TW202329946A - 用於治療癌症之方法及包含cdk2抑制劑之給藥方案 - Google Patents
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Abstract
本發明提供治療有需要個體之癌症之方法，其包含治療有效量之PF-07104091以單藥療法或與內分泌治療劑及/或CDK4/6抑制劑組合投與該個體。
Description
本發明係關於用週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)抑制劑丙烷-2-基胺基甲酸(1
R,3
S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-
1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊酯(在本文中亦稱為PF-07104091)或其單水合物以單藥療法或與內分泌治療劑及/或CDK4/6抑制劑組合來治療性治療癌症。本發明亦關於相關組合療法、醫藥組合物及醫藥用途。
週期蛋白依賴型激酶(CDK)為重要的細胞酶，該等細胞酶在調節真核細胞***及增殖中執行必要功能。CDK抑制劑可適用於治療增生性病症，包括癌症。
CDK2之過度表現與細胞週期之異常調節相關。週期蛋白E/CDK2複合物在G1/S過渡、組蛋白生物合成及中心體複製之調節中發揮重要作用。週期蛋白D/Cdk4/6及週期蛋白E/Cdk2對視網膜母細胞瘤(Rb)之進行性磷酸化釋放G1轉錄因子E2F，且促進進入S期。S期早期的週期蛋白A/CDK2活化促進內源性受質磷酸化，從而准許DNA複製及E2F之不活化，從而使S期完成。(Asghar等人. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy, Nat. Rev. Drug. Discov. 2015; 14(2): 130-146)。
用於CDK2之調節性週期蛋白—週期蛋白E常常過度表現於癌症中。週期蛋白E擴增或過度表現一直與乳癌之不良結果相關。(Keyomarsi等人, Cyclin E and survival in patients with breast cancer.
N Engl J Med .(2002) 347:1566-75)。週期蛋白E2 (CCNE2)過度表現與乳癌細胞之內分泌抗性相關，且已報導CDK2抑制使耐他莫昔芬(tamoxifen)細胞及CCNE2過度表現細胞的他莫昔芬或CDK4抑制劑敏感性恢復。(Caldon等人, Cyclin E2 overexpression is associated with endocrine resistance but not insensitivity to CDK2 inhibition in human breast cancer cells.
Mol. Cancer Ther .(2012) 11:1488-99；Herrera-Abreu等人, Early Adaptation and Acquired Resistance to CDK4/6 Inhibition in Estrogen Receptor-Positive Breast Cancer,
Cancer Res.(2016) 76: 2301-2313)。亦報導週期蛋白E擴增導致HER2+乳癌之曲妥珠單抗(trastuzumab)耐藥性。(Scaltriti等人. Cyclin E amplification/overexpression is a mechanism of trastuzumab resistance in HER2+ breast cancer patients,
Proc Natl Acad Sci.(2011) 108: 3761-6)。亦報導週期蛋白E過度表現在一定程度上引起基底細胞型及三陰性乳癌(TNBC)以及發炎性乳癌。(Elsawaf & Sinn, Triple Negative Breast Cancer: Clinical and Histological Correlations,
Breast Care(2011) 6:273-278；Alexander等人, Cyclin E overexpression as a biomarker for combination treatment strategies in inflammatory breast cancer,
Oncotarget(2017) 8: 14897-14911。)
在PALOMA-3試驗之基因表現分析中發現高CCNE1
mRNA表現與對帕柏西利(palbociclib)之相對耐藥性相關，從而表明CDK2抑制在降低或克服對CDK4/6抑制之抗性中的作用。(Turner等人, Cyclin E1 Expression and Palbociclib Efficacy in Previously Treated Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer,
J. Clin. Oncol.(2019) 37:1169-1178)。週期蛋白E1 (CCNE1)之擴增或過度表現亦與卵巢癌、胃癌、子宮內膜癌及其他癌症之不良結果相關。(Nakayama等人, Gene amplification
CCNE1is related to poor survival and potential therapeutic target in ovarian cancer, Cancer (2010) 116: 2621-34；Etemadmoghadam等人, Resistance to CDK2 Inhibitors Is Associated with Selection of Polyploid Cells in CCNE1-Amplified Ovarian Cancer,
Clin Cancer Res(2013) 19: 5960-71；Au-Yeung等人, Selective Targeting of Cyclin E1-Amplified High-Grade Serous Ovarian Cancer by Cyclin-Dependent Kinase 2 and AKT Inhibition,
Clin. Cancer Res.(2017) 23:1862-1874；Ayhan等人, CCNE1 copy-number gain and overexpression identify ovarian clear cell carcinoma with a poor prognosis,
Modern Pathology(2017) 30: 297-303；Ooi等人, Gene amplification of CCNE1, CCND1, and CDK6 in gastric cancers detected by multiplex ligation-dependent probe amplification and fluorescence in situ hybridization,
Hum Pathol.(2017) 61: 58-67；Noske等人, Detection of
CCNE1/URI(19q12) amplification by
in situhybridisation is common in high grade and type II endometrial cancer,
Oncotarget(2017) 8: 14794-14805)。
CDK4/6抑制已成為用於癌症療法，尤其用於治療內分泌耐藥性乳癌(BC)之有前景的策略。(Rani, A.等人, Endocrine Resistance in Hormone Receptor Positive Breast Cancer-From Mechanism to Therapy. Front Endocrinol (Lausanne) 10:245, 2019)。CDK4/6抑制劑(例如帕柏西利、阿貝西利(abemaciclib)、利波西利(ribociclib))與內分泌療法組合給與時顯著提高患有HR-陽性/HER2-陰性轉移性乳癌之患者的無進展存活期及/或總存活期。(Spring, L.M.等人, Cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors for hormone receptor-positive breast cancer: past, present, and future. Lancet, 395, 817-827, 2020)。
雖然CDK4/6抑制劑已HR-陽性轉移性乳癌中展示顯著功效，但其與劑量限制性血液毒性、主要嗜中性白血球缺乏症以及胃腸道毒性相關。如同其他激酶抑制劑，CDK4/6抑制劑之效果可隨時間推移因出現原發性或獲得性抗性而受到限制。
化合物丙烷-2-基胺基甲酸(1
R,3
S)-3-[3-({[3-(甲氧基甲基)-1-甲基-
1H-吡唑-5-基]羰基}胺基)-1H-吡唑-5-基]環戊酯(下文為PF-07104091)或其單水合物係週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)之有效及選擇性抑制劑，其具有式(I)結構：
。
PF-07104091 (Pfizer Inc.)當前處於用於治療某些癌症之臨床開發中。PF-07104091之製備揭示於國際專利公開案第WO 2020/157652號及美國專利第11,014,911號中，其各者之內容以全文引用之方式併入本文中。PF-07104091亦具有如由ChemDraw 20.1.1.生產的名稱異丙基胺基甲酸(1R,3S)-3-(3-(3-(甲氧基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺基)-1H-吡唑-5-基)環戊酯。
需要PF-07104091以單藥療法及以組合療法用於治療癌症的適當及有效給藥方案，同時維持可接受的安全性概況且使不良事件降至最低。
本發明係關於用於治療癌症之單一藥劑及組合療法兩者，其包含CDK2抑制劑PF-07104091或其醫藥學上可接受之溶劑合物。
本發明亦提供一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體經口投與治療有效量之PF-07104091。特定言之，該方法包括向個體投與包含治療有效量之PF-07104091的醫藥組合物，其總日劑量為約150毫克至約1000毫克/天，在某些實施例中約75 mg至約500 mg每天兩次(BID)。
在某些實施例中，本發明提供一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與治療有效量之PF-07104091及內分泌治療劑。在實施例中，內分泌治療劑為芳香酶抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。在某些實施例中，內分泌治療劑為氟維司群(fulvestrant)、他莫昔芬、托瑞米芬(toremifene)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)或來曲唑(letrozole)。
在某些實施例中，本發明亦提供治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與組合療法，該組合療法包含第一治療劑PF-07104091或其醫藥學上可接受之溶劑合物、第二治療劑EZH2抑制劑或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，及第三治療劑氟維司群。
因此，本文中之實施例提供使用呈單一藥劑形式及組合療法形式之PF-07104091治療癌症的給藥方案，藉由該等給藥方案獲得治療效益同時使治療期間個體中之副作用降至最低。
藉由參考對本發明之態樣及實施例之以下詳細描述以及其中包括之實例，可更容易理解本發明。應理解，本文所用之術語僅用於描述特定實施例且不意欲為限制性的。應進一步理解，除非在本文中加以特定限制，否則本文所用之術語具有其在相關技術中所知的傳統含義。
E1. 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之PF-07104091，其中該有效量為約75 mg至約500 mg每天兩次(BID)。
E2. 如實施例E1之方法，其中該有效量為約150 mg至約300 mg BID。
E3. 如實施例E1或E2之方法，其中該有效量為約150 mg BID、約225 mg BID或約300 mg BID。
E4. 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之PF-07104091，其中該有效量為約150毫克至約1000毫克/天。
E5. 如實施例E4之方法，其中該有效量為約300毫克至約600毫克/天。
E6. 如實施例E4或E5之方法，其中該有效量為約300毫克/天、約450毫克/天或約600毫克/天。
E7. 如實施例E1至E6中任一項之方法，其中PF-07104091係以28天週期連續投與。
E8. 如實施例E1至E7中任一項之方法，其中PF-07104091係以錠劑或膠囊劑型投與。
E9. 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與一定量之PF-07104091及一定量之內分泌治療劑，其中PF-07104091之量為約75 mg至約500 mg BID，且PF-07104091及內分泌治療劑之量一起有效治療癌症。
E10. 如實施例E9之方法，其中內分泌治療劑為芳香酶抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。
E11. 如實施例E10之方法，其中該內分泌治療劑係選自由以下組成之群：來曲唑、阿那曲唑、依西美坦、氟維司群、艾拉司群(elacestrant)、艾克司群(amcenestrant)、吉雷司群(giredestrant)、RG6171、卡米司群(camizestrant)、AZD9496、瑞特司群(rintodestrant)、ZN-c5、LSZ102、D-0502、LY3484356、SHR9549、他莫昔芬、雷諾昔芬(raloxifene)、托瑞米芬、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及阿非昔芬(afimoxifene)。
E12. 如實施例E9至E11中任一項之方法，其中該內分泌治療劑為來曲唑或氟維司群。
E13. 如實施例E9至E12中任一項之方法，其中依序地、並行地或同時向個體投與內分泌治療劑及PF-07104091。
E14. 如實施例E1或E13中任一項之方法，其中該個體先前已用化學療法、放射療法及/或手術切除治療。
E15. 如實施例E1或E13中任一項之方法，其中該個體先前已用CDK4/6抑制劑治療。
E16. 如實施例E1或E13中任一項之方法，其中該個體先前已用內分泌治療劑治療。
E17. 如實施例E1或E16中任一項之方法，其中該個體為人類。
E18. 如實施例E1至E17中任一項之方法，其中該癌症為乳癌、***癌、肺癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、子宮頸癌、子宮癌、胰臟癌、胃癌、大腸直腸癌、食道癌、頭頸癌、睪丸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、肉瘤及淋巴瘤。
