CN113456817A - 抗rna病毒药物的dhodh抑制剂及其应用 - Google Patents
抗rna病毒药物的dhodh抑制剂及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了多种DHODH抑制剂，或其药学上可接受的盐在治疗RNA病毒感染的药物中的应用。这些药物具备广谱且优异的抗RNA病毒活性，并且对正常细胞的毒性较低。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域；具体地说，本发明涉及DHODH抑制剂在制备治疗 RNA病毒感染的药物以及在治疗病毒感染中的应用。
背景技术
二氢乳清酸脱氢酶(Dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)是一种含铁的黄素依赖线粒体酶，是核酸中嘧啶合成的关键酶，催化嘧啶从头生物合成途径中的第 4步限速反应[7-10]。人体内获得嘧啶核苷酸的方式有两种，从头合成和补救合成。人体内静息的淋巴细胞主要通过补救合成途径获取细胞代谢所需的嘧啶核苷酸，然而在免疫激活状态下，淋巴细胞对嘧啶核苷酸的需求可达到静息状态下的8倍以上，此时淋巴细胞的增殖和各种免疫功能的完成都需要启动从头合成途径来补充嘧啶核苷酸。因此，通过抑制DHODH，也就抑制了嘧啶从头合成途径，阻断新生嘧啶合成，致使DNA、RNA合成障碍，从而抑制快速增殖的人类细胞，如激活的T-淋巴细胞、B-淋巴细胞以及肿瘤细胞。
来自不同生物体的DHODH主要有两大类：I型和II型。I型DHODH存在于原核生物体内，且位于细胞内，这类酶利用一些水溶性分子(如延胡索酸和NAD+)作为氧化还原过程中的电子传递体；II型DHODH主要位于哺乳动物和一些原生动物体内的线粒体内膜上，这类酶利用黄素单核苷酸(Flavin Mononucleotide，FMN) 和辅酶Q(Coenzyme，CoQ，也称作ubiquinone)作为电子转移体。与I型DHODH 显著不同的是，II型DHODH有一个高度可变的N末端延伸协助酶和线粒体膜的连接，N端形成独立的双α螺旋结构，为醌类提供了结合位点。图1即为DHODH参与的催化过程,动力学研究表明，DHO(二氢乳清酸)到OA(乳清酸)的转化是一个连续的“ping-pong”机制。该过程主要通过两个半反应完成：首先二氢乳清酸在二氢乳清酸脱氢酶的催化下被氧化为乳清酸，同时FMN接受该过程脱下的氢原子被还原为FMNH2，这个半反应是催化反应的限速步骤；之后在CoQ的作用下，FMNH2 发生脱氢作用重新氧化为FMN，回到循环当中。
因此，可以通过抑制DHODH的活性，来抑制嘧啶碱基的从头合成，从而抑制快速增殖的淋巴细胞/肿瘤细胞或病毒的DNA和RNA的生物合成，起到抗自身免疫性疾病，抗癌和抗病毒的作用。针对流感和冠状病毒等RNA病毒的感染后期会诱发机体的过度免疫反应，靶向宿主的DHODH抑制剂能通过抗病毒复制和调节过度免疫两种途径发挥广谱抗病毒药效。
急性病毒感染，例如流感病毒，SARS-CoV，MERS-CoV，Ebola病毒，Zika 病毒和最近的SARS-CoV-2，在全球范围内的大规模爆发流行，给人们的生命健康带来严重危害的同时，也对国家及世界的经济发展带来巨大的冲击。临床上需要强效的广谱抗病毒药物以有效控制新发及反复爆发的病毒感染性疾病。然而，尽管科研及医药界已做出巨大的努力来发现用于应对此类紧急情况的治疗性抗病毒药物，但鲜有关于低毒性的特异性和有效药物或疫苗的报道。因此，不幸的是，目前仍没有针对新型冠状病毒的疫苗或特效抗病毒药物。新型冠状病毒在世界范围内的大流行(pandemic)，已在190多个国家感染50多万人。病毒肆虐之下，寻找治疗COVID-19 的高效、低毒的药物仍是目前中国乃至国际医药界的当务之急。
发现核苷或核苷酸类似物以及靶向宿主的抗病毒药物(Host-targetingantiviral，HTA)是目前开发广谱抗病毒药物的两种主要策略。由于前一类药物通常会引起耐药性和毒性，因此靶向宿主的广谱抗病毒药物的研发一直是抗感染新药研发领域追求的目标，但由于此类药物靶向宿主，同时也是双刃剑，需更多考虑安全性问题及较差的体外-体内药效转化问题，故此类药物的研发往往事倍功半，劳而少功。
此外，急性病毒感染，如流感、新冠肺炎在感染晚期机体会产生过度炎症反应进而诱发“细胞因子风暴”，因此，开展以宿主靶标如阻断核酸合成的一些关键酶、同时需兼顾调节自身免疫为药物研究靶标，进而获得可抑制病毒体内复制并同时可控制炎症因子风暴的药物，具有极大的临床需求和转化应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供具备广谱且优异的抗病毒活性的药物；这些药物对正常细胞的毒性较低；从而为开发新一代抗病毒药物奠定了物质基础。
在第一方面，本发明提供DHODH抑制剂，或其药学上可接受的盐在制备抗 RNA病毒感染的药物中的用途。
在具体的实施方式中，所述DHODH抑制剂是以下化合物：
在具体的实施方式中，所示化合物是以下化合物：
