JPS63225354A - アゼチジノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 未発明は、血小板凝集阻害作用を有する２−アゼチジノ
ン誘導体に関する。

アゼチジノン骨格を有する化合物は、従来より抗菌作用
を有する化合物としてよく知られている。しかし、血小
板凝集阻害作用のあるアゼチジノン誘導体については報
告がない。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、アゼチジノン骨格を有する化合物につい
て鋭意検討した結果、血小板凝集阻害剤として有用な新
規な２−アゼチジノン誘導体を見い出し本発明を完成し
た。

すなわち、本発明は一般式Ｉ ［式中、Ｒ１は、低級アルキル基または式（式中、Ｘは
水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはシアン基を示し、ｎは１または２を示す、
）で表わされる基を示し　Ｒ２は、低級アルキル基、シ
クロアルキル（式中、Ｙおよび２は同一もしくは相異な
って水素原子、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級ア
ルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはジクロルア
セチル基を示す、）で表わされる基、ベンジル基、環が
低級アルキル基、低級アルコキシ基モしくはハロゲン原
子で置換されたベンジル基または１−フェネチル基を示
し、Ｒ３は、低級アルキル基を示す、コで表わされる２
−アゼチジノン誘導体である。

本発明において、低級アルキル基とは、炭素原子数１〜
４のアルキル基であり、たとえばメチル基、エチル基、
プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基
などである。低級アルコキシ基とは、炭素原子数１〜３
のアルコキシ基であり、たとえば、メトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基などである。ハロゲン原子とは、フ
ッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。

一般式Ｉで表わされる化合物は、下記一般式■（式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義、）で示される２
−アゼチジノン誘導体から製造することができる。

すなわち、まず、式Ｉで示きれる化合物を、不活性溶媒
中、触媒存在下、２−アミノオキシ酢酸ベンズヒドリル
ＣＨ２Ｎ０ＣＨ２ＣＯ□ｃＨ（ＣＪｓ）ｚ　］と反応さ
せることにより式■ （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義、）で示
されるオキシム体を得ることができる０本反応における
不活性溶媒とは、メタノール、エタノールなどのアルコ
ール類、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチ
レン、ベンゼンなどである。触媒とは、トリエチルアミ
ン塩酸塩、ピリジン塩酸塩などのアミン塩、酢酸、硫酸
マグネシウムなどである０反応温度は、０℃から溶媒の
還流温度、好ましくは室温から溶媒の還流温度である０
次に、式■で示されるオキシム体をトリフルオロ酢酸、
塩酸などの酸で処理することによりベンズヒドリルエス
テルを除去し、式Ｉで示される本発明化合物を得ること
ができる。

なお、本発明化合物のイミノアルキリデン置換基の立体
配置は８体であり、４位不斉炭素に基づく立体配置はｄ
ｊ２．一体である。

式Ｉで示される化合物は、たとえば、次のように製造す
ることができる。すなわち、一般式■（式中、Ｒ１およ
びＲ２は前記と同意義である。）で表わされる化合物と
、一般式Ｖ（式中　Ｒ３は前記と同意義である）で表わ
されるウィッティッヒ（Ｗｉｔｔｉｇ　）試薬との反応
（すなわち、ウィッティッヒ反応）によって製造するこ
とができる。

本反応における反応溶媒は、通常のウイッティッヒ反応
に用いられる溶媒であればよい、たとえば、ベンゼン、
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ジメトキシエタンなどが挙げ
られる０反応温度は一３０°Ｃないし溶媒の沸点温度で
ある０反応時間は出発物質、ウィッティッヒ試薬、反応
温度などにより異なり、薄層シリカゲルクロマトグラフ
ィーなどにより出発物質の消失をもって終了とすればよ
い。

なお、式■の化合物は、公知であるかまたは文献［たと
えば、テトラヒドロン　レターズ、第２５巻（Ｎｏ、　
４２）　、第４７３３頁（１９８４）］記載の方法に準
じて容易に製造することができる。

発明の効果 このようにして得た本発明化合物は、優れた血小板凝集
阻害作用を示し、かつ副作用となる出血傾向が極めて弱
く、血小板凝集阻害剤として有用である。この目的のた
めには、本発明化合物を経口または非経口的に慣用の投
与剤型で投与することができる。それらは、たとえば錠
剤、粉剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、
注射剤などであり、いずれも通常の製剤技術で製造する
ことができる。ヒトに対して血小板凝集阻害剤として用
いる場合、その投与量は、年齢、体重、症状、投与経路
、投与回数などによって異なるが、通常１日当り１０〜
３０００■ｇである。

