CN116178252A - 一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质及其制备方法和用途 - Google Patents

一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质，其具有式(1)所示结构，本发明还提供了所述甲磺酸达比加群酯的原料杂质的制备方法和用途。本发明提供了新的甲磺酸达比加群酯的原料杂质的详细信息和制备方法，工艺过程简便，制备得到了可作为杂质对照品使用的高纯度产品，进而可用于建立该杂质的定性及定量分析、检测、纯化等方法，对甲磺酸达比加群酯及其原料的质量控制、生产工艺优化、安全性研究等方面都具有十分重要的意义，

Description

一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质及其制备方法和用途。
背景技术
甲磺酸达比加群酯(CAS号为：872728-81-9)，其结构式如下：
Figure BDA0003766155550000011
甲磺酸达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司开发的抗凝血药物，于2008年4月在德国和英国率先上市，商品名为Pradaxa，是继华法林之后50年来首个上市的全新口服直接抗凝血药物，用于预防人工关节置换术后并发深静脉血栓形成和肺动脉栓塞。甲磺酸达比加群酯不但具有有效的、可预测的且一致的抗凝作用以及良好的卒中预防作用，而且具有出血风险低、无需常规检测等优点，因此被视为全球抗凝血药物领域中里程碑式的进步。
甲磺酸达比加群酯的起始原料DA，化学名为N-[3-氨基-4-(甲基氨基)苯甲酰基]-N-2-吡啶-β-丙氨酸乙酯，CAS号为212322-56-0，其结构式如下：
Figure BDA0003766155550000012
DA是合成甲磺酸达比加群酯的关键原料，在DA的合成过程中会产生相关杂质，有些残留在DA中的杂质会参与后期甲磺酸达比加群酯的合成过程，形成新的杂质，最终影响甲磺酸达比加群酯的质量，因此对起始原料DA中的杂质研究把控也是提高甲磺酸达比加群酯产品质量的重要一环。
发明内容
为进一步研究甲磺酸达比加群酯及其原料的产品质量和安全性，本发明的一个目的是提供一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质。
本发明的另一个目的是提供所述甲磺酸达比加群酯的原料杂质的制备方法。
本发明的还一个目的是提供所述甲磺酸达比加群酯的原料杂质的用途。
本发明提供的甲磺酸达比加群酯的原料杂质(下文简称为杂质R)，具有式(1)所示结构，
Figure BDA0003766155550000021
现有技术中已经公开了甲磺酸达比加群酯的原料DA的合成路线(例如文献J.Med.Chem.2002,45,1757-1766，在此以引用的方式将此文献并入本发明)，具体如下：
Figure BDA0003766155550000022
本发明人在对上述合成路线进行研究时发现，合成的DA中含有一种新杂质，即式(1)所示结构的杂质R。结合DA的合成路线进行机理分析，杂质R产生的可能机理如下：
1)作为主产物的N-2-吡啶基-丙氨酸乙酯在制备的过程中，可能会生成如下副产物；
Figure BDA0003766155550000031
2)该副产物也能参与后续DA制备过程中的衍生反应，最终形成杂质R。
Figure BDA0003766155550000032
/>
本发明人还发现，如果不对杂质R进行含量控制，该杂质会随着原料DA参与甲磺酸达比加群酯的整个合成过程(例如，中国专利CN 1972919A说明书第8/15页公开的原研药合成过程，在此以引用的方式将此中国专利并入本发明)，反应过程如下：
Figure BDA0003766155550000041
由此可见，杂质R在制备达比加群酯的工艺条件下，会与相应的反应物料发生反应，最终形成氨基吡啶杂质V(CAS号为：1637238-96-0)，该杂质V在现有技术中(例如，WO2014178017A1)已有报道。
更加复杂的是，氨基吡啶杂质V在达比加群酯的精制过程中也较难除去，当DA中杂质R含量较高时，会导致氨基吡啶杂质V在甲磺酸达比加群酯产品中占比显著增加，继而可能超过杂质质控阈值、影响药品质量并降低药效，因此杂质R含量需要严格控制。由此也可看出，杂质R的研究对于提高甲磺酸达比加群酯的质量具有十分重要的意义。
本发明还提供了所述甲磺酸达比加群酯的原料杂质的制备方法，其包括以下步骤：
Figure BDA0003766155550000051
S1：以式(2)所示结构的硝基物为起始原料，经过水解反应得到化合物A；
S2：所述化合物A与2-氨基吡啶进行缩合反应得到化合物B；以及