在具体的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和2019 新冠病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、 H3N2、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、乙型肝炎HBV、人类免疫缺陷病毒HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2、呼吸道合胞体病毒、手足口病毒(EV71)、登革热病毒(2型登革热病毒)、寨卡病毒、日本脑炎病毒等。
在优选的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和2019新型冠状病毒 (2019-nCoV)，埃博拉病毒、发热伴血小板减少综合征病毒(sftsv)、禽流感病毒H9N2。
在第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐以及其它抗病毒药物。
在具体的实施方式中，所示化合物是以下化合物：
在优选的实施方式中，所述药物组合物用于抗RNA病毒感染。
在优选的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和2019 新冠病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、 H3N2、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、乙型肝炎HBV、人类免疫缺陷病毒 HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2、呼吸道合胞体病毒、手足口病毒(EV71)、登革热病毒(2型登革热病毒)、寨卡病毒、日本脑炎病毒等。
在优选的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和2019新型冠状病毒 (2019-nCoV)，埃博拉病毒、发热伴血小板减少综合征病毒(sftsv)、禽流感病毒H9N2。
在具体的实施方式中，所述其它抗病毒药物包括但不限于：洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦、奥司他韦、达菲、拉尼米、韦帕拉米韦、阿比朵尔和氯喹(磷酸氯喹)等中的一种或多种；优选洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦和氯喹(磷酸氯喹)中的一种或多种。
在第三方面，本发明提供一种包含治疗有效量的第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐的治疗RNA病毒感染的药物组合物。
在第四方面，本发明提供一种包含治疗有效量的第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐以及其它抗病毒药物的用于治疗RNA病毒感染的药物组合物。
在第五方面，本发明提供一种治疗RNA病毒感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐或第二方面所述的药物组合物给予需要治疗病毒感染的对象。
在优选的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和 2019新冠病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、乙型肝炎HBV、人类免疫缺陷病毒HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2等。
在优选的实施方式中，所述RNA病毒包括但不限于：严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和2019新型冠状病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、发热伴血小板减少综合征病毒(sftsv)、禽流感病毒 H9N2。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例) 中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示DHODH参与的催化反应。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现该类化合物具备广谱且优异的抗病毒活性，特别是对新出现的2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、布尼亚病毒、各种流感病毒、禽流感病毒H9N2等具有显著的抑制活性，同时这些化合物具有较低的毒性。在此基础上完成了本发明。
本发明的化合物
在本发明中，发明人发现该类化合物药物对冠状病毒，特别是对新出现的2019 新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感病毒H9N2等具备广谱且优异的抑制活性。
特别是，本发明人发现DHODH抑制剂对冠状病毒，特别是2019新冠病毒 (2019-nCoV)、埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感病毒H9N2具有非常显著的抑制活性。