式Ｉの化合物のマウスに対するＬＤ、。は、５０００ｍ
ｇ／ｋｇ以上である。

以下、試験例により本発明化合物の優れた血小板凝集阻
害作用および出血時間の延長に対する作用を具体的に説
明する。

試験例１［ラットｅｘ　ｖｉｖｏ試験コ試験コクイスタ
ー系雄性ラット２％カルボキシメチルセルロースで懸濁
した被検薬を経口投与し、３時間後にベンドパルビター
ル（４０ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、　ｐ、　）麻酔下開腹し腹
部大動脈より３．２％クエン酸ナトリウム溶液１容に対
して血液９容を採取した。この血液を室温にて１５０ｇ
で１５分間遠沈して得た上清を多血小板血漿（ＰＲＰ）
とし、残りの血液をさらに１５００　ｇで１０分間遠沈
して得た上清を乏血小板血漿（ＰＰＰ）とした。

血小板凝集は、Ｐ　ＲＰ　２７５ＰＱを３７”Ｃ、１１
０００ｒｐｓ攪拌下、凝集惹起物質２５Ｐ１１［アデノ
シンニリン酸ＣＡＤＰ）：終濃度５μＭまたはコラーゲ
ン：終濃度５ｑ／ｍｅ］を添加し、血小板凝集能測定装
置（アゲリコーダＴＭ−ＦＡ−３２１０、京都第一科学
）により５分間測定しその最大凝集率を求め、コントロ
ールとして０．２％カルボキシメチルセルロースを投与
したラットの最大凝集率に対する抑制率を算出した。被
検薬と同用量のチクロピジン（ポジティブコントロール
）の抑制率を１００としたときの対比で結果を示した。

結果は、第１表の通りである。

なお、第１表中の化合物番号は、後記実施例における化
合物番号と一致する。

第１表 試験例２［マウス出血時間延長試験］ 体重２０ｇのＩＣＲ系雄性マウス（１群６匹）に被検薬
（被検薬はすべて０．５％カルボキシメチルセルロース
に懸濁した）を３００ｍｇ／ｋｇ経口投与し、投与２時
間後にベンドパルビタール麻酔下に尾の先端５鋤ｌを切
断し、１５秒毎に切断部に濾紙を軽く当て出血の有無を
観察した。１分間出血が止まったことが確認されたとき
を止血点とし切断後止血点に至るまでに要する時間を出
血時間とした。なお、測定は１２００秒を上限とした。

また、対照薬としてチクロピジンを用いた。

結果は第２表のとおりである。

なお、第２表中の化合物番号は、後記実施例における化
合物番号と一致する。

第２表 （註） Ｐ＜　０．０５ マンホイットニーのＵ検定法（海国ａｒｄ　Ｗｈｉセ妃
ｙ’ｓ　Ｕ一式）次に、実施例により本発明を更に詳細
に説明する。

実施例１ （１）窒素雰囲気下、室温でアセチルメチレントリフェ
ニルホスホラン２．３５ｇのベンゼン溶液２００ｍ１！
に１，４−ジフェニル−２，３−アゼチジンジオン１．
７５＆のベンゼン溶液４０ｄを加え、−夜攪拌した０反
応後、ベンゼンを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン）に付し、目
的の両分を集め溶媒留去し、残渣をエタノールで再結晶
して、淡黄色針状晶の（Ｅ）−３−（２−オキソプロピ
リデン）−１，４−ジフェニル−２−アゼチジノン１．
３３ｇを得た。

畿、ｐ、　１５７．５〜１５８．５℃ （２）　（Ｅ）−３−（２−オキソプロピリデン）−１
，４−ジフェニル−２−アゼチジノン１．２３ｇ、　２
−アミノオキシ酢酸ベンズヒドリル１．１３ｇ（１当量
）およびトリエチルアミン塩酸塩６３０ｍｇ（１，１当
量）をエタノール１５ｄに加え、約２時間加熱還流した
。減圧下溶媒を留去し、塩化メチレンで抽出し、希塩酸
、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、アンチ体お
よびシン体の混合物からなる１、４−ジフェニル−３−
（２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ）
プロピリデン−２−アゼチジノン２．１ｇを得た。

（３）上記（１）で得た１、４−ジフェニル−３−（２
−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミノ）プロ
ピリデン−２−アゼチジノン２．１ｇをアニソール３ｒ
ｈｅに溶解し、０℃に冷却後トリフルオロ酢酸１〇−を
滴下した。約１時間同温度で攪拌した後、加熱すること
なくトリフルオロ酢酸を留去した。残渣を塩化メチレン
で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残渣を活性炭カラム（展開溶媒：塩化メチレン、次
いで２０％メタノール／塩化メチレン）に付し、３−（
２−カルボキシメトキシイミノプロビリデン）−１，４
−ジフェニル−２−アゼチジノン１．０８ｇを得た。さ
らにこれをエーテル洗浄後エタノールで再結晶して３−
（２−カルボキシメトキシイミノプロビリデン）−１，
４−ジフェニル−２−アゼチジノンのアンチ体４８０ｔ
ｎｇ（黄色プリズム晶、化合物番号１）を得た。

