CN113416144A - 一种赖氨匹林的制备方法 - Google Patents

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沈云峰
余婧岚
杨振亚
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Abstract

本发明提供了一种赖氨匹林的制备方法，属于制药技术领域。制备方法包括：向DL‑赖氨酸水溶液中加入活性炭，搅拌混合，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL‑赖氨酸晶体；将所得DL‑赖氨酸晶体溶于水得到DL‑赖氨酸水溶液，将所得DL‑赖氨酸水溶液恒温至1‑5℃；配制阿司匹林的乙醇溶液，并将所得DL‑赖氨酸水溶液以10‑30滴/min速度加入，搅拌反应，得到所述赖氨匹林。本发明制备得到赖氨匹林纯度高，工艺简单，成本低。

Description

一种赖氨匹林的制备方法
技术领域
本发明属于制药技术领域，尤其是指一种赖氨匹林的制备方法。
背景技术
赖氨匹林，化学名为DL-赖氨酸单[2-(乙酰氧基)苯酸钾]盐，是乙酰水杨酸盐，是阿司匹林的衍生物。在七十年代首推上市，作为一种解热镇痛药。由于其具有较好的水溶性，可注射给药，避免口服引起的其他副作用，并提供治疗效果。
目前赖安匹林的制备方法有三种：一，由水杨酸于酸酐在浓硫酸作用下反应得到阿司匹林，再与DL-赖氨酸直接缩合成赖安匹林；二，由DL-赖氨酸直接与阿司匹林缩合得到赖氨匹林；三，阿司匹林和DL-赖氨酸在乙醇溶液中直接缩合，得到成盐赖氨匹林。通过这三种方法制备得到的赖氨匹林纯度不高，杂质成分多。反应中的有机溶剂含量也较高。为此需要研究一种新的赖氨匹林的制备方法。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供了一种赖氨匹林的制备方法。本发明通过石墨烯模板法制备赖氨匹林，不仅提高目标产物纯度，还能减少杂质含量。
一种赖氨匹林的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)：向DL-赖氨酸水溶液中加入活性炭，搅拌混合，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温保存；
步骤(3)：配制阿司匹林的乙醇溶液，并将步骤(2)中所得DL-赖氨酸溶液逐滴加入，搅拌反应，得到所述赖氨匹林。
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，所述DL-赖氨酸与活性炭质量比为1:5-1:10。
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，所述DL-赖氨酸水溶液质量分数为10-30％。
在本发明的一个实施例中，步骤(1)中，所述搅拌混合时间为5-10h。
根据权利要求1所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述恒温的温度为1-5℃。
在本发明的一个实施例中，步骤(2)中，所述DL-赖氨酸水溶液质量浓度为30-40％。
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，反应温度为1-5℃、反应时间为4-6h。
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，所述阿司匹林的乙醇溶液质量浓度为10-20mg/mL。
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，所述DL-赖氨酸溶液的滴加速度为10-30滴/min。通过控制速度可以很好调控赖氨匹林晶体的大小和片层厚度。通过调节加入速度，调节物质间的接触时间和接触面，可以使得赖氨酸和阿司匹林有充分的接触，对于后续反应得到的晶体的长大奠定了基础。
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，阿司匹林的乙醇溶液恒温保持在1-5℃。
在本发明的一个实施例中，步骤(3)中，反应结束后进行冷却结晶并干燥得到所述赖氨匹林。
在本发明的一个实施例中，所述的干燥温度为40-45℃，干燥时间为5-8h。
本发明的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
本发明通过控制速度可以很好调控赖氨匹林晶体的大小和片层厚度。通过调节加入速度，调节物质间的接触时间和接触面，可以使得赖氨酸和阿司匹林有充分的接触，对于后续反应得到的晶体的长大以及晶体的纯度奠定了基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好地理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1
赖氨匹林的新型制备方法：
步骤(1)：向质量浓度为10％体积为100mL的DL-赖氨酸水溶液中加入50g活性炭，搅拌混合5h，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水20mL水中得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温至1℃；
步骤(3)：配制质量浓度为10mg/mL阿司匹林的乙醇溶液，并将步骤(2)中所得DL-赖氨酸水溶液以10滴/min速度加入，搅拌反应5h，反应结束冷却至5℃，得到所述赖氨匹林。
反应结束测得反应收率为85％。(收率为实际目标产品质量/理论目标产品质量*100％)。赖氨匹林纯度约为80％。
实施例2
赖氨匹林的新型制备方法：
步骤(1)：向质量浓度为30％体积为100mL的DL-赖氨酸水溶液中加入250g活性炭，搅拌混合10h，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水40mL水中得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温至3℃；
步骤(3)：配制质量浓度为20mg/mL阿司匹林的乙醇溶液，并将步骤(2)中所得DL-赖氨酸水溶液以20滴/min速度加入，搅拌反应6h，反应结束冷却至3℃，得到所述赖氨匹林。
反应结束测得反应收率为80％。(收率为实际目标产品质量/理论目标产品质量*100％)。赖氨匹林纯度约为78％。
实施例3
赖氨匹林的新型制备方法：
步骤(1)：向质量浓度为20％体积为100mL的DL-赖氨酸水溶液中加入200g活性炭，搅拌混合8h，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水20mL水中得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温至5℃；
步骤(3)：配制质量浓度为10mg/mL阿司匹林的乙醇溶液，并将步骤(2)中所得DL-赖氨酸水溶液以10滴/min速度加入，搅拌反应5h，反应结束冷却至1℃，得到所述赖氨匹林。