E19. 如實施例E1至E18中任一項之方法，其中該癌症為選自激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌及三陰性乳癌(TNBC)之乳癌。
E20. 如實施例E1至E18中任一項之方法，其中該癌症係選自小細胞肺癌(SCLC)及非小細胞肺癌(NSCLC)之肺癌。
E21. 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之PF-07104091單水合物，其中該有效量為約75 mg至約500 mg每天兩次(BID)。
E22. 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之PF-07104091單水合物，其中該有效量為約150毫克至約1000毫克/天。
E23. 如實施例E1至E22中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與有效量之CDK4/6抑制劑。
E24. 如實施例E23之方法，其中該CDK4/6抑制劑為帕柏西利，且其中該有效量之帕柏西利為約75 mg一天一次(QD)、約100 mg QD或約125 mg QD。
E25. 如實施例E24之方法，其中帕柏西利係以28天週期投與，其中21天用帕柏西利治療接著7天停藥。
E26. 如實施例E23之方法，其中該CDK4/6抑制劑為阿貝西利或利波西利。
E27. 如實施例E1至E22中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與有效量之EZH2抑制劑。
E28. 如實施例E27之方法，其中該EZH2抑制劑為CPI-1205、GSK126、瓦姆司他(valemetostat)、他澤司他(tazemetostat)、PF-06821497、GSK-2816126、3-去氮腺嘌呤A或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物。
E29. 如實施例E28之方法，其中該EZH2抑制劑為具有式A之PF-06821497：
。
定義：如本文中所使用，除非另外規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。舉例而言，「一」取代基包括一或多個取代基。
當由一般熟習此項技術者考慮時，術語「約」意謂具有屬於可接受之平均值誤差標準內之值。在一些實施例中，術語「約」意謂在指示值之±10%內。舉例而言，應理解，約150 mg之劑量意謂劑量可在135 mg與165 mg之間變化。
在不存在非特定揭示於本文中之任何要素之情況下，可適當地實踐本文所描述之本發明。因此，舉例而言，在本文之各情況下，術語「包含(comprising)」、「基本上由……組成(consisting essentially of)」及「由……組成(consisting of)」中之任一者可經另兩個術語中之任一者置換。
如本文中所使用，「PF-07104091」可指PF-07104091游離鹼及/或PF-07104091單水合物。在較佳實施例中，如本文中所提及之PF-07104091為PF-07104091單水合物。
如本文中所使用，「劑量限制毒性」(DLT)係指禁忌劑量進一步增加的PF-07104091劑量。
如本文中所使用，「最大耐受劑量」(MTD)係指不引起不可接受之副作用或不耐受毒性的PF-07104091最高劑量。基於所觀測之DLT率使用mTPI估計MTD。
如本文中所使用，術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」係指可包括於本文中所描述之組合物中、在生理學上適用於醫藥用途且對個體不引起顯著副作用之組分。
如本文中所使用，「停藥期(rest period)」為自活性劑之一個完整劑量的投與至活性劑之一個完整劑量的下一次投與之間的天數。
如本文中所使用，術語「週(week)」意謂7個連續日。因此，4週時間段係開始於日曆週之任一天的28個連續日。
如本文中所使用，術語「患者」或「個體」係指所需治療或參與臨床試驗、流行病研究或用作對照的任何單個個體，包括人類及哺乳動物獸醫學患者，例如家畜，諸如牛、馬、狗及貓；非人類靈長類動物，諸如猴；實驗室動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠；及圈養的野生動物，諸如獅子、老虎及類似者。在較佳實施例中，個體為人類。在一些實施例中，個體為女性。在一些實施例中，個體為男性。
如本文中所使用，供使用及/或用於治療個體之「有效量」或「治療有效量」係指以單個或多個劑量單獨的或與一或多種其他藥劑、治療、方案或治療方案組合提供任何持續時間(短暫、中期或長期)之可偵測反應、在個體中提供所需結果或為個體提供任何可量測或可偵測程度或持續任何持續時間(例如持續數小時、數天、數月、數年，處於緩解或治癒)的客觀或主觀益處的量。此類量典型地有效於在可量測程度上改善疾病、或疾病之一種、多種或所有副作用/症狀、後果或併發症，但認為降低或抑制疾病之進展或惡化或提供疾病之穩定性(亦即，不惡化)狀態亦係令人滿意的結果。術語「治療有效量」亦意謂在向個體投與後有效於產生所需治療作用的活性劑之量，例如阻止癌性腫瘤生長或使得癌性腫瘤縮小。
有效量可根據諸如個人之疾病狀態、年齡、性別及體重之因素而不同。對於防治性用途，有益或所需結果可包括：消除或降低疾病風險、減輕疾病嚴重程度或延遲疾病發作。對於治療用途，有益或所需結果可包括：降低疾病發病率或減輕疾病之一或多種症狀、降低用於治療疾病之另一藥物之劑量、增強用於治療疾病之另一藥物之功效或安全性、延遲疾病惡化時間或延長存活期。
如本文中所使用，「治療週期」係指包含在治療週期之間具有或不具有停藥期的情況下投與一或多種藥劑(例如PF-07104091、帕柏西利或內分泌療法)之時間段。治療週期可為連續的，亦即治療週期之間不具有停藥期。替代地，治療週期可為間歇的且包括治療週期之間的停藥期(亦即，停止治療一或多天或週的劑量中斷時段)。在此類情況下，另一藥劑在停藥期之投與不應干擾或不利於本文所描述之一或多種藥劑之投與。
舉例而言，分別具有14或21天治療接著7天停藥期(亦即，治療中斷)的21天或28天治療週期為間歇性治療週期之實例。具有2或3週治療及1週不治療之治療週期有時分別稱為2/1-週或3/1-週治療週期。替代地，間歇性治療週期可包含7天週期，其中5天治療及2天不治療。
如本文中所使用，術語「改善」係指特定疾病之症狀或臨床症狀特徵之程度、嚴重度、頻率及/或可能性的任何減少。「症狀」係指疾病或個體之病狀的任何主觀證據。
如本文中所使用，「治療(treat)」或「治療(treating)」癌症及/或癌症相關疾病意謂向患有癌症或經診斷患有癌症之個體、患者或個人投與根據本發明之單療法或組合療法，以達成至少一種積極的治療效果，諸如癌細胞之數目減少、腫瘤尺寸減小、浸潤至周邊器官之癌細胞的比率下降或腫瘤轉移或腫瘤生長速率下降，逆轉、緩解、抑制此病症或病狀之進展，或預防應用此術語之病症或病狀或此病症或病狀之一或多種症狀。除非另外指示，否則如本文中所用之術語「治療」係指如緊接上文所定義之「治療」般的治療行為。術語「治療」亦包括對個體之輔助治療及新輔助治療。處於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)以下中之一或多者：減少贅生性或癌細胞之增殖(破壞贅生性或癌細胞)；抑制癌轉移或贅生性細胞；縮小或減小腫瘤尺寸；緩解癌症；減少由癌症引起之症狀；提高罹患癌症之彼等者的生活品質；減少治療癌症所需之其他藥物的劑量；延遲癌症進展；治癒癌症；克服癌症之一或多種耐藥性機制；及/或延長癌症患者之存活期。可以多種方式量測癌症中之積極治療性作用(參見W. A. Weber, J. Nucl. Med. 50:1S-10S (2009))。
視網膜母細胞瘤易感性基因(RB1)係以分子形式限定的第一腫瘤抑制基因。視網膜母細胞瘤基因產物RB在視網膜母細胞瘤及骨肉瘤中頻繁突變或缺失，且在其他腫瘤類型(諸如***癌(包括神經內分泌***癌)、乳癌(包括三陰性乳癌，TNBC)、肺癌(包括小細胞肺癌SCLC及非小細胞肺癌NSCLC)、肝癌、膀胱癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、胃癌、食道癌、頭頸癌、神經膠質母細胞瘤及淋巴瘤)中以可變頻率突變或缺失。在人類癌症中，RB之功能可經由結合蛋白中和(例如，子宮頸癌中之人類乳頭狀瘤病毒-E7蛋白質；Ishiji, T, 2000[0021] , J Dermatol., 27: 73-86)或最終引起其磷酸化之路徑失調而受到破壞。
「RB路徑」意謂分子傳訊之整個路徑，其包括視網膜母細胞瘤蛋白質(RB)及路徑中之其他蛋白質/蛋白質家族，包括但不限於CDK、E2f、非典型蛋白激酶C及Skp2。RB路徑不活化通常由p16INK4a、週期蛋白D1及CDK4之擾動引起。
術語「RB+」、「RB plus」、「RB基因正常(RB-proficient)」或「RB陽性」可用於描述表現可偵測量之功能性RB蛋白質的細胞。RB陽性包括野生型及非突變RB蛋白質。通常瞭解野生型RB (RB-WT)意謂通常存在於對應群體中且具有當前分配給此蛋白質之功能的RB蛋白質形式。RB陽性可為含有功能性RB基因之細胞。作為RB陽性之細胞亦可為可編碼可偵測RB蛋白質功能之細胞。
術語「RB-」、「RB minus」、「RB基因缺失(RB-deficient)」或「RB陰性」描述其中RB功能遭破壞之若干類型的細胞，包括不產生可偵測量之功能性RB蛋白質的細胞。作為RB陰性之細胞可為不含有功能性RB基因之細胞。作為RB陰性之細胞亦可為可編碼RB蛋白質之細胞，但其中之蛋白質不正常運作。
在本文所描述之各方法及用途之一些實施例中，癌症表徵為視網膜母細胞瘤野生型(RB-WT)。在本文所描述之各方法及用途之一些實施例中，癌症表徵為RB陽性或RB基因正常。此類RB陽性或RB基因正常癌症含有至少一些功能型視網膜母細胞瘤基因。在一些實施例中，此類RB-WT、RB陽性或RB基因正常癌症表徵為RB1-WT、RB1陽性或RB1基因正常癌症。
在本文所描述之各方法及用途之一些實施例中，癌症表徵為RB陰性或RB基因缺失。此類RB陰性或RB基因缺失癌症可藉由功能損失型突變表徵，其可編碼錯義突變(亦即，編碼錯誤道胺基酸)或無義突變(亦即，編碼終止密碼子)。替代地，此類RB陰性癌症可藉由全部或部分視網膜母細胞瘤基因之缺失表徵。在一些實施例中，此類RB陰性或RB缺陷癌症表徵為RB1陰性或RB1基因缺失。
「腫瘤」在應用於經診斷患有或疑似患有癌症之個體時係指任何尺寸之惡性或潛在惡性贅瘤或組織塊狀物，且包括原發性腫瘤及繼發性贅瘤。實體腫瘤為通常不含囊腫或液體區域之組織之異常生長或塊狀物。實體腫瘤之實例為肉瘤、癌瘤及淋巴瘤。白血病(血液癌症)一般不形成實體腫瘤(國家癌症學會(National Cancer Institute)，癌症術語詞典(Dictionary of Cancer Terms))。
如本文中所使用，術語「組合」或「組合療法」係指單獨或以醫藥組合物或藥物形式投與組合療法之兩種或更多種治療劑。組合療法可依序地、並行地或同時投與。
當投與兩種或更多種藥劑之組合療法時，該等藥劑可在同一治療週期或使用不同週期投與。在較佳實施例中，PF-07104091係以28天週期連續投與。類似地，來曲唑通常係以28天治療週期連續投與。帕柏西利通常使用間歇的28天週期進行投與，其包含投與藥物21天，在各週期之間具有7天停藥期。氟維司群通常在第一個治療週期的第1天、第15天、第29天肌內投與且之後每月一次。
本文所描述之方法及組合療法之各治療劑可單獨或以包含治療劑及一或多種醫藥學上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑的藥物(在本文中亦稱為醫藥組合物)形式根據醫藥實踐進行投與。
術語「依序(sequential)」或「依序(sequentially)」係指單獨或在藥物中相繼投與組合療法之各治療劑，其中各治療劑可以任何次序進行投與。依序投與可尤其適用於當組合療法中之治療劑呈不同劑型(例如一種藥劑為錠劑且另一藥劑為無菌液體)時，且/或藥劑係根據不同給藥排程進行投與，例如一種藥劑每日投與，且第二藥劑以更低頻率(諸如每週)投與。
術語「並行地」係指單獨或以單獨的藥劑形式投與組合療法中之各治療劑，其中第二治療劑緊接在第一治療劑之後投與，但治療劑可以任何次序進行投與。在一較佳實施例中，治療劑並行地進行投與。
術語「同時」係指在同一藥劑中，例如以在單一劑型中包含兩種或更多種藥物之固定劑量組合待形式投與組合療法之各治療劑。
「給藥方案」係指投與一或多種藥物、化合物或組合物之時段，其包含一或多個治療週期，其中各治療週期可包括以不同時間、頻率或量使用相同或不同的投與途徑來投與一或多種藥劑。可視需要進行投與或給藥方案之重複或投與或給藥方案之調整以達成所需治療作用。
「BID」或「bid」係指一天投與藥物、化合物或組合物兩次。
「QD」或「qd」係指一天投與藥物、化合物或組合物一次。
「TID」或「tid」係指一天投與藥物、化合物或組合物三次。
PF-07104091為週期蛋白依賴型激酶2 (CDK2)之選擇性CDK2抑制劑，其具有式(I)結構：
。
應理解，PF-07104091之以上結構式包括可共存且在適當條件下直接互換的所有互變異構體。舉例而言，在一些實施例中，PF-07104091具有式(Ia)結構：
。
在本文所描述之各方法、組合及用途的較佳實施例中，PF-07104091為PF-07104091單水合物。
PF-07104091可以包括PF-07104091或其單水合物作為活性醫藥成分及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物形式投與。醫藥組合物可以單位劑型(諸如錠劑或膠囊)投與。單位劑型中之PF-07104091之量典型地介於約25 mg至約250 mg之間，例如約25 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約125 mg、約150 mg等。
在某些實施例中，每天PF-07104091之有效量(亦即，總日劑量)為約100毫克至約1000毫克/天、約150毫克至約1000毫克/天、約150毫克至約900毫克/天、約150毫克至約750毫克/天、約150毫克至約600毫克/天、約150毫克至約450毫克/天、約150毫克至約300毫克/天、約300毫克至約1000毫克/天、約300毫克至約900毫克/天、約300毫克至約750毫克/天、約300毫克至約600毫克/天、約300毫克至約450毫克/天、約450毫克至約1000毫克/天、約450毫克至約900毫克/天、約450毫克至約750毫克/天、約450毫克至約600毫克/天、約600毫克至約1000毫克/天、約600毫克至約900毫克/天、約600毫克至約750毫克/天、約750毫克至約1000毫克/天或約750毫克至約900毫克/天。在一些實施例中，PF-07104091係按以下劑量投與約300毫克/天、約350毫克/天、約400毫克/天、約450毫克/天、約500毫克/天、約550毫克/天、約600毫克/天、約650毫克/天或約700毫克/天。在較佳實施例中，PF-07104091之有效量為約300毫克/天、約450毫克/天或約600毫克/天。