ｍ、ｐ、　１８９〜１９０°Ｃ 上記実施例１と同様にして、下記第３表の化合物を得た
。

第３表（続き） （注）油状物のＬＨ−ＮＭＲ値を下記に示す。

Ｌ　６０ａｎｄ１．６４（３）１．　ｓ）　。

４、３０ａｎｄ５．１６（ＩＨ，！ｌ）　。

４．５８（２Ｈ，ｂｓ）　。

４、９１ａｎｄ４．９６（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　）
　。

６、５６ａｎｄ６．６０（ＬＨ，ｄ、　、Ｃ２Ｈｚ）　
。

７．１〜７．４（１０Ｈ，ｍ） １０　　　１．６７（３Ｌｓ＞　。

４、２１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ）　。

４、５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ＞　。

４、５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　。

４、７９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝Ｌ４Ｈｚ＞　。

５、２５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

６、５７（１１，ｄ、　、Ｃ２Ｈｚ）　。

７．２〜７．４（９Ｈ劃） １４　　　１．８６（３Ｈ，ｓ）　。

２、３４（３１，ｓ）　。

４．６１（２Ｈ，ｓ）　。

５、８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ｉ）Ｉｚ）　。

６．１０（ＩＨ，ｂｓ）　。

６．７１（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）　。

７、０５〜７．１５（４Ｈ，ｍ） ７、５０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）　。

７、６３（２）１．ｄ、Ｊ−８Ｈｚ＞ ２７　　　　１．６６（３Ｈ，ｓ）　。

２゜３５（３）１．５＞　。

３、７１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　。

４．３（ＩＨ，ｂｓ）　。

４、３９（２Ｈ，９）　。

４．８６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　　。

５、０１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

６、６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

７．０４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ） ７、１４（２１，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。

７．２〜７．４（５Ｈ，ｍ） ２８　　　　１．５８（３Ｈ，ｓ）　。

３、７（ＬＨ，ｂｓ）　。

４．１３（ＩＨ，ｄＪ＝１５Ｈｚ）　。

４．４８（２Ｈ，！３）　。

ｔ、６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　。

５．３９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞。

６、４３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ　＞　。

７．２〜７．４（７Ｈ劃）　。

７、５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ） ３０　　　　０．９３（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　。

０、９７（３１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　。

１．４２（３１，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）　。

１．９３（ＩＨ，鵬）。

２、０５（３Ｈ，ｓ）　。

２．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、８Ｈｚ）　。

３．３２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、８Ｈｚ＞　。

４、３９（ＩＨ，ｍ）　。

４、７３（２Ｈ，ｓ）　。

６、４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝ＩＨｚ）　。

６．７４（ＩＨ，ｂｓ） 実施例２ 実施例１と同様に、（Ｅ）−３−（２−オキソプロピリ
デン）−１，４−ジフェニル−２−アゼチジノンの代わ
りに（Ｅ）−３−（２−オキソブチリデン）−１゜４−
ジフェニル−２−アゼチジノンまたは（Ｅ）−３−（２
−オキソブチリデン）−１−ベンジル−４−フェニル−
２−アゼチジノンを用いて、それぞれ以下の化合物を得
た。

３−（２−カルボキシメトキシイミノブチリデン）−１
，４−ジフェニル−２−アゼチジノンｍ、ｐ、　８８〜
９２℃ ３−（２−カルボキシメトキシイミノブチリデン）＝１
−ベンジル−４−フェニル−２−アゼチジノン 油状物質 ’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１４）ｓ（ｐｐｍ）０、７３（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　２．１７（２１，ｑ
、Ｊ＝７．５）１ｚ）　。

３、８０（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　４．５０（
２１，ｓ）　。

４、８５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　５．００（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ）　。

６、５２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ＞　、　７．１〜７．
５（１０Ｈ，ｍ）　。

１０．５（１Ｂ、ｂｒｓ）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は、低級アルキル基または式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基
   、低級アルコキシ基またはシアノ基を示し、ｎは１また
   は２を示す。）で表わされる基を示し、Ｒ＾２は、低級
   アルキル基、シクロアルキル基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ＹおよびＺは同一もしくは相異なって水素原子
   、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、
   アルコキシカルボニル基またはジクロルアセチル基を示
   す。）で表わされる基、ベンジル基、環が低級アルキル
   基、低級アルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換され
   たベンジル基または１−フェネチル基を示し、Ｒ＾３は
   、低級アルキル基を示す。］で表わされる２−アゼチジ
   ノン誘導体。