反应结束测得反应收率为88％。(收率为实际目标产品质量/理论目标产品质量*100％)。赖氨匹林纯度约为80％。
实施例4
赖氨匹林的新型制备方法：
步骤(1)：向质量浓度为10％体积为100mL的DL-赖氨酸水溶液中加入80g活性炭，搅拌混合5h，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水20mL水中得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温至1℃；
步骤(3)：配制质量浓度为30mg/mL阿司匹林的乙醇溶液，并将步骤(2)中所得DL-赖氨酸水溶液以25滴/min速度加入，搅拌反应5h，反应结束冷却至5℃，得到所述赖氨匹林。
反应结束测得反应收率为83％。(收率为实际目标产品质量/理论目标产品质量*100％)。赖氨匹林纯度约为80％。
实施例5
赖氨匹林的新型制备方法：
步骤(1)：向质量浓度为10％体积为100mL的DL-赖氨酸水溶液中加入50g活性炭，搅拌混合5h，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水20mL水中得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温至3℃；
步骤(3)：配制质量浓度为10mg/mL阿司匹林的乙醇溶液，并将步骤(2)中所得DL-赖氨酸水溶液以15滴/min速度加入，搅拌反应5h，反应结束冷却至4℃，得到所述赖氨匹林。
反应结束测得反应收率为83％。(收率为实际目标产品质量/理论目标产品质量*100％)。赖氨匹林纯度约为79％。
对比例1
步骤(1)：向质量浓度为10％体积为100mL的DL-赖氨酸水溶液中加入50g活性炭，搅拌混合5h，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水20mL水中得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温至1℃；
步骤(3)：配制质量浓度为10mg/mL阿司匹林的乙醇溶液，与步骤(2)中所得DL-赖氨酸水溶液直接混合，搅拌反应5h，反应结束冷却至5℃，得到所述赖氨匹林。
反应结束测得反应收率为65％。(收率为实际目标产品质量/理论目标产品质量*100％)。赖氨匹林纯度约为75％。
对比例2
步骤(1)：向质量浓度为10％体积为100mL的DL-赖氨酸水溶液中加入50g活性炭，搅拌混合5h，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水20mL水中得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温至1℃；
步骤(3)：配制质量浓度为10mg/mL阿司匹林的乙醇溶液，与步骤(2)中所得DL-赖氨酸水溶液以35滴/min，搅拌反应5h，反应结束冷却至5℃，得到所述赖氨匹林。
反应结束测得反应收率为70％。(收率为实际目标产品质量/理论目标产品质量*100％)。赖氨匹林纯度约为73％。
对比例3
步骤(1)：向质量浓度为10％体积为100mL的DL-赖氨酸水溶液中加入50g活性炭，搅拌混合5h，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水20mL水中得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温至1℃；
步骤(3)：配制质量浓度为10mg/mL阿司匹林的乙醇溶液，与步骤(2)中所得DL-赖氨酸水溶液以50滴/min，搅拌反应5h，反应结束冷却至5℃，得到所述赖氨匹林。
反应结束测得反应收率为71％。(收率为实际目标产品质量/理论目标产品质量*100％)。赖氨匹林纯度约为72％。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引申出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种赖氨匹林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤(1)：向DL-赖氨酸水溶液中加入活性炭，搅拌混合，固液分离取滤液，冷却结晶，得到DL-赖氨酸晶体；
步骤(2)：将步骤(1)中所得DL-赖氨酸晶体溶于水得到DL-赖氨酸水溶液，将所得DL-赖氨酸水溶液恒温至1-5℃；
步骤(3)：配制阿司匹林的乙醇溶液，并将步骤(2)中所得DL-赖氨酸水溶液以10-30滴/min速度加入，搅拌反应，得到所述赖氨匹林。
2.根据权利要求1所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述DL-赖氨酸与活性炭的质量比为1:5-1:10。
3.根据权利要求1所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述DL-赖氨酸水溶液的质量分数为10-30％。
4.根据权利要求1所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述搅拌混合的时间为5-10h。
5.根据权利要求1所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述DL-赖氨酸水溶液的质量浓度为30-40％。
6.根据权利要求1中所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的温度为1-5℃、反应的时间为4-6h。
7.根据权利要求1中所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述阿司匹林的乙醇溶液的质量浓度为10-20mg/mL。
8.根据权利要求1中所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述阿司匹林的乙醇溶液恒温保持在1-5℃。
9.根据权利要求1中所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应结束后进行冷却结晶并干燥得到所述赖氨匹林。
10.根据权利要求9中所述的赖氨匹林的制备方法，其特征在于，所述的干燥温度为40-45℃，干燥时间为5-8h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN110511156A (zh) * 2019-08-28 2019-11-29 广州普星药业有限公司 一种赖氨匹林的制备方法
CN112500306A (zh) * 2020-12-11 2021-03-16 佛山普正医药科技有限公司 一种赖氨匹林的合成方法
CN112552196A (zh) * 2020-11-23 2021-03-26 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 一种制备赖氨匹林的方法

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