S3：所述化合物B经过还原反应得到所述原料杂质。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中，所述水解反应在碱的存在下进行，其中，使用的碱可以为用于水解反应的常见种类。在一些更优选的实施方式中，所述碱可以选自氢氧化钠和/或氢氧化钾，可以为固体形式或溶液形式。在另一些更优选的实施方式中，所述碱的用量与所述硝基物的用量的摩尔比可以为1.1～1.5:1，包括但不限于1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1的摩尔比或任意组合的摩尔比区间。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中，所述水解反应的反应温度可以为25～60℃，包括但不限于25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃的温度值或任意组合的温度值区间。在一些更优选的实施方式中，所述水解反应的反应温度可以为25～35℃。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中，所述水解反应的反应时间可以为2～4h。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S1中，所述水解反应以甲醇或乙醇的水溶液为反应介质，其中，所述甲醇或乙醇与水的体积比可以为1～5:1，包括但不限于1:1、2:1、3:1、4:1、5:1的体积比或任意组合的体积比区间。在一些更优选的实施方式中，所述甲醇或乙醇与水的体积比可以为2:1。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S2中，所述缩合反应在缩合剂的存在下进行。在一些更优选的实施方式中，所述缩合剂可以选自N,N′-羰基二咪唑(CDI)，或可以选自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***的混合物。在另一些更优选的实施方式中，所述缩合剂的用量与所述化合物A的用量的摩尔比可以为1.2～3:1，包括但不限于1.2:1、1.5:1、1.8:1、2:1、2.2:1、2.5:1、3:1的摩尔比或任意组合的摩尔比区间。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S2中，所述2-氨基吡啶的用量与所述化合物A的用量的摩尔比可以为1～2:1。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S2中，所述缩合反应的反应温度可以为20～60℃，包括但不限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃的温度值或任意组合的温度值区间。在一些更优选的实施方式中，所述缩合反应的反应温度可以为45～60℃。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S2中，所述缩合反应的反应时间可以为20～48h，包括但不限于20h、25h、30h、35h、40h、45h、48h的时间值或任意组合的时间值区间。在一些更优选的实施方式中，所述缩合反应的反应时间可以为22～24h。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S2中，所述缩合反应以四氢呋喃或二氯甲烷为反应介质。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S3中，所述还原反应在催化剂的存在下、以氢气为还原剂进行。在一些更优选的实施方式中，所述催化剂可以选自钯碳(例如，10％的钯碳、5％的钯碳)或雷尼镍，其用量可以为所述化合物B的5～20wt％。在另一些更优选的实施方式中，所述氢气的压力可以为0.2～2.5MPa，更优选可以为0.2～1.2MPa。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S3中，所述还原反应的反应温度可以为20～65℃，包括但不限于20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃、60℃、65℃的温度值或任意组合的温度值区间。在一些更优选的实施方式中，所述缩合反应的反应温度可以为30～55℃。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，所述步骤S3中，所述还原反应以甲醇、乙醇或四氢呋喃为反应介质。
在根据本发明的制备方法的一些优选的实施方式中，当反应介质为甲醇、乙醇等醇类时，还原反应完毕后可包括以下后处理过程：将还原反应的反应液过滤，滤饼使用有机溶剂(如二氯甲烷)溶解，过滤除去还原反应的催化剂，所得滤液浓缩后即得目标产物。在根据本发明的制备方法的另一些优选的实施方式中，当反应介质为四氢呋喃时，还原反应完毕后可包括以下后处理过程：将还原反应的反应液过滤除去还原反应的催化剂，所得滤液浓缩后即得目标产物。上述后处理过程得到的目标产物可达到99％以上的纯度。
本发明提供的杂质R对甲磺酸达比加群酯及其原料DA的分析检测、质量控制、安全性研究等方面都具有重要的作用。
因此，本发明还提供了上述技术方案任一项所述的甲磺酸达比加群酯的原料杂质或上述技术方案任一项所述的制备方法制得的甲磺酸达比加群酯的原料杂质作为甲磺酸达比加群酯原料DA(具有式(3)所示结构)的杂质对照品的用途。
此外，本发明还提供了上述技术方案任一项所述的甲磺酸达比加群酯的原料杂质或上述技术方案任一项所述的制备方法制得的甲磺酸达比加群酯的原料杂质在检测和/或控制甲磺酸达比加群酯和/或其原料DA(具有式(3)所示结构)的质量中的用途。
