前28天不施用，其后每天两次施用。
52.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中给予鲁索替尼或其药学上可接受的盐的口服制剂。
53.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中施用鲁索替尼或其药学上可接受的盐的片剂，其中所述片剂包含约5mg，约10mg，约15mg约20mg或约25mg鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
54.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中鲁索替尼或其药学上可接受的盐以约10mg，约20mg，约30mg，约40mg或约50mg的日剂量给药。
55.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述受试者的血小板计数为约50×109/L至约100×109/L，并且鲁索替尼或药学上可接受的其盐以每天约10mg的剂量给药。
56.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述受试者的血小板计数为约50×109/L至约100×109/L，并且每天给药两次包含约5mg的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的片剂。
57.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述受试者的血小板计数为约100×109/L至约200×109/L，并且鲁索替尼或药学上可接受的其盐以每日约30mg的剂量给药。
58.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述受试者的血小板计数为约100×109/L至约200×109/L，并且每天两次给予包含约15mg的鲁索替尼或其药学上可接受的盐的片剂。
59.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述受试者的血小板计数大于约200×109/L，并且鲁索替尼或其药学上可接受的盐每天给药剂量约40毫克。
60.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中所述受试者的血小板计数大于约200×109/L，并且每天两次给予包含约20mg的鲁索替尼或药学上可接受的盐的片剂。
61.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物A或其药学上可接受的盐在大约前28天内施用四次，并且在此后大约每28天施用三次。
62.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物A或其药学上可接受的盐在约前28天每周一次施用，并且在此后大约每28天前三周每天一次施用。
63.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物A或其药学上可接受的盐在大约前28天内每周给药约30分钟，并此后大约每28天的前三周每周给药约30分钟。
64.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物A或其药学上可接受的盐以约5mg，约10mg，约15mg，约20mg，约25mg，约30mg，约35mg，约40mg或约45mg的周剂量给药。。
65.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂同时施用。
66.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂依次施用。
67.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂在时间上邻近地施用。
68.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂交替施用。
69.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂通过相同的给药途径给药。
70.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中化合物1或其药学上可接受的盐和至少一种其他治疗剂通过不同的给药途径给药。
71.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中施用至少两种其他治疗剂。
72.前述权利要求中任一项的化合物，药剂，组合，方法或用途，其中至少两种其他的治疗剂被施用；其中所述至少两种其他治疗剂包括鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐。
73.一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
74.一种治疗受试者的癌症的方法，包括对所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
75.一种在受试者中治疗复发和/或难治性SCLC的方法，包括对所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
76.一种用于治疗受试者的癌症的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
77.一种用于治疗受试者的复发性和/或难治性SCLC的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
78.组合在制备用于治疗受试者癌症的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
79.组合在制造用于治疗受试者的复发和/或难治性SCLC的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的紫杉醇或其药学上可接受的盐。
80.化合物1或其药学上可接受的盐用于与紫杉醇或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途。
81.化合物1或其药学上可接受的盐用于与紫杉醇或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的复发和/或难治性SCLC的用途。
82.紫杉醇或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途。
83.紫杉醇或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的复发和/或难治性SCLC的用途。
84.一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
85.一种治疗受试者癌症的方法，包括对受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
86.一种治疗受试者中EGFR-TKI耐药的NSCLC的方法，包括向该受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
87.一种用于治疗受试者的癌症的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
88.一种用于治疗受试者中对EGFR-TKI耐药的NSCLC的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
89.组合在制备用于治疗受试者癌症的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
90.组合在制备用于治疗受试者的EGFR-TKI-耐药NSCLC的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
91.化合物1或其药学上可接受的盐用于与奥西替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的癌症的用途。
92.化合物1或其药学上可接受的盐用于与奥西替尼或其药学上可接受的盐组合使用治疗受试者的EGFR-TKI耐药性NSCLC的用途。
93.奥西替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的癌症的用途。
94.奥西替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的EGFR-TKI耐药性NSCLC的用途。
95.一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述癌症对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述方法包括向所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
96.一种治疗受试者的NSCLC的方法，其中所述NSCLC对仅用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，该方法包括向受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
97.一种用于治疗受试者的癌症的组合，其中所述癌症对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
98.一种用于治疗受试者癌症的组合，其中所述NSCLC对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
99.组合在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，其中所述癌症对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
100.组合在制备用于治疗受试者的NSCLC的药物中的用途，其中所述NSCLC对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
101.化合物1或其药学上可接受的盐用于与奥西替尼或其药学上可接受的盐组合使用治疗受试者的癌症的用途，其中所述癌症对单独的奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性。
102.化合物1或其药学上可接受的盐用于与奥西替尼或其药学上可接受的盐组合使用治疗受试者的EGFR-TKI耐药NSCLC的用途，其中所述NSCLC对单独用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性。
103.奥西替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的癌症的用途，其中所述癌症对单独使用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性。
104.奥西替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的EGFR-TKI耐药的NSCLC的用途，其中所述NSCLC对仅使用奥西替尼或其药学上可接受的盐的治疗具有抗性。
105.一种治疗受试者癌症的方法，其中在所述受试者中鉴定出EGFR突变，包括对所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
106.一种治疗受试者的癌症的方法，包括：
(a)确定受试者中EGFR突变的存在；和
(b)给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的奥西替尼或其药学上可接受的盐。
107.一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
108.一种治疗受试者的癌症的方法，包括对所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
109.一种治疗受试者的骨髓纤维化的方法，包括对所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
110.一种用于治疗受试者的癌症的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
111.一种用于治疗受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
112.组合在制备用于治疗受试者癌症的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
113.组合在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
114.化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的癌症的用途。
115.化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的骨髓纤维化的用途。
116.鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的癌症的用途。
117.鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合使用治疗受试者的骨髓纤维化的用途。
118.一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述癌症对仅用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
119.一种治疗受试者的骨髓纤维化的方法，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