此外，本领域技术人员基于本领域的公知常识和本发明的内容可以知晓，本发明化合物因其中所含的羧基而能形成盐或酯，进而可以形成前药。
病毒
本文所述的RNA病毒(RNA virus)是生物病毒的一种，它们的遗传物质由核糖核酸组成(RNA ribonucleic acid)，通常核酸是单链的(ssRNA single-stranded RNA)，也有双链的(dsRNA double-stranded RNA)。
本文所用的术语“冠状病毒(Coronaviruses)”是单股正链RNA病毒，属于巢病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)。该病毒可以感染人、蝙蝠、猪、老鼠、牛、马、山羊、猴子等多种物种。已知感染人的冠状病毒(HCoV)有7种，包括中东呼吸综合征相关冠状病毒(MERSr-CoV)和严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARSr-CoV)。
最新的冠状病毒为β属新型冠状病毒，WHO命名2019-nCoV，是第7个可感染人的冠状病毒。目前尚无针对冠状病毒的有效疫苗和治疗药物，主要是通过防范措施控制病毒扩散，密切监控疫情，对疑似病例进行隔离观察。目前冠状病毒尚无特效治疗方法，主要采取对症支持治疗。
在上述化合物的基础上，本发明进一步提供一种用于治疗病毒，特别是RNA 病毒，包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和2019新冠病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、乙型肝炎HBV、人类免疫缺陷病毒HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2等感染的药物组合物，该组合物含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。在优选的实施方式中，本发明的化合物或药物组合物可以用于治疗严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)和2019新型冠状病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、发热伴血小板减少综合征病毒(sftsv)、禽流感病毒H9N2所致的感染。
本发明化合物的药学上可接受的盐的例子包括但不限于无机和有机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐和草酸盐；以及与碱例如钠羟基、三(羟基甲基)胺基甲烷(TRIS，胺丁三醇)和N-甲基葡糖胺形成的无机和有机碱盐。
虽然每个人的需求各不相同，本领域技术人员可确定本发明药物组合物中每种活性成分的最佳剂量。一般情况下，本发明的化合物或其药学上可接受的盐，对哺乳动物每天口服给药，药量按照约0.0025到50毫克/公斤体重。但最好是每公斤口服给药约0.01到10毫克。例如，单位口服剂量可以包括约0.01到50毫克，最好是约 0.1到10毫克的本发明化合物。单位剂量可给予一次或多次，每天为一片或多片，每片含有约0.1到50毫克，合宜地约0.25到10毫克的本发明化合物或其溶剂化物。
本发明的药物组合物可被配制成适合各种给药途径的制剂形式，包括但不限于被配制成用于肠外，皮下，静脉，肌肉，腹腔内，透皮，口腔，鞘内，颅内，鼻腔或外用途径给药的形式，用于***和其他疾病。给药量是有效地改善或消除一个或多个病症的药量。对于特定疾病的治疗，有效量是足以改善或以某些方式减轻与疾病有关的症状的药量。这样的药量可作为单一剂量施用，或者可依据有效的治疗方案给药。给药量也许可治愈疾病，但是给药通常是为了改善疾病的症状。一般需要反复给药来实现所需的症状改善。药的剂量将根据病人的年龄，健康与体重，并行治疗的种类，治疗的频率，以及所需治疗效益来决定。
本发明的药物制剂可以给予任何哺乳动物，只要他们能获得本发明化合物的治疗效果。在这些哺乳动物中最为重要的是人类。本发明的化合物或其药物组合物可用于治疗溃疡性结肠炎。
本发明的药物制剂可用已知的方式制造。例如，由传统的混合，制粒，制锭，溶解，或冷冻干燥过程制造。制造口服制剂时，可结合固体辅料和活性化合物，选择性研磨混合物。如果需要或必要时加入适量助剂后，加工颗粒混合物，获得片剂或锭剂芯。
合适的辅料特别是填料，例如糖类如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇；纤维素制剂或钙磷酸盐，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘结剂，例如淀粉糊，包括玉米淀粉，小麦淀粉，大米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄芪胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可增加崩解剂，比如上面提到的淀粉，以及羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂，或褐藻酸或其盐，如海藻酸钠。辅助剂特别是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸盐类，如镁硬脂酸钙，硬脂酸或聚乙二醇。如果需要，可以給锭剂核芯提供可以抵抗胃液的合适包衣。为此，可以应用浓缩糖类溶液。此类溶液可以含有***树胶，滑石，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了制备耐胃液的包衣，可使用适当的纤维素溶液，例如醋酸纤维素邻苯二甲酸或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸。可向药片或锭剂核芯的包衣加入染料或色素。例如，用于识别或为了表征活性成分剂量的组合。