本发明提供了杂质R的详细结构信息和制备方法，还提供了杂质R导致甲磺酸达比加群酯的氨基吡啶杂质V产生的原因，因此本领域技术人员可以容易地获得高纯度的杂质样品(例如，作为外标物质)，并根据本领域的常规技术建立杂质R的定性及定量的分析、检测方法(例如，外标法等)，还可以建立相应的杂质R以及杂质V的纯化方法、含量控制方法等，由此可实现杂质R在甲磺酸达比加群酯和/或其原料DA的质量检测和/或质量控制中的应用。
综上所述，本发明提供了新的甲磺酸达比加群酯的原料杂质的详细信息和制备方法，工艺过程简便，制备得到了可作为杂质对照品使用的高纯度产品(纯度≥99.0％)，进而可用于建立该杂质的定性及定量分析、检测、纯化等方法，对甲磺酸达比加群酯及其原料DA的质量控制、生产工艺优化、安全性研究等方面都具有十分重要的意义。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明。
本发明的实施例中，所用的原料和试剂如表1所示：
表1
Figure BDA0003766155550000081
本发明的实施例中，采用以下检测仪器与检测条件：
1、核磁共振(NMR)
仪器型号：美国Bruker AVANCE III HD 600MHz核磁共振仪；测试条件：氘代DMSO作为溶剂。
2、高分辨质谱
仪器型号：美国Bruker micrOTOF QII；测试条件：ESI源，Positive模式。
3、高效液相色谱
仪器：配有紫外检测器(VWD)或二级管阵列检测器(PDA)的高效液相色谱仪；
色谱柱：Xterra MS C18，3.5μm，150×4.6mm；柱温：25℃；流速：1.4mL/min；检测波长：225nm；进样量：1μL；流动相A：称取1.0g磷酸二氢钾溶于1000mL水中，用磷酸调节pH值至2.4；流动相B：乙腈；梯度洗脱如下：
时间(min) 流动相A％ 流动相B％
0 90 10
25 80 20
30 70 30
40 40 60
45 40 60
本发明的实施例中，其他原料和试剂如无特别说明均为商购产品。
如无特别说明，本发明的实施例中所使用的百分数均为质量百分数。
实施例1杂质R的制备
(1)化合物A的制备
5L反应瓶中加入89.76g原料硝基物、18.01g氢氧化钾(1.33eq)、1800mL乙醇和900mL水，升温至25-35℃，保温搅拌4h。保温毕，减压浓缩除去乙醇。浓缩毕，室温下缓慢滴加入1mol/L的稀盐酸，边滴加边搅拌，调节pH值至2-3，至大量固体析出。抽滤，真空干燥，得黄色固体76.85g，纯度为99.40％，收率为92.59％。
产物的核磁和质谱数据如下：1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.59～2.62(m，2H)，2.91(d，3H)，4.14(t，2H)，6.83(d，1H)，7.12(d，1H)，7.20～7.22(m，1H)，7.33(dd，1H)，7.69～7.72(m，1H)，7.94(d，1H)，8.35(q，1H)，8.42～8.43(m，1H)，12.26(brs，1H)。13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：30.20，33.14，44.99，114.25，122.04，122.19，122.31，128.09，130.15，136.40，138.84，146.98，149.33，156.23，168.23，172.97.
MS(m/z)：345.1179[M+H]+.
(2)化合物B的制备
1L四口瓶中加入30.64g CDI(1.5eq)和500mL四氢呋喃，内温升至45-50℃。加入43.38g化合物A(1.0eq)，保温搅拌30min，然后加入12.60g2-氨基吡啶(1.06eq)，保温反应24h。保温毕，减压浓缩除去溶剂，加入600mL二氯甲烷溶清，再用90mL的水洗涤，洗涤后有机层浓缩至干，得黄色油状物。粗品柱层析纯化(柱层析硅胶200～300目)，洗脱剂为乙酸乙酯，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得黄色固体21.20g，纯度为99.80％，收率为40.02％。
产物的核磁和质谱数据如下：1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.80(t，2H)，2.91(d，3H)，4.24(t，2H)，6.83(d，1H)，7.05～7.08(m，1H)，7.15(d，1H)，7.17～7.19(m，1H)，7.33(dd，1H)，7.66～7.69(m，1H)，7.72～7.75(m，1H)，7.97(brs，1H)，7.95(d，1H)，8.27～8.28(m，1H)，8.34(q，1H)，8.37～8.38(m，1H)，10.49(brs，1H)；13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：30.20，35.43，45.40，114.02，114.24，119.72，122.09，122.18，122.24，128.05，130.16，136.38，138.45，138.76，146.95，148.31，149.23，152.35，156.31，168.25，170.56.