120.一种用于治疗受试者的癌症的组合，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
121.一种用于治疗受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
122.组合在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
123.组合在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中该骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
124.化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
125.化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的骨髓纤维化的用途，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
126.鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
127.鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的骨髓纤维化的用途，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
128.一种在受试者中治疗癌症的方法，其中在所述受试者中鉴定出JAK突变，包括对所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
129.一种治疗受试者的癌症的方法，包括：
(a)确定受试者中JAK突变的存在；和
(b)给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐。
130.一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
131.一种治疗受试者的癌症的方法，包括对受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
132.一种治疗受试者的骨髓纤维化的方法，包括对所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
133.一种用于治疗受试者的癌症的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
134.一种用于治疗受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
135.组合在制备用于治疗受试者癌症的药物中的用途，其中该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
136.组合在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
137.化合物1或其药学上可接受的盐用于与化合物A或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途。
138.化合物1或其药学上可接受的盐用于与化合物A或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的骨髓纤维化的用途。
139.化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途。
140.化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的骨髓纤维化的用途。
141.一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述癌症对仅用JAK抑制剂治疗具有抗性，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
142.一种治疗受试者的骨髓纤维化的方法，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
143.一种用于治疗受试者的癌症的组合，其中所述癌症对仅用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
144.一种用于治疗受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
145.组合在制备用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，其中该癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
146.组合在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中该骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
147.化合物1或其药学上可接受的盐用于与化合物A或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
148.化合物1或其药学上可接受的盐用于与化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的骨髓纤维化的用途，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
149.化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
150.化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐组合使用治疗受试者的骨髓纤维化的用途，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
151.一种在受试者中治疗癌症的方法，其中在所述受试者中鉴定出JAK突变，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
152.一种治疗受试者的癌症的方法，包括：
(a)确定受试者中JAK突变的存在；和
(b)给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
153.一种组合，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
154.一种治疗受试者的癌症的方法，包括对所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
155.一种治疗受试者的骨髓纤维化的方法，包括对所述受试者给药：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
156.一种用于治疗受试者的癌症的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
157.一种用于治疗受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
158.组合在制备用于治疗受试者癌症的药物中的用途，其中该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
159.组合在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中该组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
160.化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途。
161.化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的骨髓纤维化的用途。
162.鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的癌症的用途。
163.鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐组合，用于治疗受试者的骨髓纤维化的用途。
164.化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症的用途。
165.化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐，以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合，用于治疗受试者的骨髓纤维化的用途。
166.一种治疗受试者的癌症的方法，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
167.一种治疗受试者的骨髓纤维化的方法，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
168.一种用于治疗受试者的癌症的组合，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
169.一种用于治疗受试者的骨髓纤维化的组合，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
170.组合在制造用于治疗受试者的癌症的药物中的用途，其中所述癌症对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
171.组合在制备用于治疗受试者的骨髓纤维化的药物中的用途，其中所述骨髓纤维化对单独用JAK抑制剂的治疗具有抗性，所述组合包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
172.化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的癌症，其中所述癌症对以单独使用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
173.化合物1或其药学上可接受的盐用于与鲁索替尼或其药学上可接受的盐，以及化合物A或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的骨髓纤维化，其中所述骨髓纤维化对以单独使用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
174.鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的癌症，其中所述癌症对以单独使用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
175.鲁索替尼或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及化合物A或其药学上可接受的盐组合治疗受试者的骨髓纤维化，其中所述骨髓纤维化对用单独使用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
176.化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐，以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合用于治疗受试者的癌症，其中所述癌症对以单独使用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
177.化合物A或其药学上可接受的盐用于与化合物1或其药学上可接受的盐以及鲁索替尼或其药学上可接受的盐组合使用，用于治疗受试者的骨髓纤维化的用途，其中所述骨髓纤维化对用单独使用JAK抑制剂的治疗具有抗性。
178.一种治疗受试者的癌症的方法，其中在所述受试者中鉴定出JAK突变，所述方法包括向所述受试者施用：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
179.一种治疗受试者癌症的方法，包括：
(a)确定受试者中JAK突变的存在；和
(b)给药受试者：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii-a)药学上有效量的鲁索替尼或其药学上可接受的盐；和
(ii-b)药学上有效量的化合物A或其药学上可接受的盐。
180.一种药物组合物，其包含前述权利要求中任一项的组合和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
181.药物组合物，其包含：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；
(ii)至少一种其他治疗剂；和
(iii)一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
182.一种药物药剂盒，其包含前述权利要求中任一项的组合。
183.一种药物药剂盒，包括：
(i)药学上有效量的化合物1或其药学上可接受的盐；和
(ii)至少一种其他治疗剂。
184.一种在受试者中治疗或预防神经内分泌肿瘤(NEN)的方法，其包括向所述受试者施用药学有效量的化合物1或化合物2及其药学上可接受的盐。
185.化合物1或化合物2及其药学上可接受的盐用于治疗或预防受试者的神经内分泌肿瘤(NEN)。
186.化合物1或化合物2及其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防受试者的神经内分泌肿瘤(NEN)的药物中的用途。
187.前述权利要求中任一项的方法，化合物或用途，其中所述神经内分泌瘤是神经内分泌肿瘤(NET)。
188.前述权利要求中任一项的方法，化合物或用途，其中所述神经内分泌肿瘤是G1神经内分泌肿瘤。
189.前述权利要求中任一项的方法，化合物或用途，其中所述神经内分泌肿瘤是G2神经内分泌肿瘤。
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