在較佳實施例中，PF-07104091係以一天兩次(BID)給藥排程投與。
在一些實施例中，PF-07104091係按以下劑量投與：約75 mg至約500 mg BID、約75 mg至約375 mg BID、約75 mg至約300 mg BID、約75 mg至約225 mg BID、約75 mg至約150 mg BID、約150 mg至約500 mg BID、約150 mg至約375 mg BID、約150 mg至約300 mg BID、約150 mg至約225 mg BID、約225 mg至約500 mg BID、約225 mg至約375 mg BID、約225 mg至約300 mg BID、約300 mg至約500 mg BID、約300 mg至約375 mg BID或約375 mg至約500 mg BID。在一些實施例中，PF-07104091係按以下劑量投與：約150 mg BID、約175 mg BID、約200 mg BID、約225 mg BID、約250 mg BID、約275 mg BID、約300 mg BID、約325 mg BID或約350 mg BID。在較佳實施例中，PF-07104091係按約150 mg至約300 mg BID之劑量投與。
在一些實施例中，PF-07104091係按以下劑量投與：約100 mg BID、約125 mg BID、約150 mg BID、約175 mg BID、約200 mg BID、約225 mg BID、約250 mg BID、約275 mg BID、約300 mg BID、約325 mg BID、約350 mg BID或約375 mg BID。在較佳實施例中，PF-07104091係按約150 mg BID、約225 mg BID或約300 mg BID之劑量投與。
在一些實施例中，PF-07104091係以一天一次(QD)給藥排程投與。在一些實施例中，PF-07104091係按以下劑量投與：約150 mg至約1000 mg QD、約150 mg至約750 mg QD、約150 mg至約600 mg QD、約150 mg至約450 mg QD、約150 mg至約300 mg QD、約300 mg至約1000 mg QD、約300 mg至約750 mg QD、約300 mg至約600 mg QD、約300 mg至約450 mg QD、約450 mg至約1000 mg QD、約450 mg至約750 mg QD、約450 mg至約600 mg QD、約600 mg至約1000 mg QD、約600 mg至約750 mg QD或約750 mg至約1000 mg QD。在一些實施例中，PF-07104091係按以下劑量投與：約300 mg QD、約350 mg QD、約400 mg QD、約450 mg QD、約500 mg QD、約550 mg QD、約600 mg QD、約650 mg QD或約700 mg QD。
在一些實施例中，PF-07104091係按以下劑量投與：約200 mg QD、約250 mg QD、約300 mg QD、約350 mg QD、約400 mg QD、約450 mg QD、約500 mg QD、約550 mg QD、約600 mg QD、約650 mg QD、約700 mg QD、或約750 mg QD，在一些此類實施例中，PF-07104091係按約300 mg QD、約450 mg QD或約600 mg QD之劑量投與。
在一些實施例中，以本文中揭示之任一治療有效量的劑量向個體投與PF-07104091。
可基於個體之體重、年齡、健康狀況、性別或醫學病況增加或減少投與之PF-07104091的量。熟習此項技術者將能夠基於本發明測定用於個體之恰當劑量。
PF-07104091可以治療週期投與，各治療週期之間具有或不具有停藥期。治療週期之持續時間可為約7天、約14天、約21天、約28天、約35天等，或其間的任何天。停藥期可為一天或幾天(例如1天、2天、3天、4天、5天、6天等)、一週、幾週(例如2週、3週等)，或其間的任何天(例如，1週及3天)。
在一些實施例中，在治療週期之間無停藥期的情況下連續投與PF-07104091 (亦即，持續治療直至終止)。在一些實施例中，在具有或不具有停藥期的情況下投與PF-07104091持續一個治療週期(例如約28天)。在一些實施例中，在具有約一週停藥期的情況下投與PF-07104091持續約28天。PF-07104091可投與至少約7天、約14天、約21天、約28天、約2個月、約3個月、約12個月、約24個月及更久。在一較佳實施例中，PF-07104091以28天治療週期連續投與，而無停藥期。
包含如本文所描述之PF-07104091的醫藥組合物可以BID或QD給藥排程投與。包含PF-07104091之醫藥組合物可與或不與食物一起投與。
包含PF-07104091之醫藥組合物可藉由熟悉此項結束者認為適當之一或多個途徑且基於劑型來投與。醫藥組合物可與或不與食物一起投與。藥物之調配物論述於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第18版, (1995) Mack Publishing Co., Easton, Pa中。藥物調配物之其他實例可見於Liberman, H. A.及Lachman, L.,編, Pharmaceutical Dosage Forms, Marcel Decker, 第3卷, 第2版, New York, N.Y.中。若化合物經口投與，其可用醫藥學上可接受之載劑、助滑劑或賦形劑調配成丸劑、膠囊、錠劑等。
醫藥組合物可呈一或多種劑型(例如膠囊、錠劑、散劑或液體)。在較佳實施例中，包含PF-07104091之醫藥組合物係呈錠劑或膠囊劑型。
在一些實施例中，醫藥組合物可以立即釋放調配物形式投與。
「立即釋放」或「IR」廣泛地意謂經調配以在經口投與之後立即釋放的口服劑型。在IR調配物中，未進行刻意努力以改變藥物釋放速率。
治療方法及用途在某些實施例中，本發明提供一種用於治療有需要個體之癌症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如本文所描述之PF-07104091。
在某些實施例中，本發明亦提供一種用於治療個體之癌症之方法，其包括向該個體投與治療有效量之如本文所描述之PF-07104091及內分泌治療劑。
在某些實施例中，本發明提供PF-07104091製造用以治療有需要個體之癌症之藥物的用途，其中該藥物係以治療有效的單位劑量的如本文所描述之PF-07104091投與。
在某些實施例中，本發明提供PF-07104091與內分泌療法一起製造用以治療有需要個體之癌症之藥物的用途，其中該藥物係以治療有效的單位劑量的如本文所描述之PF-07104091投與。
在某些實施例中，本發明提供一種包含治療有效量之如本文所描述之PF-07104091的藥物，其用於治療有需要個體之癌症。
在實施例中，本發明提供包含治療有效量之如本文所描述之PF-07104091及內分泌治療劑的藥物，其用於治療有需要個體之癌症。
在本文所描述之各方法、藥物、組合及用途的某些實施例中，連續(亦即每天)投與PF-07104091。
在某些實施例中，本文所揭示之方法包括向患有癌症之個體投與PF-07104091，該癌症係(1)由CDK2之擴增或過度表現表徵；(2)由CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現表徵；(3)由Rb缺失表徵；或(4)對先前用內分泌療法、抗HER2靶向劑、CDK4/6抑制或化學療法治療具有抗性或有進展(例如抗腫瘤化學治療劑，諸如鉑劑、紫杉烷(taxanes)、蒽環黴素(anthracyclines)或抗代謝物)。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：乳癌、***癌、肺癌(包括非小細胞肺癌NSCLC及小細胞肺癌SCLC)、肝癌(包括肝細胞癌，HCC)、腎癌(包括腎細胞癌，RCC)、膀胱癌(包括尿道上皮癌，諸如上泌尿道尿道上皮癌，UUTUC)、卵巢癌(包括上皮卵巢癌，EOC)、腹膜癌(包括原發性腹膜癌，PPC)、輸卵管癌、子宮頸癌、子宮癌(包括子宮內膜癌)、胰臟癌、胃癌、大腸直腸癌、食道癌、頭頸癌(包括頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)、甲狀腺癌及唾液腺癌)、睪丸癌、腎上腺癌、皮膚癌(包括基底細胞癌及黑色素瘤)、腦癌(包括星形細胞瘤、腦脊髓膜瘤及神經膠質母細胞瘤)、肉瘤(包括骨肉瘤及脂肪肉瘤)、及淋巴瘤(包括套細胞淋巴瘤，MCL)。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為SCLC。在一些此類實施例中，SCLC為Rb陰性或Rb基因缺失。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為NSCLC。在一些此類實施例中，NSCLC係藉由週期蛋白E1 (CCNE1)及/或週期蛋白E2 (CCNE2)之擴增或過度表現表徵。在一些實施例中，NSCLC係藉由週期蛋白E1 (CCNE1)之擴增或過度表現表徵。在一些此類實施例中，NSCLC為晚期或轉移性NSCLC。在一些此類實施例中，NSCLC為藉由週期蛋白E1 (CCNE1)之擴增或過度表現表徵的晚期或轉移性NSCLC。在其他實施例中，NSCLC為肺鱗狀細胞癌(LUSC)或肺腺癌(LUAD)。在一較佳實施例中，肺癌為LUAD。肺腺癌之單基因驅動致癌基因驅動子包括但不限於EGFR、BRAF及KRAS。約25%之肺腺癌經KRAS驅動，其可包括KRAS G12C及非G12C驅動節段，諸如G12A、G12D、G12V、G13D及L19F驅動腫瘤。
在一些實施例中，癌症為肺癌，包括SCLC或NSCLC，且本文所描述之方法、組合及用途進一步包含額外抗癌劑。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為卵巢癌(包括上皮卵巢癌，EOC)、腹膜癌症(包括原發性腹膜癌，PPC)或輸卵管癌。在一些此類實施例中，癌症係藉由CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現表徵。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為TNBC。在一些此類實施例中，TNBC難以用CDK4/6抑制劑(諸如帕柏西利)治療。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為HR陽性、HER2陰性乳癌，包括晚期或轉移性乳癌。在一些此類實施例中，乳癌難以用CDK4/6抑制劑(諸如帕柏西利)治療。
在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為晚期或轉移癌。在本文所描述之方法及用途之一些實施例中，癌症為早期或非轉移性癌。
在其他實施例中，癌症為乳癌，包括例如ER陽性/HR陽性、HER2陰性乳癌；ER陽性/HR陽性、HER2陽性乳癌；三陰性乳癌(TNBC)；或炎性乳癌。在一些實施例中，乳癌展現對內分泌療法、抗HER2靶向劑、CDK4/6抑制或化學療法(例如抗腫瘤化學治療劑，諸如鉑劑、紫杉烷、蒽環黴素或抗代謝物)之原發性或獲得性抗性。
在一些實施例中，乳癌為晚期或轉移性乳癌。在前述中之每一者的一些實施例中，乳癌係藉由CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現表徵。
在本文所提供之方法之一些實施例中，異常細胞生長為藉由CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現表徵的癌症。在本文所提供之方法之一些實施例中，個體經鑑別為患有藉由CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現的癌症。
在一些實施例中，癌症為乳癌或卵巢癌。在一些此類實施例中，癌症為藉由CCNE1及/或CCNE2之擴增或過度表現表徵的乳癌或卵巢癌。在一些此類實施例中，癌症係(a)乳癌或卵巢癌；(b)藉由CCNE1或CCNE2之擴增或過度表現表徵；或(c) (a)及(b)兩者。
在一些實施例中，本發明之化合物係作為第一線療法投與。在其他實施例中，本發明之化合物係作為第二(或後續)線療法投與。
在一些實施例中，本發明之化合物係在用內分泌療法及/或CDK4/CDK6抑制劑治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，本發明之化合物係在用內分泌療法(例如芳香酶抑制劑、SERM或SERD)治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，本發明之化合物係在用CDK4/6抑制劑(例如帕柏西利、利波西利或阿貝西利，或其醫藥學上可接受之鹽)治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，本發明之化合物係在用一或多種化學治療方案(例如包括抗腫瘤化學治療劑，諸如鉑劑、紫杉烷、蒽環黴素或抗代謝物)治療後作為第二(或後續)線療法投與。在一些實施例中，本發明之化合物係在用抗HER2靶向劑(例如曲妥珠單抗、帕妥株單抗(pertuzumab)、拉帕替尼(lapatinib)或曲妥珠單抗-美坦新偶聯物(T-DM1))治療後作為第二(或後續)線療法投與。
在某些實施例中，本文所揭示之方法進一步包括向個體投與治療有效量之PF-07104091及內分泌治療劑。「內分泌治療劑」可為適用於治療癌症之生物(大分子)或化學(小分子)化合物，與作用機制無關。在較佳實施例中，內分泌治療劑為抗***。
在一些實施例中，內分泌治療劑為芳香酶抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。在一些實施例中，內分泌治療劑為芳香酶抑制劑。在一些此類實施例中，芳香酶抑制劑係選自由以下組成之群：來曲唑、阿那曲唑及依西美坦。在一個實施例中，芳香酶抑制劑為來曲唑。在一些實施例中，內分泌治療劑為SERD。在一些此類實施例中，SERD係選自由以下組成之群：氟維司群、艾拉司群(RAD-1901，Radius Health/Menarini)、艾克司群(SAR439859，Sanofi)、吉雷司群(GDC9545，Roche)、RG6171 (Roche)、卡米司群(AZD9833，AstraZeneca)、AZD9496 (AstraZeneca)、瑞特司群(G1 Therapeutics)、ZN-c5 (Zentalis)、LSZ102 (Novartis)、D-0502 (Inventisbio)、LY3484356 (Eli Lilly)及SHR9549 (Jiansu Hengrui Medicine)。在一些實施例中，SERD為氟維司群。在一些實施例中，內分泌治療劑為SERM。在一些此類實施例中，SERM係選自由以下組成之群：他莫昔芬、雷諾昔芬、托瑞米芬、拉索昔芬、巴多昔芬及阿非昔芬。在一些此類實施例中，SERM為他莫昔芬或雷諾昔芬。在較佳實施例中，內分泌治療劑為來曲唑或氟維司群。
內分泌治療劑可根據每個藥品說明書之醫療標準投與或由健康照護專業人士提供。術語「藥品說明書」係指通常包括於治療性產品之商業包裝中的說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投與、禁忌及/或與使用此治療性產品相關之警告的資訊。