MS(m/z)：421.1616[M+H]+.
(3)杂质R的制备
500mL氢化釜中加入12.61g化合物B、150mL甲醇和1.0g 10％Pd-C，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。然后升温至30-40℃，控制氢气压力为0.2-0.4MPa，保温反应至氢化完全。降至室温，开釜，釜内有大量固体析出，过滤反应液，棕色滤液弃去，滤饼用200mL二氯甲烷溶解，过滤除去钯碳。将滤液浓缩至干得产物10.66g，纯度为99.80％，收率为91.03％。
产物的核磁和质谱数据如下：1H-NMR(600MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：2.66(d，3H)，2.76(t，2H)，4.21(t，2H)，4.53(brs，2H)，5.76(brs，1H)，6.10(d，1H)，6.35(d，1H)，6.69(s，1H)，6.83(d，1H)，7.06～7.09(m，2H)，7.53～7.56(m，1H)，7.72～7.74(m，1H)，7.98(d，1H)，8.27～8.28(m，1H)，8.37～8.38(m，1H)，10.47(brs，1H)；13C-NMR(150MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：29.7，35.1，44.3，106.8，113.5，114.1，119.2，119.8，120.4，121.7，122.9，134.0，137.3，137.9，139.3，147.8，148.3，151.9，156.7，170.2，170.6.
MS(m/z)：413.1691[M+Na]+.
实施例2杂质R的制备
(1)化合物A的制备
5L反应瓶中加入89.76g原料硝基物、20.29g氢氧化钾(1.5eq)、1600mL乙醇和800mL水，升温至55-60℃，保温搅拌2h。保温毕，减压浓缩除去乙醇。浓缩毕，室温下缓慢滴加入1mol/L的稀盐酸，边滴加边搅拌，调节pH值至2-3，至大量固体析出。抽滤，真空干燥，得黄色固体75.58g，纯度为99.32％，收率为91.06％。化合物A的核磁和质谱数据与实施例1一致。
(2)化合物B的制备
1L四口瓶中加入40.86g CDI(2.0eq)和500mL四氢呋喃，内温升至55-60℃。加入43.38g化合物A(1.0eq)，保温搅拌30min，然后加入23.71g2-氨基吡啶(2.0eq)，保温反应22h。保温毕，减压浓缩除去溶剂，加入600mL二氯甲烷溶清，再用90mL的水洗涤，洗涤后有机层浓缩至干，得黄色油状物。粗品柱层析纯化(柱层析硅胶100～200目)，洗脱剂为乙酸乙酯，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得黄色固体22.78g，纯度为99.78％，收率为43.00％。化合物B的核磁和质谱数据与实施例1一致。
(3)杂质R的制备
500mL氢化釜中加入12.61g化合物B、200mL乙醇和1.8g 5％Pd-C，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。然后升温至35-45℃，控制氢气压力为1.0-1.2MPa，保温反应至氢化完全。降至室温，开釜，釜内有大量固体析出，过滤反应液，棕色滤液弃去，滤饼用250mL二氯甲烷溶解，过滤除去钯碳。将滤液浓缩至干得产物10.31g，纯度为99.65％，收率为88.04％。杂质R的核磁和质谱数据与实施例1一致。
实施例3杂质R的制备
(1)化合物A的制备
5L反应瓶中，加入89.76g原料硝基物、10.60g氢氧化钠(1.1eq)、1200mL甲醇和600mL水，升温至35-40℃，保温搅拌3h。保温毕，减压浓缩除去甲醇。浓缩毕，室温下缓慢滴加入1mol/L的稀盐酸，边滴加边搅拌，调节pH值至2-3，至大量固体析出。抽滤，真空干燥，得黄色固体72.88g，纯度为99.20％，收率为87.81％。化合物A的核磁和质谱数据与实施例1一致。
(2)化合物B的制备
500ml四口瓶中加入10.30g化合物A(1.0eq)、180mL二氯甲烷和2.90g 2-氨基吡啶(1.03eq)，加入4.86g 1-羟基苯并***(1.2eq)和6.90g 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.2eq)。于20-30℃下保温反应48h。反应毕，用40mL的水洗涤有机相。洗涤后有机层浓缩至干，得黄色油状物。粗品柱层析纯化(柱层析硅胶200～300目)，洗脱剂为乙酸乙酯，收集纯度较高的洗脱液，浓缩至干，得黄色固体4.86g，纯度为99.40％，收率为38.63％。化合物B的核磁和质谱数据与实施例1一致。