所述药物组合物的给药方法包括但不限于本领域周知的各种给药方法，可根据患者的实际情况加以确定。这些方法包括但不限于肠外、皮下、静脉、肌肉、腹腔内、透皮、口腔、鞘内、颅内、鼻腔或外用途径给药。
除了本发明的化合物外，本发明的药物组合物中还可以包含其它抗病毒药物，所述其它抗病毒药物可以选自洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦、奥司他韦、达菲、拉尼米韦、帕拉米韦和氯喹(磷酸氯喹)中的一种或多种；优选洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦和氯喹(磷酸氯喹)中的一种或多种。
本发明的优点
1.本发明首次发现了一系列具备广谱且优异的抗病毒活性，特别是对新出现的2019新冠病毒(2019-nCoV)、以及埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2具有显著的抑制活性的DHODH抑制剂药物；
2.这些药物对正常细胞的毒性较低；
3.这些药物为研究和开发新一代抗病毒药物奠定了物质基础，从而具备很重要的学术价值与现实意义。
以下结合具体实施案例对本发明的技术方案进一步描述，但以下实施例不构成对本发明的限制，所有依据本发明的原理和技术手段采用的各种施用方法，均属于本发明范围。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1.本发明化合物对2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博拉病毒、禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2)的抑制活性及其细胞毒性评价
材料与方法：布奎那市售可得，纯度98％以上，DHODH抑制剂从化合物库或试剂公司购买。
检测方法和结果：
1、荧光定量PCR法检测抗2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的药效实验：
参考文献(Wu Zhong,et al.Remdesivir and chloroquine effectivelyinhibit the recently emerged novel coronavirus(2019-nCoV)in vitro，CellResearch(2020)，1–3， Zhou,P.,et al.A pneumonia outbreak associated with a newcoronavirus of probable bat origin.Nature 2020)方法，在Vero E6 cells(ATCC-1586)上以 2019BetaCoV/Wuhan/WIV04/2019毒株)感染量MOI＝0.03感染，同时加入不同稀释浓度的药物进行共培养，药物使用DMSO进行稀释，并以DMSO稀释液作为对照。感染液为DMEM+0.2％BSA，感染48小时后，收集细胞上清，通过病毒RNA提取试剂盒提取上清中的病毒RNA，通过实时定量反转录PCR(qRT-PCR)(Qiagen)检测细胞上清中病毒RNA的拷贝数，以此反映病毒的复制效率。通过Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对病毒的半抑制浓度(IC50)。
2、Bright-Glo检测抗埃博拉病毒复制子药效实验
埃博拉病毒复制子***(EBOV-NP、EBOV-VP35、EBOV-VP30、EBOV-MG、 EBOV-L)
由人间传染的病原微生物名录中可知，埃博拉病毒的危害程度分类为第一类，须在BSL-4生物安全等级的实验室中操作进行，为降低生物安全风险，我们选用埃博拉病毒复制子***进行抗病毒药效测试，该***可完全反映埃博拉病毒复制的效率，是抗埃博拉病毒药物筛选的常用***(Jasenosky L D,Neumann G,Kawaoka Y. Minigenome-BasedReporter System Suitable for High-Throughput Screening of Compounds Able toInhibit Ebolavirus Replication and/or Transcription.Antimicrobial Agents&Chemotherapy.2010.54(7):3007)。