在某些實施例中，在用PF-07104091治療的過程期間向個體投與內分泌治療劑。在某些實施例中，第一劑量之內分泌治療劑係在投與第一劑量之PF-07104091之前投與。在某些實施例中，第一劑量之內分泌治療劑係在與投與第一劑量之PF-07104091的同一天投與。在某些實施例中，在開始用PF-07104091治療後投與第一劑量之內分泌治療劑。
在某些實施例中，在向個體投與PF-07104091之前，個體先前已用一或多個內分泌療法線治療。
在某些實施例中，在向個體投與PF-07104091之前，個體先前未經治療，亦即未經歷治療。
在某些實施例中，在向個體投與PF-07104091之前，個體在用生物治療或化學治療劑進行先前療法(亦即經歷治療)之後未能達成持續反應。
在某些實施例中，在向個體投與PF-07104091之前，個體先前已用化學療法、放射療法及/或手術切除治療。
在某些實施例中，在向個體投與PF-07104091之前，個體先前已用CDK4/6抑制劑治療。
在本文中之各方法、組合及用途之一些實施例中，本發明係關於新輔助治療、輔助療法、一線療法、第二線療法或第三線或後續療法，如本文進一步描述在各情況下用於治療癌症。在前述實施例中之每一者中，癌症可為局部、晚期或轉移性的，且介入可在沿疾病連續帶之時刻(亦即，癌症之任何階段)進行。
實例以下實例僅說明本發明且不應視為限制本發明之範疇，因為此等實例及其他等效例依據本發明及隨附申請專利範圍對於熟習此項技術者將變得顯而易見。
實例 1- 評估 CCNE1 擴增卵巢癌細胞株中之生物標記 pRb Ser807/811 之 PF-07104091 調節及 CCNE1 擴增卵巢癌、 HR+, HER2- 乳癌及 Rb 突變型 SCLC 細胞株中之抗增殖活性藉由在處理富集之G1/S期CCNE1擴增OVCAR3卵巢癌細胞後量測在Ser807/811下之Rb磷酸化來評估PF-07104091之細胞活性。在OVCAR3細胞中，PF-07104091展現出以143.5 nM之平均IC50抑制pRb (表1)。
在OVCAR3細胞、Rb突變型NCI-H526 SCLC細胞及HR陽性HER2陰性MCF7及亞株MCF7-PalboR (對具有帕柏西利耐藥性)兩者中，在用PF-07104091處理7天的細胞中量測抗增殖活性。
PF-07104091以251.7 nM之IC50抑制MCF7親本細胞且以679.7 nM之IC
50抑制MCF7-PalboR亞株(表1)。MCF7-PalboR細胞模型在達至5 mM之劑量(其超過抑制CDK4及CDK6所預期之濃度)下難以用帕柏西利誘導之增殖抑制進行治療。OVCAR3及NCI-H526細胞株之增殖藉由PF-07104091分別以118.5 nM及136.4 nM之IC50值抑制(表1)。
在用300 nM PF-07104091處理72小時後測定PF-07104091對細胞週期分佈及DNA合成之影響。在OVCAR3、MCF7及MCF7-PalboR中觀測到顯著的S期減少(相對於媒劑處理，p ≤0.05)，而NCI-H526傾向於顯著性(p=0.057)。在OVCAR3細胞中觀測到顯著的G1停滯，而在HR陽性HER2陰性親本及帕柏西利耐藥行MCF7亦即NCI-H526 Rb突變型SCLC細胞中觀測到顯著的G2/M停滯。
表1. PF-07104091之關鍵活體外藥理學特性之概述
| PF-07104091 b對pRB絲胺酸807/811之調節 | |||
| 細胞株 | IC50 (nM) | SEM | n |
| OVCAR3 | 143.5 | 15.5 | 21 |
| 藉由PF-07104091 c之增殖抑制 | |||
| 細胞株 | IC 50(nM) | SEM | n |
| OVCAR3 | 118.5 | 12.9 | 5 |
| MCF7 | 251.7 | 27.5 | 3 |
| MCF7-PalboR | 679.7 | 97.6 | 3 |
| NCI-H526 | 136.4 | 12.5 | 4 |
實例 2- 用 PF-07104091 與 帕柏西利之組合抑制 ER+ 人類乳癌 (BC) 細胞之增殖在MCF7及T47D BC細胞株之細胞增殖分析中評估PF-07104091與帕柏西利之組合作用。各化合物在兩種細胞模型中展現出有效的單一藥劑劑量依賴性生長抑制。使用劑量等效原理及洛伊體積評分(Loewe Volume score)分析藥物組合。當使用劑量等效原理建立協同作用模型時，針對組合化合物之洛伊體積評分應大於化合物自交叉對照，且針對組合化合物之組合指數評分應小於化合物自交叉對照。PF-07104091與帕柏西利之組合在MCF7乳癌細胞株(表2)及T47D乳癌細胞株(表3)中顯示此兩種量度洛伊體積及CI相較於自交叉對照之有利特徵。此外，設定成70%抗增殖臨限值之等效線圖證實協同反應。基於洛伊體積、CI值及等效線圖，在此等細胞株中觀測到適當的組合協同作用，其中在MCF7模型中見到最高的組合益處。
表2.在MCF7細胞中用PF-07104091與帕柏西利之組合對ER+人類乳癌細胞之增殖的抑制
表3.在T-47D細胞中用PF-07104091與帕柏西利之組合對ER+人類乳癌細胞之增殖的抑制
| 說明 | 組合名稱 | 最佳CI | 最佳CI誤差 | 最佳CI水準 | 洛伊體積 | 洛伊體積誤差 | N |
| 組合 | PF-07104091 x 帕柏西利 | 0.70 | 0.02 | 70 | 1.03 | 0.05 | 8 |
| 自交叉對照 | palbociclib x 帕柏西利 | 0.94 | 0.02 | 70 | -0.16 | 0.15 | 2 |
| PF-07104091 x PF-07104091 | 1.04 | 0.03 | 70 | -0.08 | 0.08 | 4 |
| 說明 | 組合名稱 | 最佳CI | 最佳CI誤差 | 最佳CI水準 | 洛伊體積 | 洛伊體積誤差 | N |
| 組合 | PF-07104091 x 帕柏西利 | 0.72 | 0.02 | 70 | 0.41 | 0.06 | 8 |
| 自交叉對照 | palbociclib x 帕柏西利 | 0.96 | 0.13 | 70 | -0.25 | 0.18 | 2 |
| PF-07104091 x PF-07104091 | 0.95 | 0.03 | 70 | 0.01 | 0.05 | 4 |
實例
3 - OVCAR3
、
MCF7
及
NCI-H526
腫瘤模型中
PF-07104091
之抗腫瘤活性
方法
活體內功效評估及統計分析
雌性NSG (Jackson Lab)或Nu/nu (CRL)皮下植入腫瘤細胞或片段(8 mm
3至27 mm
3)達至背側區域。對於MCF7研究，向小鼠補充***(皮下植入，17β-***，0.36 mg，90天釋放丸粒，Innovative Research of America，目錄號NE-121)。一週量測腫瘤體積及體重兩次。使用[(長度×寬度×寬度)/2)]式子計算腫瘤體積。TGI經計算為100*(1-∆T/∆C)。藉由媒劑(經處理)組在評估當天之平均腫瘤負荷減去媒劑(經處理)組在治療第一天(第0天)之平均腫瘤負荷來獲得∆C (∆T)。當經媒劑處理之小鼠中的平均腫瘤體積達至950至1500 mm
3時，使用t-測試分析藉由GraphPad Prism軟體8.0.2 (GraphPad Software Inc，San Diego)進行統計分析。
週期蛋白 E1 擴增之 OVCAR3 卵巢癌腫瘤模型中之活體內功效評估為建立OVCAR3模型，將腫瘤細胞(5×10
6個細胞/小鼠，50% Cultrex®基底膜基質)皮下植入雌性NSG小鼠。當腫瘤體積達至136 mm
3與209 mm
3之間時，將腫瘤攜帶小鼠隨機分配成組(n =10/組)，且隨後用以下處理：1)媒劑(10% NMP/40% PEG300/50% 10 mM檸檬酸鹽緩衝液，pH 3.4)；2-4)分別為25、75及175 mg/kg BID的PF-07104091 (批次號005)。在此模型中，175 mg/kg，po，BID為最大耐受劑量。(經口(p.o.)) BID(相隔7小時)投與PF-07104091。所有小鼠接受持續21天的治療。在第一劑量之後的第21天(或腫瘤細胞植入之後的第66天)評估TGI。
HR+/HER2- MCF7 乳癌模型中之活體內功效評估藉由將供體腫瘤片段植入受體小鼠中來建立MCF7模型。為建立MCF7供體小鼠，將腫瘤細胞(5×10
6個細胞/小鼠，50% Cultrex®基底膜基質)皮下植入雌性NSG小鼠。在達至700至800 mm
3範圍後，將供體腫瘤隨後移植入第二受體小鼠中以用於研究擴增。當腫瘤體積達至100 mm
3至291 mm
3之間的範圍時，將腫瘤攜帶小鼠隨機分組(n =10/組)且給與1)媒劑(0.5% MC及0.1% Tween 80於水中)；2-4)分別為25、75及150 mg/kg BID之PF 07104091 (批次號006)。在此模型中，150 mg/kg，po，BID為最大耐受劑量。(經口) BID (相隔7小時)投與PF 07104091。在第一劑量之後的第21天(或腫瘤片段植入之後的第42天)評估TGI。
Rb 突變型 NCI-H526 小細胞肺癌模型中之活體內功效評估為建立NCI-H526模型，將腫瘤細胞(4×10
6個細胞/小鼠，50% Cultrex®基底膜基質)皮下植入雌性Nu/nu小鼠。當腫瘤體積達至63 mm
3與138 mm
3之間的範圍時，腫瘤攜帶小鼠隨機分組(對於第1組，n=15，且對於第2組至第8組，n=10)且給與1)媒劑(0.5% MC及0.1% Tween 80於水中)；2-4)分別為25、75及175 mg/kg BID之PF 07104091(批次號0014)；5) 10 mg/kg p.o. BID之帕柏西利(批次號GR08498)；6) 50 mg/kg p.o. SID之帕柏西利(批次號GR08498)。投與(p.o.) BID (相隔7小時)PF-07104091、10mg/kg之帕柏西利及CDK 2/4/6抑制劑。在第一劑量之後的第15天(或腫瘤片段植入之後的第20天)評估TGI。
結果及論述在HR+, HER2- MCF7 BC、CCNE1-擴增OVCAR3卵巢癌及Rb突變型NCI-H526 SCLC模型中評估單一藥劑PF-07104091治療之後的抗腫瘤功效。
在OVCAR3模型中，25、75及175 mg/kg之PF-07104091 PO BID治療分別產生54%、61%及85% TGI (腫瘤生長抑制)之顯著(相對於媒劑，p ＜0.1)劑量依賴性抗腫瘤功效(表4)。類似地，在MCF7模型中，25、75及150 mg/kg之PF-07104091 PO BID治療分別產生TGI%值為52%、64%及82%之顯著(相對於媒劑，p ＜0.01)活性(表4)。在NCI-H526模型中，175 mg/kg之PF-07104091 PO BID治療產生顯著(相對於媒劑，p ＜0.01)抗腫瘤功效(78% TGI)，但PF-07104091在25及75 mg/kg PO BID 下不太奏效(分別為44%及45% TGI)。藉由比較，在NCI-526模型中，以10 mg/kg BID或50 mg/kg SID投與之帕柏西利分別產生33%及22% TGI (表4)。
表4.乳癌、卵巢癌及小細胞肺癌模型中PF-07104091之抗腫瘤活性
| OVCAR3模型 | ||
| 群組 | 處理 | 第21天 TGI% |
| 1 | 媒劑 | - |
| 2 | PF-07104091 25 mg/kg BID | 54% ** |
| 3 | PF-07104091 75 mg/kg BID | 61% ** |
| 4 | PF-07104091 175 mg/kg BID | 85% ** |
| MCF7模型 | ||
| 群組 | 處理 | 第21天 TGI% |
| 1 | 媒劑BID | - |
| 2 | PF-07104091 25 mg/kg BID | 52% * |
| 3 | PF-07104091 75 mg/kg BID | 64% * |
| 4 | PF-07104091 150 mg/kg BID | 82% * |
| NCI-H526模型 | ||
| 群組 | 處理 | 第15天 TGI% |
| 1 | 媒劑 | - |
| 2 | PF-07104091 25 mg/kg BID | 44% |
| 3 | PF-07104091 75 mg/kg BID | 45% |
| 4 | PF-07104091 175 mg/kg BID | 78% * |
| 5 | 帕柏西利10 mg/kg BID | 33% |
| 6 | 帕柏西利50 mg/kg SID | 22% |
| 媒劑 = 10% NMP/ 40% PEG300/ 50% 10 mM檸檬酸鹽緩衝液，pH 3.4。 * = p ＜0.01，相對於媒劑；n = 10至15隻小鼠/組；** = p ＜0.1媒劑。 來源：PF-07104091_23Jan20_022132 |
實例
4 - T47D
、
HCC1428
及
ST941PBR
乳癌腫瘤模型中
PF-07104091
與
帕柏西利組合之抗腫瘤功效
方法
活體內功效評估及統計分析
向雌性NSG小鼠(Jackson Lab)皮下植入片段(27 mm
3至64 mm
3大小)至背側區域。用於T47D、HCC1428及ST941PBR研究之全部小鼠補充有8.5 µg/mL***水(β-***，Sigma-Aldrich，目錄號E2758-5G)且任意提供直至研究結束。對於活體內功效研究，一週量測腫瘤體積及體重兩次。使用[(長度×寬度×寬度)/2)]式子計算腫瘤體積。TGI經計算為100*(1-∆T/∆C)。藉由媒劑(經處理)組在評估當天之平均腫瘤負荷減去媒劑(經處理)組在治療第一天(第0天)之平均腫瘤負荷來獲得∆C (∆T)。當媒劑處理之小鼠中之平均腫瘤體積達至腫瘤截止尺寸時，使用ANCOVA進行統計分析。
HR+/HER2-T47D 乳癌模型中 PF-07104091 與 PF-07220060 或帕柏西利組合之活體內功效評估藉由將第3代腫瘤片段植入受體小鼠中來建立T47D模型。為建立T47D供體小鼠，將腫瘤細胞(5×10
6個細胞/小鼠，50% Cultrex®基底膜基質)皮下植入雌性NSG小鼠。在達至700至800 mm
3範圍後，將供體腫瘤隨後移植入第二受體小鼠中以用於研究擴增。當腫瘤體積達至101 mm
3至255 mm
3之間的範圍時，將腫瘤攜帶小鼠隨機分組(n=8/組)且給與1)媒劑(0.5%MC及0.1% Tween 80於水中)；2) 150 mg/kg之PF-07104091；3) 60 mg/kg之PF-07220060；4) 10 mg/kg之PD-0332991；5) 150 mg/kg之PF-07104091加60 mg/kg PF之PF-07220060；6) 150 mg/kg之PF-07104091加10 mg/kg之帕柏西利。(經口) BID (相隔7小時)投與PF-07104091 (批次016)、PF-07220060 (批次019)及PD-0332991 (批次GR08498)。所有小鼠持續接受治療直至第41天。在第一劑量之後的第41天評估TGI。
HR+/HER2-HCC1428 乳癌模型中 PF-07104091 與 PF-07220060 或帕柏西利組合之活體內功效評估藉由將第4代腫瘤片段植入受體小鼠中來建立HCC1428模型。為建立HCC1428供體小鼠，將腫瘤細胞(5×10