(3)杂质R的制备
500mL氢化釜中加入12.61g化合物B、200mL四氢呋喃和2.50g雷尼镍，先用氮气置换空气，再用氢气置换氮气。然后升温至45-55℃，控制氢气压力为1.5-2.5MPa，保温反应至氢化完全。降至室温，开釜，过滤反应液除去雷尼镍。将滤液浓缩至干得产物9.96g，纯度为99.30％，收率为85.05％。杂质R的核磁和质谱数据与实施例1一致。
除非特别限定，本发明所用术语均为本领域技术人员通常理解的含义。
本发明所描述的实施方式仅出于示例性目的，并非用以限制本发明的保护范围，本领域技术人员可在本发明的范围内作出各种其他替换、改变和改进，因而，本发明不限于上述实施方式，而仅由权利要求限定。

Claims (10)

1.一种甲磺酸达比加群酯的原料杂质，其特征在于，具有式(1)所示结构，
Figure FDA0003766155540000011
2.权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯的原料杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
Figure FDA0003766155540000012
S1：以式(2)所示结构的硝基物为起始原料，经过水解反应得到化合物A；
S2：所述化合物A与2-氨基吡啶进行缩合反应得到化合物B；以及
S3：所述化合物B经过还原反应得到所述原料杂质。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述水解反应在碱的存在下进行；优选地，所述碱选自氢氧化钠和/或氢氧化钾；更优选地，所述碱的用量与所述硝基物的用量的摩尔比为1.1～1.5:1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述水解反应的反应温度为25～60℃，优选为25～35℃；和/或
所述水解反应的反应时间为2～4h；和/或
所述水解反应以甲醇或乙醇的水溶液为反应介质，其中，所述甲醇或乙醇与水的体积比为1～5:1。
5.根据权利要求2-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述缩合反应在缩合剂的存在下进行；优选地，所述缩合剂选自N,N'-羰基二咪唑或1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和1-羟基苯并***的混合物；更优选地，所述缩合剂的用量与所述化合物A的用量的摩尔比为1.2～3:1。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述2-氨基吡啶的用量与所述化合物A的用量的摩尔比为1～2:1；和/或
所述缩合反应的反应温度为20～60℃，优选为45～60℃；和/或
所述缩合反应的反应时间为20～48h，优选为22～24h；和/或
所述缩合反应以四氢呋喃或二氯甲烷为反应介质。
7.根据权利要求2-6任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述还原反应在催化剂的存在下、以氢气为还原剂进行；优选地，所述催化剂选自钯碳或雷尼镍，所述氢气的压力为0.2～2.5MPa，优选为0.2～1.2MPa。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S3中，所述还原反应的反应温度为20～65℃，优选为30～55℃；和/或
所述还原反应以甲醇、乙醇或四氢呋喃为反应介质。
9.权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯的原料杂质或权利要求2-8任一项所述的制备方法制得的甲磺酸达比加群酯的原料杂质作为甲磺酸达比加群酯原料的杂质对照品的用途，所述甲磺酸达比加群酯原料具有式(3)所示结构，
Figure FDA0003766155540000031
10.权利要求1所述的甲磺酸达比加群酯的原料杂质或权利要求2-8任一项所述的制备方法制得的甲磺酸达比加群酯的原料杂质在检测和/或控制甲磺酸达比加群酯和/或其原料的质量中的用途，所述甲磺酸达比加群酯原料具有式(3)所示结构，
Figure FDA0003766155540000032
/>
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