CN113372200B - 一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种2‑溴‑6‑氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法的具体步骤为：(1)3,4‑二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；(2)化合物III与甲醇钠反应生成化合物IV；(3)化合物IV经保险粉还原生成化合物V；(4)化合物V经重氮化脱氨基生成化合物I；即所述2‑溴‑6‑氟苯甲醚。本发明制备方法的产率更高。

Description

一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是涉及一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法。
背景技术
2-溴-6-氟苯甲醚是一类关键中间体，WO2013/28474、WO2014/126944、EP2744499公开了如下合成2-溴-6-氟苯甲醚化合物I的路线：
Figure BDA0003158972160000011
上述合成方法中，在合成2-溴-6-氟苯甲醚化合物I的过程中第一步反应用到了易制爆试剂硝酸做硝化，同时产生大量的废水；第二步反应用到了剧毒品试剂碘甲烷上甲基，不利于工业化放大生成。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法。本发明制备方法的产率更高。
本发明的技术方案如下：
一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法按照下述合成路线进行：
Figure BDA0003158972160000012
具体步骤为：
(1)3,4-二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；
(2)化合物III与甲醇钠反应生成化合物IV；
(3)化合物IV经保险粉还原生成化合物V；
(4)化合物V经重氮化脱氨基生成化合物I；即所述2-溴-6-氟苯甲醚。
步骤(1)中，亲电取代反应的过程为：3,4-二氟硝基苯在浓硫酸条件下，与溴代丁二酰亚胺反应生成化合物III。
步骤(1)中，浓硫酸的质量浓度为98％。3,4-二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.5；亲电取代反应的温度为20～60℃，反应时间为2～12h。
步骤(2)中，化合物III与甲醇钠的摩尔比为1:1.1～1.5；反应条件为：温度为40～60℃，反应时间为2～6h。步骤(2)中，反应溶剂为甲醇。
步骤(3)中，化合物IV与保险粉的摩尔比为1:2.0～5.0；反应条件为：温度为40～80℃，反应时间为2～6h。步骤(3)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
步骤(4)中，重氮化脱氨基反应为：化合物V与亚硝酸异戊酯发生重氮化反应，进一步反应生成化合物I。
化合物V与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:1.1～1.3；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应条件为：温度为50～70℃，反应时间为2～6h。
本发明有益的技术效果在于：
本发明以3,4-二氟硝基苯为起始原料的全合成路线过程中，避免了大量易制毒、易制爆试剂，同时原料价格低廉，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达79％，总收率也达44％左右。
附图说明
图1为为实施例1所得2-溴-6-氟苯甲醚的1H-NMR图谱；
图2为实施例1所得2-溴-6-氟苯甲醚的GC图谱。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1
一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入159g(1mol)3,4-二氟硝基苯，500g浓硫酸(质量浓度98％)，40℃分批加入195.8g(1.1mol)溴代丁二酰亚胺，加完保温搅拌12小时，HPLC跟踪反应直至3,4-二氟硝基苯反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤，滤饼用丙酮水体系重结晶得194.3g的化合物III，摩尔收率：82％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入118.5g(0.5mol)化合物III，700ml甲醇，29.7g(0.55mol)甲醇钠，加完60℃搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤烘干得103.3g的化合物IV，摩尔收率：83％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入74.7g(0.3mol)化合物IV，300ml甲醇，600ml水，104.4g(0.6mol)保险粉，加完60℃搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；加1000ml乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，有机层浓缩，甲苯重结晶得57.1g的化合物V，摩尔收率：87％。
(4)化合物I的合成
向反应瓶中加入21.9g(0.1mol)化合物V，100mlN,N-二甲基甲酰胺，70℃滴加12.87g(0.11mol)亚硝酸异戊酯，加完保温搅拌4小时，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完全；淬灭至500ml冰水中，加400ml乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，正己烷重结晶得15.3g的化合物I，摩尔收率：75％。
图1为2-溴-6-氟苯甲醚化合物I的氢谱，1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:7.47～7.43(m,1H，Ph-H),7.36～7.29(m,1H，Ph-H)，7.12～7.05(m,1H，Ph-H)，3.86(s,1H，OCH3)。
图2为2-溴-6-氟苯甲醚化合物I气相色谱图，可以看出2-溴-6-氟苯甲醚化合物I的纯度为100％。
实施例2
一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入159g(1mol)3,4-二氟硝基苯，500g浓硫酸(质量浓度98％)，60℃分批加入231.4g(1.3mol)溴代丁二酰亚胺，加完保温搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至3,4-二氟硝基苯反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤，滤饼用丙酮水体系重结晶得199.1g的化合物III，摩尔收率：84％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入118.5g(0.5mol)化合物III，700ml甲醇，35.1g(0.65mol)甲醇钠，加完50℃搅拌4小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤烘干得109.5g的化合物IV，摩尔收率：88％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入74.7g(0.3mol)化合物IV，300ml乙醇，600ml水，156.6g(0.9mol)保险粉，加完80℃搅拌2小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；加1000ml乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，有机层浓缩，甲苯重结晶得59.1g的化合物V，摩尔收率：90％。
(4)化合物I的合成
向反应瓶中加入21.9g(0.1mol)化合物V，100mlN，N-二甲基甲酰胺，60℃滴加14.04g(0.12mol)亚硝酸异戊酯，加完保温搅拌2小时，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完全；淬灭至500ml冰水中，加400ml乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，正己烷重结晶得15.9g的化合物I，摩尔收率：78％。
实施例3
一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)化合物III的合成
向反应瓶中加入159g(1mol)3,4-二氟硝基苯，500g浓硫酸(质量浓度98％)，20℃分批加入267g(1.5mol)溴代丁二酰亚胺，加完保温搅拌12小时，HPLC跟踪反应直至3,4-二氟硝基苯反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤，滤饼用丙酮水体系重结晶得189.6g的化合物III，摩尔收率：80％。
(2)化合物IV的合成
向反应瓶中加入118.5g(0.5mol)化合物III，700ml甲醇，40.5g(0.75mol)甲醇钠，加完40℃搅拌2小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；淬灭至2000ml冰水中，过滤烘干得99.6g的化合物IV，摩尔收率：80％。
(3)化合物V的合成
向反应瓶中加入74.7g(0.3mol)化合物IV，300ml甲醇，600ml水，261g(1.5mol)保险粉，加完40℃搅拌4小时，HPLC跟踪反应直至化合物III反应完全；加1000ml乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠洗涤，有机层浓缩，甲苯重结晶得57.8g的化合物V，摩尔收率：88％。
(4)化合物I的合成
向反应瓶中加入21.9g(0.1mol)化合物V，100mlN，N-二甲基甲酰胺，50℃滴加15.21g(0.13mol)亚硝酸异戊酯，加完保温搅拌6小时，HPLC跟踪反应直至化合物V反应完全；淬灭至500ml冰水中，加400ml乙酸乙酯萃取，浓缩有机相，正己烷重结晶得16.1g的化合物I，摩尔收率：79％。