6個細胞/小鼠，50% Cultrex®基底膜基質)皮下植入雌性NSG小鼠。在達至700至800 mm
3範圍後，將供體腫瘤隨後移植入第二受體小鼠中以用於研究擴增。當腫瘤體積達至100mm
3至272mm
3之間的範圍時，將腫瘤攜帶小鼠隨機分組(n=10/組)且給與1)媒劑(0.5%MC及0.1% Tween 80於水中)；2) 150 mg/kg之PF-07104091；3) 60 mg/kg之PF-07220060；4) 10 mg/kg之PD-0332991；5) 150 mg/kg之PF-07104091加60 mg/kg PF之PF-07220060；6) 150 mg/kg之PF-07104091加10 mg/kg之帕柏西利。(經口) BID (相隔7小時)投與PF-07104091 (批次016)、PF-07220060 (批次019)及PD-0332991 (批次GR08498)。所有小鼠持續接受治療直至第42天。在第一劑量之後的第42天評估TGI。
建立活體內帕柏西利獲得性抗性 HR+/HER2- BC PDX 模型 ST941PBRST941PBR帕柏西利耐藥性模型係獲自XENOSTART™ LLC，San Antonio，Texas。吾等藉由用50 mg/kg PO QD之PD-0332991加10 mg/kg SC (第一週兩次，之後每週一次)之氟維司群連續治療ST941PBR腫瘤攜帶小鼠來建立自身模型。為繁殖用於TGI研究之供體，將腫瘤移植入受體小鼠中。再植入後一週，受體小鼠接受用帕柏西利加氟維司群進行連續治療(上文所描述之給藥排程)。在用相同的治療方案進行1至2個連續端活體內繁殖之後，再植入700至800 mm
3範圍內的耐藥性腫瘤以用於研究擴增。將剩餘腫瘤片段冷凍用於將來使用。
為證實對治療的抗性，使用如上文所描述之相同治療排程使ST941PBR腫瘤攜帶小鼠(p12)接受帕柏西利(50 mg/kg)加氟維司群(10 mg/kg)。
ST941PBR PDX 模型中 PF-07104091 與 PF-07220060 或帕柏西利組合之活體內功效評估藉由植入ST941PBR (p11)腫瘤片段建立活供體小鼠。在達至700至800 mm
3範圍後，將供體腫瘤隨後移植入第二受體小鼠中以用於研究擴增。為維持耐藥性殖株，ST941PBR腫瘤攜帶小鼠用50 mg/kg PO QD之PD-0332991加10 mg/kg SC (第一週兩次，之後每週一次)之氟維司群治療10週。在植入之後一週開始治療直至用於研究登記之隨機化當天。當腫瘤體積達至121mm
3至228mm
3之間的範圍時，將腫瘤攜帶小鼠隨機分組(n=10/組)且給與1)媒劑(0.5% MC及0.1% Tween 80於水中)；2) 150 mg/kg之PF-07104091；3) 60 mg/kg之PF-07220060；4) 10 mg/kg之PD-0332991；5) 150 mg/kg之PF-07104091加60 mg/kg PF之PF-07220060；6) 150 mg/kg之PF-07104091加10 mg/kg之帕柏西利；7) 10 mg/kg之PD-0332991加10 mg/kg之氟維司群；8) 50 mg/kg之PD-0332991加10 mg/kg之氟維司群。(PO) BID (相隔7小時)投與10 mg/kg之PF-07104091 (批次016)、PF-07220060 (批次019)、PF-06873600 (批次022)及PD-0332991 (批次GR08498)；(PO) QD投與50 mg/kg之PD-0332991(批次GR08498)且以10 mg/kg SC (第一週兩次，接著每週一次)投與氟維司群。所有小鼠持續接受治療直至第28天。在第一劑量之後的第28天評估TGI。
結果及論述亦在三種HR+, HER2- BC模型T47D、HCC1428及帕柏西利耐藥姓ST941PBR PDX中評估呈單一藥劑形式及與帕柏西利組合的PF-07104091。以表5中指示之毫克/公斤/劑PO BID投與治療(除了50 mg/kg QD帕柏西利組及第一週兩次且之後每週一次的SC氟維司群以外)。在3個模型中任一者之整個治療期間未注意到顯著的體重變化或其他臨床觀測結果(未實施臨床病理學)。
在T47D模型中，PF-07104091及帕柏西利單一藥劑治療顯示相對於媒劑之顯著TGI功效(p ＜0.05)。PF-07104091加帕柏西利(TGI 100%)顯示相對於任一單藥療法之顯著增強功效(相對於任一單一藥劑，p ＜0.05)。
在HCC1428模型中，PF-07104091及帕柏西利單一藥劑治療亦顯示相對於媒劑之顯著TGI功效(p ＜0.05)。PF-07104091加帕柏西利治療顯示相對於帕柏西利(TGI 44%)或PF-07104091 (TGI 95%)單藥療法顯著增強的功效(TGI 106%) (表5)。
在帕柏西利耐藥性ST941PBR PDX模型中，帕柏西利(10 mg/kg BID或50 mg/kg QD)治療與氟維司群組合顯示顯著但最小對反應(相對於媒劑，分別為30%及26% TGI)，從而證實獲得耐藥性(表5)。PF-07104091與帕柏西利組合產生相對於媒劑或PF-07104091 (TGI 34%)或帕柏西利單藥療法顯著的TGI (49%)。
表5. HR+, HER2-乳癌模型(T47D及HCC1428)及帕柏西利耐藥性ST941PBR PDX中呈單一藥劑形式或與CDK4抑制劑PF-07220060或帕柏西利組合的PF-07104091活性
| 群組 | 處理 | T47D | HCC1428 | ST941PBR |
| 第41天 TGI% | 第42天 TGI% | 第28天 TGI% | ||
| 1 | 媒劑 | - | - | - |
| 2 | PF-07104091 150 mg/kg BID | 82* | 95* | 34* |
| 4 | 帕柏西利10 mg/kg BID | 72* | 44* | 15 |
| 6 | PF-07104091 150 mg/kg BID + 帕柏西利10 mg/kg BID | 100*tα | 106*tα | 49*tα |
| 7 | 帕柏西利10 mg/kg BID + 氟維司群10 mg/kg (第1週2次，接著Q7Dx4) | NA | NA | 30* |
| 8 | 帕柏西利50 mg/kg QD + 氟維司群10 mg/kg (第1週2次，接著Q7Dx4) | NA | NA | 26* |
| 對於T47D (n=7至8/組)，在第一劑量之後第41天評估TGI，對於HCC1428 (n=10/組)在第42天評估且對於ST941PBR (n=9至10/組)在第28天評估。媒劑=0.5% MC及0.1% Tween 80於水中。使用ANCOVA進行統計分析。*：指示相對於媒劑，p ＜0.05；t：指示相對於PF-07104091治療，p ＜0.05；α：指示相對於帕柏西利，p ＜0.05。 |
實例 5 - PF-07104091 呈單一藥劑形式 及與帕柏西利及 / 或內分泌療法 (ET) 組合之 1/2a 期 研究 研究設計此為正在進行的在選定腫瘤適應症中實施的PF-07104091以依序劑量作為單一藥劑形式且隨後與CDK4/6抑制劑(帕柏西利)組合，及與帕柏西利及來曲唑組合投與的1/2a期、開放標記、多中心、多劑量、劑量遞增、安全性、PK及PD研究。連續參與者群組將接受以75 mg經口BID開始的遞增劑量之PF-07104091。
此臨床研究將包含2個部分(部分1及部分2)。部分1A將為用單一藥劑PF-07104091之劑量遞增部分。將不准許參與者內劑量遞增。部分1B將為用PF-07104091與帕柏西利及氟維司群組合之劑量探索，且部分1C將為用PF-07104091與帕柏西利及來曲唑組合之劑量探索。將不准許參與者內劑量遞增。部分2將為劑量擴增且包括PF-07104091作為單一藥劑形式在A、B及C小組中之研究及PF-071041與帕柏西利及內分泌療法組合在D及E小組(氟維司群)或F小組(來曲唑)中之研究。
將在可登記於部分1及/或部分2中之參與者中評估對PF-07104091之PK的食物影響。部分1A將在患有晚期或轉移性SCLC、晚期鉑耐受性卵巢癌、局部復發性/晚期或轉移性TNBC之參與者，任何絕經狀態之女性及患有HR+/HER2晚期或轉移性乳癌及處於晚期或轉移性NSCLC之男性中測定PF-07104091作為單一藥劑之依序劑量遞增安全群組中的最大耐受劑量(
MTD)及建議2期劑量(
RP2D)。依據新出現的安全性研究結果，部分1A中之任何給定PF-07104091劑量可遞增或遞減至下一個較高或更低劑量，或中等劑量水準。
部分1B及1C將包括任何絕經狀態之女性及患有HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌mBC之男性參與者且將估算PF-07104091分別與帕柏西利及氟維司群或來曲唑組合之MTD/RP2D。
在如下之劑量擴增小組中，部分2將根據部分1之臨床觀測結果評估PF-07104091作為單一藥劑及組合療法之所選劑量(MTD/RP2D)：
(a) 部分2之A小組將包括患有SCLC之參與者，其已接受至少1種含鉑之全身性抗癌療法。
(b) 部分2之B小組將包括患有卵巢癌之參與者。參與者將基於腫瘤CCNE1基因擴增狀態來登記，如先前藉由使用由FDA批准或於CLIA認證之實驗室中分析上驗證且進行的基於下一代定序(NGS)、基於PCR或基於FISH之腫瘤組織測試(除非未知及/或未進行/不可用)局部測定。
(c) 部分2之C小組將包括患有TNBC之參與者。
(d) 部分2之D小組將包括患有HR陽性HER2陰性晚期或mBC之參與者(CDK 4/6後之第二附加線背景)。
(e) 部分2之E小組將包括患有HR陽性HER2陰性晚期或mBC之參與者(第二附加線背景，CDK 4/6未處理)。
(f) 部分2之F小組將包括患有HR陽性HER2陰性晚期或mBC之參與者(第一線背景，CDK 4/6未處理)。
在部分1A結束時，劑量擴增部分2之A、B及C小組中之PF-07104091評估可基於前述安全性及臨床觀測結果開始。在部分1B結束時，劑量擴增部分2之D及E小組中之PF-07104091評估可基於前述安全性及臨床觀測結果開始。在部分1C結束時，劑量擴增部分2之F小組中之PF-07104091評估可基於前述安全性及臨床觀測結果開始。
PF-07104091最初將在空腹條件下在連續的基礎下經口BID投與。口服PF-07104091將空腹與至少8 oz (240 mL)水一起投與。在整個研究中在各劑量之前2小時及之後1小時不消耗除水以外的食物或液體。
若部分1A中之初始劑量水準產生的PK資料表明QD給藥之可行性，則QD給藥可繼續劑量遞增。若來自初始劑量水準之初步PK資料表明對更頻繁的日劑量水準之需求，則可以總日劑量增加繼續劑量遞增達至最大TID。無論劑量遺漏或劑量延遲，一個週期限定為28天。
可在劑量遞增過程中或在基於新產生及可用的初步臨床資料(包括安全性/耐受性、實驗室、PK及PD研究結果)測定BID方案之MTD/RP2D之後考慮替代性給藥方案(例如QD或TID)之評估。將在部分1A及1B中使用貝葉斯邏輯回歸模型(Bayesian Logistic Regression Model；BLRM)以及過量控制(EWOC)準則之遞增以導引劑量遞增且測定PF-07104091作為單一藥劑以及PF-07104091與帕柏西利及內分泌療法(氟維司群或來曲唑)組合的MTD/RP2D。為鑑別PF-07104091與來曲唑或氟維司群組合之最佳給藥方案(例如不同起始劑量或不同排程)，可在部分2之D、E及F小組(HR陽性HER2陰性乳癌群組)中研究經測定於部分1B及1C中為安全的額外給藥方案。可根據BLRM/EWOC探索替代性組合給藥策略。
PF-07104091將以錠劑形式提供用於經口投與。25 mg及125 mg錠劑將供應於獨立瓶中且根據當地監管要求進行標記。帕柏西利將以膠囊形式提供用於經口投與。75 mg、100 mg及125 mg膠囊將供應於獨立瓶中且根據當地監管要求進行標記。來曲唑將以2.5 mg錠劑形式於泡殼包裝或瓶中提供用於經口投與且根據當地監管要求進行標記。氟維司群將以250 mg/5 mL預填充注射器形式於含有2個注射器(500 mg劑量)之套組中提供用於肌內注射。
用於單一藥劑劑量遞增 ( 部分 1A) 之 起始劑量起始劑量及方案之選擇係基於根據ICH S9指南之非臨床毒理學及PK結果。非臨床毒性研究之結果指示在BID經口投與之後，小鼠中PF-07104091之STD10為150 mg/kg。小鼠中STD10之人類等效劑量為約729 mg BID (假設體重為60 kg)。根據ICH-S9指南，STD10中之十分之一可視為適當的起始劑量。鑒於約4小時之預測人類t½，起始劑量選擇為75 mg BID。在提出之75 mg BID起始口服劑量下，PF-07104091之人類AUC0-12小時經預測為在小鼠中之STD10 (150 mg/kg BID)下所觀測的AUC0-12小時之約6.5%，且在狗之HNSTD (15 mg/kg BID)下所觀測的AUC0-12小時之約80%。
用於組合劑量探索 ( 部分 1B 及 1C) 之起始劑量PF-07104091與帕柏西利及內分泌療法(氟維司群或來曲唑)組合之劑量探索評估經計劃以不高於PF-07104091作為單一藥劑形式經先前判定為安全的(部分1A)之最高劑量的PF-07104091劑量開始，如藉由BLRM及EWOC準則，基於潛在的重疊毒性考慮因素及DDI評估導引，且藉由新產生的臨床資料(包括可用的安全性/耐受性、PK及PD研究結果)支持。將針對組合之安全性及耐受性來評估研究參與者；如藉由新產生的臨床資料及BLRM導引，下一個群組中使用之PF-07104091劑量可保持相同、遞增或遞減。然而，在部分1A中，呈組合形式之PF-07104091劑量不能高於PF-07104091作為單一藥劑形式之MTD/RP2D。帕柏西利之起始劑量將為每天經口125 mg，但可基於新產生的資料、潛在的重疊毒性考慮因素及藥物-藥物相互作用(DDI)評估探索帕柏西利之較低起始劑量(例如，100或75 mg)。來曲唑之劑量將為每天經口2.5 mg。氟維司群之劑量在第1天、第15天及第29天(第2個週期第1天)及之後每4週將為500 mg。
介入組及持續時間部分1A，PF-07104091將作為單一藥劑形式評估。各週期將持續28天。PF‑07104091將在各週期之第1天至第28天經口BID投與。可在研究期間基於新產生的安全性及PK資料修改及修正所提議的劑量、排程及PK時間點。
部分1B，PF-07104091將與帕柏西利及氟維司群以組合療法形式評估。各週期將持續28天。PF‑07104091將在各週期之第1天至第28天經口BID投與。帕柏西利將以間歇給藥按21天排程(第1天至第21天)接著7天停藥(第22天至第28天；亦即，3週給藥/1週停藥)每天經口投與一次。氟維司群將在第1天、第15天及第29天(第2週期第1天)且之後每4週藉由肌內注射來投與。
部分1C：PF-07104091將與帕柏西利及來曲唑以組合療法形式評估。各週期將持續28天。PF‑07104091將在各週期之第1天至第28天經口BID投與。帕柏西利將以間歇給藥按21天排程(第1天至第21天)接著7天停藥(第22天至第28天；亦即，3週給藥/1週停藥)每天經口投與一次。來曲唑將根據美國藥品說明書經口投與一天一次。