埃博拉病毒复制子***由重组表达T7 启动子和荧光素酶基因的迷你基因组表达质粒MG及4个分别表达L、NP、VP35、 VP30蛋白的辅助质粒组成，当该复制子***经转染进入细胞复制后，T7 RNA聚合酶诱导T7启动子启动，进而驱动荧光素酶基因表达(Jasenosky L D,Neumann G, Kawaoka Y.Minigenome-Based ReporterSystem Suitable for High-Throughput Screening of Compounds Able to InhibitEbolavirus Replication and/or Transcription. Antimicrobial Agents&Chemotherapy.2010.54(7):3007)。复制子复制效率与荧光素酶基因表达量呈正相关，因此药物评价中可通过药物处理的细胞体系中荧光素酶基因表达量衡量复制子的复制效率，从而评价药物对埃博拉复制子的抑制程度。 Bright-Glo试剂(Promega)用于荧光素酶表达量的检测。铺板数量为2×104的BSR T7/5细胞(Generation of Bovine RespiratorySyncytial Virus(Brsv)from Cdna:Brsv Ns2 Is Not Essential for VirusReplication in Tissue Culture,and the Human Rsv Leader Region Acts as aFunctional Brsv Genome Promoter.Journal of Virology.1999.73(1): 251-259，稳定转染表达T7 RNA聚合酶基因，细胞培养液为MEM+10％FBS+1％ L-Glutamine+2％MAA+1％P/S)于白底的96孔板中，待细胞长至80％满时使用。将埃博拉病毒五质粒复制体系准备如下：
转染：将上诉体系的质粒均溶于25μL Opti-MEM无血清培养基中，记为A管；将0.72μL的Lipo 2000溶于25μL Opti-MEM无血清培养基，记为B管。将A、B两管混匀记为C管，室温放置20min。50μL/孔，使用排枪加到处理好的96孔板中，(阴性对照使用不加EBOV-L质粒的体系)。800rpm振摇2小时，将化合物使用Opti-MEM 无血清培养基3倍稀释，8梯度，3复孔，每孔50μL加入振摇好的白底96孔板中，置于37℃、5％CO2培养箱内中孵育24小时后每孔加入50μL的Bright-Glo试剂，避光震荡3min混匀后静置10min。置于酶标仪读数，记录冷光(Luminescence)数值，通过 Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对病毒的半抑制浓度IC50。
3、Cell Titer-Glo检测抗可感染人的禽流感病毒药效实验
本实验基于Cell Titer-Glo试剂冷光检测方法，检测了化合物对可感染人的禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2)的抑制活性。铺板数量为2×104的MDCK细胞于白底 96孔细胞培养板中，待细胞长成单层后，弃掉原培养液，同时加入50μL 20TCID50 的H9N2禽流感病毒悬液和50μL以倍比稀释后的药物溶液，每个浓度至少3个复孔，病毒感染液为DMEM+0.2％BSA+25mM HEPES+1μg/mL TPCK。同时设正常细胞对照组、病毒对照组。96孔细胞培养板置于37℃、5％CO2培养箱内中，每天在显微镜下观察有病毒引起的CPE。当病毒对照组出现75％-100％CPE时从培养箱中取出。每孔加入25μl的Cell
试剂，避光震荡3min混匀后静置10min。置于酶标仪读数，记录冷光(Luminescence)数值。通过Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对病毒的半抑制浓度IC50。
4、CellTiter-Glo检测药物毒性试验(CC50)
三磷酸腺苷(Adenosine Tri-Phosphate，ATP)参与生物体内多种酶促反应，是活细胞新陈代谢的一个指标，通过检测细胞体内ATP含量，可以检测出细胞的存活情况，CellTiter-Glo活细胞检测采用萤光素酶作检测物，发光过程中萤光素酶需要ATP 的参与，仅有代谢活性细胞的呼吸作用和其他生命活动过程可以产生ATP。向细胞培养基中加入等体积CellTiter-Glo试剂，测量冷光值，其光信号和体系中ATP量成正比，而ATP又与活细胞数正相关，由此求出细胞存活的情况。铺板数量为2×104 的细胞于白底96孔板中，待细胞长成单层后，弃掉原培养液，将化合物用感染液 (DMEM+0.2％BSA+25mM HEPES+1μg/mLTPCK)倍比稀释成不同浓度，加入96 孔板中；每孔100μl，每个浓度5个复孔，其中只加0.1mL感染液的细胞为正常对照组；置于37℃、5％CO2培养箱72小时后从培养箱中取出使之降至室温，每孔加入 25μl的CellTiter-Glo试剂，避光震荡3min混匀后静置10min，置于酶标仪读数，记录冷光(Luminescence)数值。通过Graphpad prism软件进行数据处理，求出化合物对细胞的半毒性浓度(CC50)和无毒界限浓度(MNCC)；细胞存活率％＝试验孔 Luminescence值/细胞对照孔Luminescence值×100％。