Claims (10)

1.一种2-溴-6-氟苯甲醚的制备方法，其特征在于，所述制备方法按照下述合成路线进行：
Figure FDA0003158972150000011
具体步骤为：
(1)3,4-二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺发生亲电取代反应，生成化合物III；
(2)化合物III与甲醇钠反应生成化合物IV；
(3)化合物IV经保险粉还原生成化合物V；
(4)化合物V经重氮化脱氨基生成化合物I；即所述2-溴-6-氟苯甲醚。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，亲电取代反应的过程为：化合物II在浓硫酸条件下，与溴代丁二酰亚胺反应生成化合物III。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，浓硫酸的质量浓度为98％。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，3,4-二氟硝基苯与溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.1～1.5；亲电取代反应的温度为20～60℃，反应时间为2～12h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物III与甲醇钠的摩尔比为1:1.1～1.5；反应条件为：温度为40～60℃，反应时间为2～6h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应溶剂为甲醇。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，化合物IV与保险粉的摩尔比为1:2.0～5.0；反应条件为：温度为40～80℃，反应时间为2～6h。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应溶剂为甲醇、乙醇、水中的一种或多种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，重氮化脱氨基反应为：化合物V与亚硝酸异戊酯发生重氮化反应，进一步反应生成化合物I。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，化合物V与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:1.1～1.3；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺；反应条件为：温度为50～70℃，反应时间为2～6h。
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WO2010020363A1 (en) * 2008-08-21 2010-02-25 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted 5-aminopyrazoles and use thereof

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