劑量遞增準則研究之部分1之目標係確定MTD/RP2D。作為單一藥劑及用於組合之PF-07104091之MTD對應於目標區間中具有真實DLT比率之最高劑量(0.16，0.33)。此MTD之定義將用於在研究之部分1中遵循具有EWOC原理之貝葉斯方法(Bayesian methodology)導引PF-07104091作為單一藥劑及與帕柏西利及內分泌療法(氟維司群或來曲唑)組合的劑量遞增。使用EWOC原理限制了下一個可能劑量將超過MTD的風險。MTD及/或RP2D之最終估算亦應滿足EWOC條件。
部分1A中之初始劑量水準提供於表6中且可如指示考慮中等劑量水準。
表6. PF-07104091劑量水準(立即釋放調配物)
** 以劑量DL1開始。
| 劑量水準(DL) | 劑量 | 總日劑量 |
| DL1 | 50 mg BID | 100 mg |
| DL1** | 75 mg BID | 150 mg |
| DL2 | 150 mg BID | 300 mg |
| DL3 | 300 mg BID | 600 mg |
| DL4 | 500 mg BID | 1000 mg |
| DL5及超過的 | 遞增/遞減以繼續MTD/RP2D |
可在研究期間基於新產生的安全性及PK資料重新考慮及修正所提議的劑量、排程。迄今為止所探究之額外劑量為375及225 mg BID。
當確定MTD/RP2D或符合停止準則時，將停止劑量遞增。
將在整個第1週期(28天週期，第29天進行實驗室評估)評估DLT。出於劑量遞增之目的，DLT觀測期將在各參與者之第一個週期(開始研究治療之後的28天)期間。AE之嚴重程度將根據不良事件之常見術語準則(CTCAE)版本5.0分級。出於劑量遞增及劑量探索之目的，具有在第一治療週期中或在開始研究治療之後的28天內出現的相關參數的可歸因於PF-07104091作為單一藥劑或與其他藥劑組合的以下AE中之任一者將包括血液學或非血液學DLT。
部分 2 PF-07104091 單一藥劑及組合劑量擴增部分2劑量擴增為評估PF-07104091之初步抗腫瘤活性及安全性以及耐受性的開放標記、多中心、非隨機化研究。在3個獨立的劑量單一藥劑擴增小組及3個獨立的組合劑量擴增小組中，PF-07104091將作為單一藥劑以不超過MTD/RP2D之劑量按28天週期投與。作為單一藥劑及組合之PF-07104091劑量可在部分2中根據新出現的資料(若指示)進一步優化(保持相同、遞增或遞減)。大約30個參與者(在部分2之B小組中有大約40個參與者)將登記在各研究小組中。
介入組及持續時間部分2之A、B及C小組：PF-07104091將作為單一藥劑以不超過MTD/RP2D之劑量評估。各週期將持續28天。PF-07104091將在各週期之第1天至第28天經口BID投與。可在研究期間基於新產生的安全性及PK資料修改及修正所提議的劑量、排程及PK時間點。
部分2之D及E小組：PF-07104091將與帕柏西利及氟維司群之組合療法以不超過MTD/RP2D之劑量評估。各週期將持續28天。PF-07104091將在各週期之第1天至第28天經口BID投與。帕柏西利將每天一次經口投與按21天排程(第1天至第21天)接著7天停藥(第22天至第28天；亦即3週給藥/1週停藥)間歇給藥。氟維司群將根據美國藥品說明書在第1天、第15天及第29天(第2週期第1天)且之後4週後藉由肌內注射投與。
部分2之F小組：PF-07104091將與帕柏西利及來曲唑之組合療法以不超過MTD/RP2D之劑量評估。各週期將持續28天。PF-07104091將在各週期之第1天至第28天經口BID投與。帕柏西利將每天一次經口投與按21天排程(第1天至第21天)接著7天停藥(第22天至第28天；亦即3週給藥/1週停藥)間歇給藥。來曲唑將根據美國藥品說明書經口投與一天一次。
可在研究期間基於新產生的安全性及PK資料修改及修正所提議的劑量、排程及PK時間點。
對 PF-07104091 PK 子研究之食物影響將在至少6名可登記在部分1及/或部分2之參與者中以不超過單一藥劑MTD/RP2D之劑量評估食物對PF-07104091之PK的影響。各參與者將用作其自身對照。將使用單向交叉設計分別在第1週期第15天及第1週期第16天在禁食及進食條件下評估PF-07104091之穩態PK。
研究群體納入準則
設計以下適用性準則以選擇經考慮適合參與研究之參與者。參與者僅在符合所有以下準則時才有資格納入研究：
1. 年齡≥18歲的女性及/或男性參與者。
2. (a)部分1：
乳癌：患有HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌(第三線附加背景)之參與者(組織學或細胞學上經證實)。
TNBC：患有局部復發性/晚期或轉移性TNBC之參與者，其在晚期或轉移性背景下已接受多達3個先前化學療法線。
卵巢癌：患有晚期鉑耐受性上皮卵巢癌(EOC)/輸卵管癌/原發性腹膜癌(PPC)之參與者(組織學或細胞學上經證實)，其已接受至少1種含鉑模擬物之全身性抗癌療法。
僅部分1A：
SCLC：具有晚期/轉移性SCLC之細胞學診斷的參與者。
NSCLC：具有晚期/轉移性NSCLC之細胞學診斷的參與者。
僅部分1B及1C：
乳癌：患有HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌(第二線附加背景)之參與者(組織學或細胞學上經證實)。
(b)部分2：
A小組：SCLC - 具有晚期/轉移性SCLC之細胞學診斷的參與者。參與者必須已接受至少1種含鉑之全身性抗癌療法。
B小組：卵巢癌：患有晚期鉑耐受性上皮卵巢癌(EOC)/輸卵管癌/原發性腹膜癌(PPC)之參與者(組織學或細胞學上經證實)，其已接受至少1種含鉑模擬物之全身性抗癌療法。
C小組：TNBC：患有局部復發性/晚期或轉移性TNBC之參與者，其在晚期或轉移性背景下已接受多達2個先前化學療法線。
D小組：HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌 - 在先前ET-CDK4/6抑制劑療法之後，仍患有HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌之參與者(組織學或細胞學上經證實)。
E小組：HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌 - 在先前ET之後仍患有HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌之參與者(組織學或細胞學上經證實)。無先前氟維司群、CDK4/6、mTOR或PI3K抑制劑。
F小組：HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌 - 患有HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌(第一線背景)之參與者(組織學或細胞學上經證實)。
3. 進入擴增群組研究之參與者具有至少一個如RECIST版本1.1定義的可量測病變，其未先前輻照。
4. ECOG PS 0或1。
5. 充足度骨髓功能，包括：ANC ≥1,500/mm
3或≥1.5×109/L；血小板≥100,000/mm
3或≥100×109/L；血紅素≥9 g/dL。
6. 充足的腎功能，包括：如使用機構之方法標準所計算，估計之肌酐清除率≥50 mL/min為可接受的。在模稜兩可的情況下，24小時尿液收集測試可用於更精確地估計肌酐清除率。
7. 充足的肝功能，包括：除非參與者已記載有吉爾伯特症候群(Gilbert syndrome)，否則總血清膽紅素≤1.5 × ULN；AST及ALT ≤2.5 × ULN；若腫瘤存在肝臟受累，則≤5.0 × ULN；鹼性磷酸酶≤2.5 × ULN (在骨骼癌轉移的情況下，≤5 ×ULN)。
8. 除了藉由研究人員判斷不構成安全風險之AE外，任何先前療法對基線嚴重程度或CTCAE級別≤ 1之消退急性作用。
9. 願意且能夠遵守所有排定就診、治療計劃、實驗室測試、生活方式考量及其他研究程序之參與者。
10. 能夠提供簽署的知情同意書，其包括遵從ICD及此方案中所列之要求及限制。
排除準則1. 需要類固醇的患有已知症狀性腦轉移之參與者。若先前診斷為患有腦轉移之參與者已完成其治療且在進入研究之前已自放射療法或手術之急性作用中恢復，已中斷此等轉移的皮質類固醇治療至少4週且在神經上穩定3個月(需要MRI確認)，則其為符合條件的。若先前診斷患有CNS疾病之參與者已完成其治療且在進入研究之前自療法之急性作用中恢復且在神經上穩定3個月(需要MRI確認)，則其為符合條件的。
2. 在入選之前3年內患有任何其他活動性惡性疾病之參與者，經充分治療之基細胞或鱗狀細胞皮膚癌或原位癌除外。
3. 在進入研究前3週內進行過大手術。
4. 在進入研究之前3週內進行過放射療法。
5. 在進入研究之前4週(對於絲裂黴素C或亞硝基脲，為6週)內進行過全身性抗癌療法或在接受研究介入治療之前，一或多種藥劑之5個半衰期(無論哪個較短)為所需的。
6. 針對＞25%之骨髓進行先前輻照(參見章節10.9成人中之骨髓儲備)。
7. 具有活動性、不受控細菌、真菌或病毒感染，包括HBV、HCV及已知HIV或AIDS相關疾病之參與者。在模稜兩可的情況下，其病毒負荷為陰性之參與者可為符合條件的。針對AIDS相關結果為健康及低風險之HIV血清反應陽性參與者可視為符合條件的。HIV陽性參與者之適用性準則應由試驗委託者之醫學監測者評估且論述，且將基於當前及過去的CD4及T細胞計數、AIDS限定病狀(例如，機會性感染)之病史(若存在)及HIV治療之狀態。另外，藥物-藥物相互作用之可能性將考慮為考慮因素。
8. COVID-19/SARS-CoV2：此方案不包括如上文所提及具有活動性感染之參與者。雖然SARS-CoV2測試未經授權進入此方案，但測試應遵循本地臨床實踐標準。若參與者具有指示當前感染之SARS-CoV2陽性測試結果、已知具有無症狀的當前感染或疑似具有當前SARS-CoV2感染，則排除他/她。陽性測試結果可在72小時之後重複且若重複測試為陰性且患者無症狀，則患者可為符合條件的。不具有活動性SARS-CoV2感染但具有指示過去、消退感染或疫苗接種之陽性測試(例如，抗體測試)的參與者仍為符合條件的。
9. 基線12導聯ECG證實有可能會影響參與者安全性或研究結果解譯的臨床相關異常(例如，基線QTc間期＞ 470毫秒、完全性LBBB、急性或年齡不詳的心肌梗塞之病徵、暗示活動性心肌缺血之ST-T間隔變化、二級或三級AV阻滯或嚴重的心律失常或快速性心律失常)。若基線未校正QT間期＞470毫秒，則此間期應使用費氏法(Fridericia method)進行速率校正且所得QTcF應用於作決策及報告。若QTc超過470毫秒或QRS超過120毫秒，則應再重複ECG 2次且應使用3個QTc或QRS值之平均值來判定參與者之合格性。在排除參與者之前，電腦解譯之ECG應由有解讀ECG經驗之醫師來進行重讀。個例必須與試驗委託者之醫學監測者一起詳細地討論以判斷合格性。
10. 前述6個月中以下中之任一者：心肌梗塞、長QT症候群、尖端扭轉型室性心動過速、心律不整(包括持續性心室快速性心律失常及心室纖顫)、嚴重傳導系統異常(例如，具有左前半支或後半支阻滯之雙分支阻滯，諸如RBBB，三級心傳導阻滯)、不穩定心絞痛、冠狀動脈/周邊動脈旁路接枝、症狀性CHF、紐約心臟協會III級或IV級、腦血管意外病變、暫時性缺血性發作、症狀性肺栓塞及/或其他臨床明顯的血管栓塞疾病事件。NCI CTCAE≥2級的持續性心臟性節律不整，任何級別的心房微顫(在無症狀之單獨心房纖顫的情況下，≥2級)。若參與者置放有心節律裝置/起搏器且QTcF ＞470毫秒，則參與者可視為符合條件。具有心節律裝置/起搏器之參與者必須與試驗委託者之醫學監測者一起詳細地討論以判斷合格性。
11. 不允許使用維生素K拮抗劑或Xa因子抑制劑進行抗凝。允許使用皮下肝素抗凝。與試驗委託者討論之後，可考慮針對潛在醫學病狀服用抗凝血劑之參與者。
12. 儘管存在最佳醫學療法，但不可藉由藥物控制之高血壓(例如，＞150/90 mmHg)。
13. 在進入研究之前2週內參與其他涉及研究性藥物之研究。
14. 已知或懷疑對PF-07104091中之活性成分/賦形劑具有超敏反應。
15. 活動性炎性胃腸道疾病、慢性腹瀉、已知憩室病或先前胃切除或胃束帶手術。允許使用質子泵抑制劑治療的胃食道逆流病(假設沒有藥物相互作用的可能性)。
16. 具有晚期/轉移性、症狀性、內臟擴散之參與者，其處於短期內危及生命之併發症的風險下(包括具有大量不受控積液[胸膜、心包、腹膜]、肺***炎及超過50%肝臟受累之參與者)。
17. 具有留置導管之參與者，該留置導管具有諸如用於***流出物之彼等外部組件或暴露於外之中央靜脈導管(例如，周邊***之中央導管(PICC)線)。准許完全內化之留置導管(例如，PORTACATH®)。
18. 需要幹細胞救援之前述高劑量化學療法。
19. 已知的凝血異常，諸如出血素質，或用妨礙戈舍瑞林(若適用)之肌內注射的抗凝血劑治療。
20. 已知或疑似對PF-07104091、帕柏西利(或誘導化學更年期之等效藥劑)之活性成分/賦形劑具有超敏反應。
21. 針對作為已知強效CYP3A4/5或UGT1A9抑制劑之食物或藥物的當前使用或預期需求，包括其在研究產品之第一劑量之前在CYP3A4/5或UGT1A9抑制劑之5個半衰期內的投與。
22. 針對作為已知強效CYP3A4/5或UGT1A9誘導劑之藥物的當前使用或預期需求，包括其在研究產品之第一劑量之前在CYP3A4/5或UGT1A9誘導劑之5個半衰期內的投與。
23. 針對作為已知的具有狹窄治療指數之敏感性UGT1A1基質之藥物(例如，SN-38 [伊立替康(irinotecan)之活性代謝物]、伊立替康、貝利司他(belinostat))的當前使用或預期需求。應向試驗委託者指出關於排除伴隨藥品之任何問題。
24. 在篩選時血清妊娠測試(對於具有生育潛能之女性)呈陽性。
25. 其他醫學或精神病狀，包括近期(在過去一年內)或活躍的自殺念頭/行為或實驗室異常，其可能增加研究參與風險或根據研究人員之判斷，使參與者不適合參與研究。
26. 直接參與研究實施的調查員現場工作人員或Pfizer公司員工，另受研究人員監督的現場工作人員，以及其各別家庭成員。
27. 不包括部分2之E小組及F小組的以下先前治療：
針對部分 2 之 E 小組：用任何CDK抑制劑或氟維司群或依維莫司(everolimus)或其作用機制為抑制PI3K-mTOR路徑之任何藥劑進行先前治療。
針對部分 2 之 F 小組用非類固醇芳香酶抑制劑(亦即，阿那曲唑或來曲唑)進行先前新輔助或佐劑治療，在完成治療之12個月或12個月內伴有疾病復發。
用任何CDK4/6抑制劑進行先前治療。
劑量調整應盡一切努力按計劃劑量及排程投與研究介入。在具有顯著毒性的情況下，可如下文所描述延遲及/或減少給藥。在存在多種毒性的情況下，應基於所觀測的最嚴重毒性進行劑量調整(及歸因於組合治療 - 在測試組合時使用)。參與者應被指示以在任何不良症狀第一次出現時即通知研究人員。
可以三種方式中之一者進行劑量調整：(1)在一個週期內：給藥中斷直至適當恢復及劑量減少，必要時在既定治療週期內；(2)在各週期之間：當開始新的週期時可歸因於持久性毒性而延遲下一個週期投與；或(3)在下一個週期中：可基於前一週期中經歷之毒性而在後續週期中要求減少劑量。
給藥中斷就研究介入而言，經歷以下不良事件之參與者應中斷其處理：(1)第1週期中之DLT (28天之DLT觀測期)；或(2)在DLT觀測期之後符合DLT準則之AE。應進行適當的隨訪評估直至如研究人員所評估出現充分的恢復。