表1、化合物活性评价结果(+++表示IC50<0.3μM；++表示IC50在0.3～1.0μM； +表示IC50在1.0～10.0μM；0表示IC50在>10.0μM；-表示未测)
实施例2本发明化合物对H3N2、H1N1、H7N9的抑制活性
材料与方法：DHODH抑制剂从化合物库或试剂公司购买。
检测方法和结果：细胞水平抑制病毒复制的活性试验
药物IC50(half inhibitory concentration)的测定：MDCK细胞或者Vero细胞或者 RD细胞铺至96孔板，培养12h后生长至90％以上备用。药物用2倍系列梯度稀释 (1×10-1至1×10-10)。单层MDCK细胞吸去培液，PBS洗一遍，每孔加入相应稀释度药物溶液50μl，同时每孔加入含有100倍TCID50的病毒液50ul，每个稀释度做四个复孔。37℃，5％CO2培养3-5天后，观察CPE(细胞病变)的产生，记录四个复孔中可保护细胞不产生CPE的阳性孔和不能保护细胞产生CPE的阴性孔的数目，找出能可抑制半数细胞产生病变的药物稀释倍数，根据按Reed和Muench公式计算出该药物的IC50。
表1、化合物活性评价结果(+++表示IC50<0.3μM；++表示IC50在0.3～1.0μM；+ 表示IC50在1.0～10.0μM；0表示IC50在>10.0μM；-表示未测)
讨论
以上结果可以看出，有些DHODH抑制剂对2019新冠病毒(2019-nCoV)、埃博 拉病毒、以及禽流感病毒A/GuangZhou/99(H9N2)、H3N2、H1N1、H7N9具有较好 的抑制活性，具有很好的应用前景。特别是针对2019新冠病毒，有必要加快这方面 的应用研究。
实施例3.本发明化合物与其它抗病毒药物的联用的抗病毒活性评价
本发明人进一步测试了一些较高活性的DHODH抑制剂与现有技术的其它抗病毒药物，包括洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦、奥司他韦、达菲、拉尼米韦、帕拉米韦和氯喹(磷酸氯喹)中的一种或多种联用情况。
结果发现，有些较高活性的DHODH抑制剂与这些抗病毒药物联用可以产生更佳的治疗效果；其中与洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦和氯喹(磷酸氯喹)联用的治疗效果相对较佳。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.DHODH抑制剂，或其药学上可接受的盐在制备抗RNA病毒感染的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述DHODH抑制剂是以下化合物：
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所示化合物是以下化合物：
4.如权利要求1-3中任一项所述的用途，其特征在于，所述RNA病毒包括但不限于：冠状病毒，如严重急性呼吸道综合征冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERSCoV)和2019新冠病毒(2019-nCoV)，埃博拉病毒、布尼亚病毒、禽流感H9N2、H1N1、H7N9、H3N2、沙粒病毒、狂犬病毒、丙型肝炎HCV、乙型肝炎HBV、人类免疫缺陷病毒HIV-1、单纯疱疹病毒HSV-1、HSV-2、呼吸道合胞体病毒、手足口病毒(EV71)、登革热病毒(2型登革热病毒)、寨卡病毒、日本脑炎病毒等。
5.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-3中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐以及其它抗病毒药物。
6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所示化合物是以下化合物：
7.如权利要求5或6所述的药物组合物，其特征在于所述其它抗病毒药物包括但不限于：洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦、奥司他韦、达菲、拉尼米、韦帕拉米韦、阿比朵尔和氯喹(磷酸氯喹)等中的一种或多种；优选洛匹那韦、利托那韦、利巴韦林、瑞德西韦和氯喹(磷酸氯喹)中的一种或多种。
8.一种包含治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的治疗RNA病毒感染的药物组合物。
9.一种包含治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及其它抗病毒药物的，用于治疗RNA病毒感染的药物组合物。
10.一种治疗RNA病毒感染的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5-7中任一项所述的药物组合物给予需要治疗病毒感染的对象。
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