劑量可保持至4週直至毒性消退。取決於不良事件何時消退，處理中斷可能導致參與者錯過同一週期內所有後續計劃劑量或甚至延遲後續週期之起始。
在因毒性導致給藥中斷或週期延遲之後，PF-07104091劑量在恢復治療時可能需要減少。
劑量減少在因毒性導致給藥中斷或週期延遲之後，PF-07104091劑量在恢復治療時可能需要減少。針對1級/2級治療相關毒性，建議不進行特定劑量調整。然而，研究人員應始終根據其醫學判斷基於特定臨床情況管理其參與者。視遇到之毒性之類型及嚴重程度而定，將允許PF-07104091之劑量減少1個劑量水準，且若需要減少2個劑量水準(2)，或中等劑量水準。除非研究人員與試驗委託者商定，否則需要超過2次劑量減少之參與者將中斷治療且進入隨訪階段。所有劑量調整/調節必須清楚地記錄在參與者之原始記錄及CRF中。
一旦既定參與者之劑量減少，全部後續週期應以該劑量水準投與，除非需要進一步劑量減少。不允許參與者內劑量再遞增。一旦達成適當恢復，經歷DLT之參與者可在下一較低劑量水準(若適用)下恢復給藥，且根據研究人員及試驗委託者之意見，使參與者受益於療法。
PF-07104091 之藥物動力學分析將收集血液樣本以用於量測如方案中指定之PF-07104091之血漿濃度。樣本將用於評估PF-07104091之PK。收集用於分析PF-07104091血漿濃度之樣本亦可用於評估與研究期間或研究之後產生之問題相關的安全或功效態樣，用於生物分析方法之代謝物鑑別及/或評估，或用於其他內部探索性目的。
對於參與對PF-07104091 PK子研究之食物影響的所有參與者，將在第1週期第1天在上午PF-07104091投與之前收集單一尿液樣本(「尿液空白組」)，且將在第1週期第15天在上午PF-07104091給藥之後12小時收集多個樣本以量測PF-07104091濃度。
藥效學將在此研究中評估藥效學參數。將在此研究中之新生(新鮮)腫瘤活體組織切片、皮膚穿刺及周邊血液樣本中評估PF-07104091之藥效學效應以理解研究介入之目標接合及調節。作為理解研究介入之藥效學之部分，樣本可用於評估生物分析方法，以及用於其他探索性目的。
統計方法 主要終點對於部分1A、部分1B及部分1C，將使用符合方案分析集(可評估MTD之參與者)進行MTD/RP2D之測定。
貝葉斯自適應途徑該研究之部分1A劑量遞增部分1B及部分1C劑量探索部分將藉由以下指導：對作為單一藥劑及與帕柏西利及內分泌療法(氟維司群或來曲唑)組合之PF-07104091之DLT資料的貝葉斯分析。針對參與者在PF-07104091作為單一藥劑之既定劑量下經歷DLT之概率，使用2-參數BLRM將毒性模型化(部分1A)，且10-參數BLRM將用於將與帕柏西利及內分泌療法(氟維司群或來曲唑)組合給與之PF-07104091之劑量毒性關係模型化(部分1B及1C)。藉由EWOC原理指導給藥決策。若劑量下之過度毒性風險小於25%，則該劑量僅可用於新登記的參與者。
部分 1 劑量遞增預期在研究之部分1A單一藥劑劑量遞增部分及部分1B及1C劑量探索部分中登記大約40至50名參與者。參與者之總數目將視測定MTD所需之劑量水準數及在各劑量水準下可評估DLT之實際參與者數目而定。一般而言，劑量遞增階段之群組大小將為2至4名參與者。對於經估計為MTD之劑量水準，將處理至少6名(大約6至12名)參與者。在部分1A中將登記大約30名參與者。在研究之2個各別組合劑量探索中之每一者(部分1B及部分1C)中將登記大約6至12名參與者。
部分 2 劑量擴增在研究之擴增階段中的各群組中將登記大約30名參與者(部分2之B小組中大約40名參與者)。將登記藉由單一藥劑或組合療法之六個不同腫瘤類型群組。樣本大小不係基於統計考慮因素。實際上，其係基於以下臨床考慮因素：所述樣本大小將提供PF-07104091作為單一藥劑、PF-07104091與帕柏西利及氟維司群之組合，或PF-07104091與帕柏西利及來曲唑之組合的初步功效的充分證據。貝葉斯途徑將用於估算研究適應症中之ORR。在30名參與者中有8名具有腫瘤反應時，則假設無資訊的先驗(亦即，傑弗里先驗(Jeffrey's prior))，例如此將轉化呈82.2%之後驗機率(β二項式)，真實反應並不次於20%。
起始劑量 ：作為用於劑量遞增之單一藥劑，起始劑量為75 mg BID。對於此劑量，超過劑量之先前風險滿足EWOC準則。部分1B及1C中之PF-07104091之起始劑量將為一個低於單一藥劑PF-07104091 MTD之劑量水準或MTD與下一較低MTD劑量之間中等劑量，如藉由BLRM及EWOC準則基於潛在的疊加毒性考慮因素及DDI評估所指導。將繼續劑量遞增直至滿足停止準則為止。
停止準則當滿足以下準則時將停止劑量遞增：至少6名參與者已建議MTD處理；劑量
d滿足以下條件中之一者：劑量
d下之目標毒性概率超過50%，且最少15名參與者已在試驗中處理。
單劑量及穩態 PF-07104091 藥物動力學分析血漿PF-07104091濃度將以描述方式由劑量、週期、天數及標稱時間概述(n、平均值、標準差、變化係數、中值、最小值、最大值、幾何平均值及其相關變化係數)。將使用非房室方法分析在第1週期第1天及第1週期第15天之後的劑量區間內之個別參與者血漿PF-07104091濃度-時間資料(除食物影響子研究以外)以測定單及多劑量PK參數。對於食物影響子研究中之參與者，將使用非房室方法分析在第1週期第15天及第1週期第16天之後的個別血漿PF-07104091濃度-時間資料以測定多劑量PK參數。對於研究之部分1，待估計之單劑量PK參數將包括C
max、T
max及AUC
last，以及若資料允許，t
1/2、CL/F及Vz/F。待估計之多劑量PK參數將包括C
max,ss、T
max,ss、AUC
T,ss、C
min,ss、CL/F
,ss，以及若資料允許，V/F
ss、t
1/2及R
ac。對於研究之部分2(除食物影響子研究以外)，待估計之單劑量PK參數將包括C
max、T
max及AUC
last。待估計之多劑量PK參數將包括C
max,ss、T
max,ss、AUC
last、C
min,ss及R
ac。單劑量及穩態PK參數將以描述方式由劑量水準、週期及天數概述(n、平均值、標準差、變化係數、中值、最小值、最大值、幾何平均值及其相關變化係數)。對於食物影響子研究中之參與者，待估計之多劑量PK參數將包括C
max,ss、AUC
T,ss、T
max,ss、C
min,ss、CL/F
ss，以及若資料允許，V/F
ss及t
1/2。
劑量正規化AUC
last(穩態下之AUC
T)及C
max將藉由週期及天數相對於劑量(使用對數尺度)繪製。此等標繪圖將包括針對各劑量之個別參與者值及幾何平均值。
尿液藥物濃度將藉由描述性統計概述(n、平均值、SD、CV、中值、最小值、最大值、幾何平均值及其相關CV)。
對 PF-07104091 藥物動力學之食物影響食物影響將基於AUC
T及C
max藉由測定此等PK參數之幾何平均值之比率(進食/禁食)及該等比率之90%信賴區間來評估。
實例 6 - 人類中之藥物動力學效應實施持續的1/2a期、開放標記、多中心、多劑量研究以測定PF-07104091作為單一藥劑及與內分泌療法組合之安全性、耐受性、PK、PD及初步抗腫瘤活性。PF-07104091在28天週期內經口投與每天兩次(BID)。
人類中之藥物動力學及產物代謝可自44名患有晚期實體腫瘤及HR陽性HER2陰性晚期或轉移性乳癌之參與者獲得PF-07104091作為單藥療法或與內分泌療法組合(單獨或與帕柏西利及內分泌療法組合)以75 mg BID至500 mg BID進行單次及多次經口投與之後的初步濃度-時間資料。藉由非房室途徑使用實際PK採樣時間分析初步濃度-時間資料。
在第1週期第1天在PF-07104091之單次口服劑量之後及在第1週期第15天在PF-07104091之多次口服劑量之後的平均值±標準誤差(SE) PF-07104091血漿濃度-時間概況分別呈現於圖1及圖2 (半對數尺度)中。
在第1週期第1天在PF-07104091之單次口服劑量之後的初步PK參數概述於表7中。在第1週期第15天在重複BID經口投與之後的初步PK參數概述於表8中。
表7.在第1週期第1天在經口投與之後，PF-07104091之初步單劑量藥物動力學參數
a. AUC
last表示自0至最後量測之血漿濃度的AUC。
b. 估算係基於具有可評估t
1/2之患者資料(對於群組75、150、225、300、375 mg BID單藥療法及75 mg BID部分1B及1C，各別地n = 3、1、8、9、1、5及3名患者)。
| 劑量 | N | C max(ng/mL) | T max(h) | AUC last(ng*h/mL) a | t 1/2(h) b |
| 75 mg BID | 3 | 362 (63) | 2 (1.8-2.2) | 1754 (67) | 2.4 ± 0.7 |
| 150 mg BID | 3 | 739 (42) | 2 (2.1-7.8) | 4477 (24) | 2.8 |
| 225 mg BID | 11 | 1392 (47) | 3.9 (0.5-8) | 6634 (37) | 2.2 ± 0.7 |
| 300 mg BID | 11 | 1823 (39) | 2 (0.9-4) | 9108 (43) | 2.0 ± 0.6 |
| 375 mg BID | 2 | 2520, 2890 | 4.0, 4.0 | 11627, 14424 | 1.5 |
| 500 mg BID | 5 | 2980 (41) | 5.3 (2-8) | 15216 (26) | ND |
| 75 mg BID (1B) | 6 | 694 (36) | 1.6 (0.5-4.1) | 2760 (21) | 1.9 ± 0.2 |
| 75 mg BID (1C) | 3 | 648 (21) | 0.5 (0.5-0.5) | 2464 (10) | 1.6 ± 0.5 |
針對n ≥3之群組，T
max為中值(範圍)、t
1/2為算術平均值±SD (標準差)，且全部其他參數為幾何平均變化係數(CV%)。當具有可用參數之參與者數目小於3時，列舉個別值。
表8.在第1週期第15天在重複BID經口投與之後，PF-07104091之初步多劑量藥物動力學參數
a. AUC
last表示自0至最後量測之血漿濃度的AUC。
b. 估算係基於具有可評估t
1/2之患者資料(對於群組150、225、300 mg BID單藥療法及75 mg BID部分1B，各別地n = 1、6、5及3名患者)。
| 劑量 | N | C max(ng/mL) | T max(h) | AUC last(ng*h/mL) a | t 1/2(h) b | R ac |
| 75 mg BID | 2 | 398, 714 | 1.1, 2 | 2321, 3583 | ND | 1.4, 2.7 |
| 150 mg BID | 3 | 1320 (3) | 2.2 (1.8-3.9) | 8016 (11) | 1.9 | 1.8 ± 0.2 |
| 225 mg BID | 9 | 2348 (33) | 2 (0.5-6.2) | 10705 (24) | 2.6 ± 0.9 | 1.8 ± 0.7 |
| 300 mg BID | 7 | 2574 (36) | 2.1 (0.5-4.7) | 12469 (28) | 2.8 ± 0.2 | 1.9 ± 1.1 |
| 500 mg BID | 1 | 4420 | 4 | 21513 | ND | 1.1 |
| 75 mg BID (1B) | 4 | 698 (14) | 1.2 (0.5-2.1) | 3085 (16) | 3.6 ± 0.9 | 1.2 ± 0.1 |
針對n ≥3之群組，T
max為中值(範圍)，t
1/2及R
ac為算術平均值±SD，且所有其他參數為幾何平均值(CV%)。當具有可用參數之參與者數目小於3時，列舉個別值。
ND = 未測定
在以高達300 mg BID之劑量經口投與之後，PF-07104091經迅速吸收，其中中值T
max為0.5至4小時。單劑量及穩態C
max及AUC
last在75 mg BID至500 mg BID之劑量範圍內展現出劑量依賴性增加。平均半衰期為約2小時，且在重複BID投與之後，存在適度的累積。作為單藥療法及與帕柏西利及內分泌療法組合(部分1B/1C)在75 mg BID給藥之後，PF-07104091 PK係類似的。
安全性概況在研究中，向78名患者給與在75 mg至500 mg BID範圍內之PF-07104091劑量(表9)。
表9. 1/2a期劑量水準
| 研究部分1A： |
| ● 群組1：75 mg BID PF-07104091單一藥劑連續給藥(n=3) |
| ● 群組2：150 mg BID PF-07104091單一藥劑連續給藥(n=3) |
| ● 群組3：300 mg BID PF-07104091單一藥劑連續給藥(n=11) |
| ● 群組4：500 mg BID PF-07104091單一藥劑連續給藥(n=5) |
| ● 群組5：375 mg BID PF-07104091單一藥劑連續給藥(n=2) |
| ● 群組7：225 mg BID PF-07104091單一藥劑連續給藥(n=4) |
| 研究部分1B： |
| ● 225 mg BID PF-07104091與氟維司群組合(n=6) |
| ● 75 mg BID PF-07104091與帕柏西利125 mg + 氟維司群組合(n=8) |
| ● 150 mg BID PF-07104091與帕柏西利100 mg+氟維司群組合(n=10) |
| ● 75 mg BID (3/1) PF-07104091與帕柏西利125 mg+氟維司群組合(n=3) |
| 研究部分1C： |
| ● 75 mg BID PF-07104091與帕柏西利125 mg+來曲唑組合(n=4) |
| 研究部分2B： |
| ● 300 mg BID PF-07104091單一藥劑連續給藥(n=12) |
在給與PF-07104091之78名患者中，77名患者可獲得治療相關之治療引發不良事件(TEAE)資料(不包括PF-07104091 225 mg BID群組中之4名患者中之2名的資料)。截至資料截止日期，報導以下安全性研究結果：15 DLT；21個SAE及無與PF-07104091相關之死亡。歸因於AE，4名患者中斷研究治療。截至資料截止日期，在研究中給藥之80名患者中，77名患者可獲得TEAE資料：給與PF-07104091之77名患者中總共有70名(90.9%)經歷至少一種全因果關係的TEAE。PF-07104091在所有劑量內的最常報導之(≥20%)全因果關係TEAE為噁心(68.8%)、疲勞(41.6%)、腹瀉及嘔吐(各自為37.7%)、嗜中性白血球計數減少(32.5%)、貧血(31.2%)、白血球計數減少(23.4%)及食慾降低(20.8%)。所報導的大部分全因果關係TEAE為3級或更低(49.4%)。PF-07104091在所有劑量內的最常報導之(≥5%) 3級或更高全因果關係TEAE為嗜中性白血球計數減少(23.4%)、白血球計數減少(14.3%)、疲勞(10.4%)、噁心(7.8%)、貧血(6.5%)及低血鉀症(5.2%)。在研究期間報導四種4級全因果關係TEAE且其如下：在500 mg BID劑量(部分1A)及75 mg BID (3/1) (部分1B)各事件下之嗜中性白血球計數減少、在150 mg BID劑量(部分1B)下之血小板計數減少，及在75 mg BID劑量(部分1C)下之嗜中性白血球缺乏症。在研究期間報導了在225 mg BID (部分1A)劑量下之一種5級全因果關係TEAE呼吸困難。
人口統計資料表10展示截至資料截止日期登記在研究C4161001中之78名患者單人口統計資料。大多數患者為中值年齡範圍在32至80歲之間的女性且包括患有晚期實體腫瘤及HR陽性HER2陰性晚期或mBC之患者。
表10. 研究C4161001：藉由PF-07104091治療組分類之人口統計特徵
表10. 研究C4161001：藉由PF-07104091治療組分類之人口統計特徵(續表)
| PF-07104091 – 部分1A | |||||||
| 特徵 | 75 mg BID | 150 mg BID | 225 mg BID | 300 mg BID | 375 mg BID | 500 mg BID | 總計 |
| N=3 | N=3 | N=11 | N=11 | N=2 | N=5 | N=35 | |
| 年齡(歲)： | |||||||
| ＜18 | 0 | 0 | 0 | ||||
| 18-44 | 0 | 0 | 1 (9.1%) | 1 (50.0%) | 0 | 2 (5.7%) | |
| 45-64 | 2 (66.7%) | 1 (33.3%) | 7 (63.6%) | 6 (54.5%) | 0 | 3 (60.0%) | 19 (54.3%) |
| ≥65 | 1 (33.3%) | 2 (66.7%) | 3 (27.3%) | 5 (45.5%) | 1 (50.0%) | 2 (40.0%) | 14 (40.0%) |
| n | 3 | 3 | 11 | 11 | 2 | 5 | 35 |
| 平均值(SD) | 62.7 (7.23) | 64.7 (2.52) | 58.2 (11.62) | 63.0 (6.32) | 51.0 (26.87) | 63.0 (4.42) | 60.9 (9.50) |
| 中值(範圍) | 59.0 (58, 71) | 65.0 (62, 67) | 59.0 (41, 80) | 64.0 (53, 73) | 51.0 (32, 70) | 62.0 (59, 69) | 62.0 (32, 80) |
| 性別, n (%) | |||||||
| 男性 | 0 | 0 | 0 | 1 (9.1%) | 0 | 0 | 1 (2.9%) |
| 女性 | 3 (100.0%) | 3 (100.0%) | 11 (100.0%) | 10 (90.9%) | 2 (100.0%) | 5 (100.0%) | 34 (97.1%) |
| 種族： | |||||||
| 白人 | 3 (100.0%) | 3 (100.0%) | 7 (63.6%) | 10 (90.9%) | 2 (100.0%) | 5 (100.0%) | 30 (85.7%) |
| 黑人或非裔美國黑人 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 亞洲人 | 0 | 0 | 0 | 1 (9.1%) | 0 | 0 | 1 (2.9%) |
| 未報導 | 0 | 0 | 4 (36.4%) | 0 | 0 | 0 | 4 (11.4%) |
| 腫瘤類型 | |||||||
| 乳癌 | 3 (100.0) | 2 (66.7) | 10 (90.9) | 8 (72.7) | 2 (100.0) | 4 (80.0) | 29 (82.9) |
| 上皮卵巢癌 | 0 | 1 (33.3) | 1 (9.1) | 1 (9.1) | 0 | 1 (20.0) | 4 (11.4) |
| 非小細胞肺癌 | 0 | 0 | 0 | 1 (9.1) | 0 | 0 | 1 (2.9%) |
| 三陰性乳癌 | 0 | 0 | 0 | 1 (9.1) | 0 | 0 | 1 (2.9%) |
| 基線ECOG狀態 | |||||||
| 0 | 0 | 0 | 1 (9.1%) | 5 (45.5%) | 0 | 1 (20.0%) | 7 (20.0%) |
| 1 | 3 (100.0%) | 3 (100.0%) | 9 (81.8%) | 6 (54.5%) | 2 (100.0%) | 4 (80.0%) | 27 (77.1%) |
| 未報導 | 0 | 0 | 1 (9.1%) | 0 | 0 | 0 | 1 (2.9%) |
| PF-07104091 | |||||||||
| 部分1B | 部分1C | 部分2B | |||||||
| 特徵 | 75 mg BID + 帕柏西利125 mg + 氟維司群 | 225 mg BID + 氟維司群 | 150 mg BID + 帕柏西利100 mg + 氟維司群 | 75 mg BID (3/1) + 帕柏西利125 mg + 氟維司群 | 總計 | 75 mg BID + 帕柏西利125 mg + 來曲唑 | 總計 | 300 mg BID | 總計 |
| N=8 | N=6 | N=10 | N=3 | N=27 | N=4 | N=4 | N=12 | N=12 | |
| 年齡(歲): | |||||||||
| ＜18 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 18-44 | 0 | 1 (16.7%) | 0 | 0 | 1 (3.7%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 45-64 | 8 (100.0%) | 3 (50.0%) | 6 (60.0%) | 2 (66.7%) | 19 (70.4%) | 4 (100.0%) | 4 (100.0%) | 3 (25.0%) | 3 (25.0%) |
| ≥65 | 0 | 2 (33.3%) | 4 (40.0%) | 1 (33.3%) | 7 (25.9%) | 0 | 0 | 9 (75.0%) | 9 (75.0%) |
| n | 8 | 6 | 10 | 3 | 27 | 4 | 4 | 12 | 12 |
| 平均值(SD) | 54.5 (4.04) | 60.2 (13.11) | 61.7 (8.55) | 63.0 (10.54) | 59.4 (9.07) | 58.5 (4.80) | 58.5 (4.80) | 65.4 (9.39) | 65.4 (9.39) |
| 中值(範圍) | 54.5 (50, 63) | 61.5 (41, 77) | 63.0 (49, 78) | 62.0 (53, 74) | 59.0 (41, 78) | 59.5 (52, 63) | 59.5 (52, 63) | 68.0 (46, 80) | 68.0 (46, 80) |
| 性別, n (%) | |||||||||
| 男性 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (8.3%) | 1 (8.3%) |
| 女性 | 8 (100.0%) | 6 (100.0%) | 10 (100.0%) | 3 (100.0%) | 27 (100.0%) | 4 (100.0%) | 4 (100.0%) | 11 (91.7%) | 11 (91.7%) |
| 種族： | |||||||||
| 白人 | 7 (87.5%) | 6 (100.0%) | 9 (90.0%) | 3 (100.0%) | 25 (92.6%) | 4 (100.0%) | 4 (100.0%) | 10 (83.3%) | 10 (83.3%) |
| 黑人或非裔美國黑人 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 亞洲人 | 1 (12.5%) | 0 | 1 (10.0%) | 0 | 2 (7.4%) | 0 | 0 | 2 (16.7%) | 2 (16.7%) |
| 腫瘤類型 | |||||||||
| ER+PR+HER2-乳癌 | 3 (37.5) | 6 (100.0) | 9 (90.0) | 3 (100.0) | 21 (77.8) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 上皮卵巢癌 | 5 (62.5) | 0 | 0 | 0 | 5 (18.5) | 0 | 0 | 0 | 0 |
| ER+ PR-HER2- 乳癌 | 0 | 0 | 1 (10.0) | 0 | 1 (3.7) | 4 (100.0) | 4 (100.0) | 0 | 0 |
| 上皮卵巢癌 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 10 (83.3) | 10 (83.3) |
| 輸卵管癌 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (8.3) | 1 (8.3) |
| 小細胞肺癌 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 1 (8.3) | 1 (8.3) |
| 基線ECOG狀態 | |||||||||
| 0 | 4 (50.0%) | 1 (16.7%) | 5 (50.0%) | 1 (33.3%) | 11 (40.7%) | 3 (75.0%) | 3 (75.0%) | 6 (50.0%) | 6 (50.0%) |
| 1 | 3 (37.5%) | 5 (83.3%) | 5 (50.0%) | 2 (66.7%) | 15 (55.6%) | 1 (25.0%) | 1 (25.0%) | 6 (50.0%) | 6 (50.0%) |
| 未報導 | 1 (12.5%) | 0 | 0 | 0 | 1 (3.7%) | 0 | 0 | 0 | 0 |
圖1展示在第1天以單藥療法口服劑量投與PF-07104091之後的PF-07104091血漿濃度對比標稱時間。
圖2展示在第15天以單藥療法重複BID口服劑量投與PF-07104091之後的PF-07104091血漿濃度對比標稱時間概況。
Claims (26)
- 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之PF-07104091，其中該有效量為約75 mg至約500 mg每天兩次(BID)。
- 如請求項1之方法，其中該有效量為約150 mg至約300 mg BID。
- 如請求項1或2之方法，其中該有效量為約150 mg BID、約225 mg BID或約300 mg BID。
- 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之PF-07104091，其中該有效量為約150毫克至約1000毫克/天。
- 如請求項4之方法，其中該有效量為約300毫克至約600毫克/天。
- 如請求項4或5之方法，其中該有效量為約300毫克/天、約450毫克/天或約600毫克/天。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中PF-07104091係以28天週期連續投與。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中PF-07104091係以錠劑或膠囊劑型投與。
- 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與一定量之PF-07104091及一定量之內分泌治療劑，其中PF-07104091之量為約75 mg至約500 mg BID，且PF-07104091及該內分泌治療劑之量一起有效治療癌症。
- 如請求項9之方法，其中該內分泌治療劑為芳香酶抑制劑、選擇性***受體降解劑(SERD)或選擇性***受體調節劑(SERM)。
- 如請求項10之方法，其中該內分泌治療劑係選自由以下組成之群：來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、氟維司群(fulvestrant)、艾拉司群(elacestrant)、艾克司群(amcenestrant)、吉雷司群(giredestrant)、RG6171、卡米司群(camizestrant)、AZD9496、瑞特司群(rintodestrant)、ZN-c5、LSZ102、D-0502、LY3484356、SHR9549、他莫昔芬(tamoxifen)、雷諾昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)及阿非昔芬(afimoxifene)。
- 如請求項9至11中任一項之方法，其中該內分泌治療劑為來曲唑或氟維司群。
- 如請求項9至12中任一項之方法，其中依序地、並行地或同時向該個體投與該內分泌治療劑及PF-07104091。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體先前已用化學療法、放射療法及/或手術切除治療。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體先前已用CDK4/6抑制劑治療。
- 如請求項1至13中任一項之方法，其中該個體先前已用內分泌治療劑治療。
- 如請求項1至16中任一項之方法，其中該個體為人類。
- 如請求項1至17中任一項之方法，其中該癌症為乳癌、***癌、肺癌、肝癌、腎癌、膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、輸卵管癌、子宮頸癌、子宮癌、胰臟癌、胃癌、大腸直腸癌、食道癌、頭頸癌、睪丸癌、腎上腺癌、皮膚癌、腦癌、肉瘤及淋巴瘤。
- 如請求項1至18中任一項之方法，其中該癌症為選自激素受體陽性(HR+)、人類表皮生長因子受體2陰性(HER2-)乳癌及三陰性乳癌(TNBC)之乳癌。
- 如請求項1至18中任一項之方法，其中該癌症為選自小細胞肺癌(SCLC)及非小細胞肺癌(NSCLC)之肺癌。
- 一種治療有需要之個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之PF-07104091單水合物，其中該有效量為約75 mg至約500 mg每天兩次(BID)。
- 一種治療有需要個體之癌症之方法，其包含向該個體投與有效量之PF-07104091單水合物，其中該有效量為約150毫克至約1000毫克/天。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與有效量之CDK4/6抑制劑。
- 如請求項23之方法，其中該CDK4/6抑制劑為帕柏西利(palbociclib)，且其中帕柏西利之有效量為約75 mg一天一次(QD)、約100 mg QD或約125 mg QD。
- 如請求項24之方法，其中帕柏西利係以28天週期投與，其中21天用帕柏西利治療接著7天停藥。
- 如請求項23之方法，其中該CDK4/6抑制劑為阿貝西利(abemaciclib)或利波西利(ribociclib)。
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