CN106588888B - 一种制备高纯度l-苹果酸舒尼替尼的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种制备高纯度L‑苹果酸舒尼替尼的方法，包括如下反应路线：
Figure DDA0000822872240000011
其中：步骤a是由B5化合物与5‑氟吲哚‑2‑酮进行Aldol缩合反应得到舒尼替尼游离碱，即：B6化合物；步骤b是由B6化合物与L‑苹果酸进行成盐反应得到所述的L‑苹果酸舒尼替尼；其特征在于：所述步骤a和步骤b均在避光下操作。本发明可使所制备的L‑苹果酸舒尼替尼的HPLC纯度达到99.8％以上，单杂含量均可控制在0.1％以下，有效解决了L‑苹果酸舒尼替尼适用于制剂的质量难题。

Description

一种制备高纯度L-苹果酸舒尼替尼的方法
技术领域
本发明是涉及一种高纯度L-苹果酸舒尼替尼的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
L-苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate)，化学名为：(Z)-N-[2-(二乙胺基)乙基-5-[(5-氟-2-氧代-1,2-二氢-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-3-氨甲酰-1H-吡咯苹果酸盐；分子式为：C22H27FN4O2·C4H605；CAS号为341031-54-7。该药是由美国辉瑞公司研制的一种口服的、多靶点受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases)抑制剂，能够抑制多种受体酪氨酸激酶，主要包括血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体及干细胞因子受体等，从而发挥抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用。
目前报道的关于L-苹果酸舒尼替尼的合成方法主要有如下几种：
1、中国专利申请CN200980154301.7报道的“首先使N-(2-(二乙基氨基)乙基)-5-甲酰基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺(即：式I化合物)：
Figure BDA0000822872220000011
与5-氟吲哚-2-酮在乙醇中混合后进行回流反应；然后加入L-苹果酸，进行成盐反应和结晶。
2、中国专利申请CN201310238125.3报道的“首先将舒尼替尼加入到醇中，然后在搅拌下加入L-苹果酸，待完全溶解后，减压蒸去醇，重结晶，得到目标产物”。
3、中国专利申请CN201310729201.0报道的“首先以2,4-二甲基-5-醛基-1H-吡咯-3-羧酸为起始原料，在有机溶剂A环境中，用羰基二咪唑活化羧基，加入催化剂，在合适的温度下与N,N-二乙基乙二胺反应，得到中间体l；然后使中间体l与5-氟吲哚-2-酮在有机溶剂B环境中反应，得到舒尼替尼，不经分离直接与L-苹果酸成盐，得到目标产物。”
4、中国专利申请CN201310737180.7报道的“首先将舒尼替尼游离碱与L-苹果酸溶解于有机溶剂或有机溶剂与水的混合物中得到混合液；然后将所述混合液加入至-10～5℃的所述有机溶剂中，在搅拌条件下进行析晶，经过滤和干燥，得到目标产物。”
经研究发现，无论采用上述哪种方法，所制备的L-苹果酸舒尼替尼中均存在以下两种杂质：舒尼替尼碱的E-式异构体杂质(简记为IM-A杂质)和舒尼替尼碱的失去一个乙基的杂质(简记为IM-B杂质)，它们的化学结构式为：
Figure BDA0000822872220000021
由于这两个杂质与舒尼替尼游离碱的结构及极性非常接近，以致很难除去，很容易导致L-苹果酸舒尼替尼成品的HPLC纯度不能满足制剂要求，使得L-苹果酸舒尼替尼的规模化生产陷入了困境，以致阻碍了该药的广泛应用。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种制备单杂含量均低于0.1％的高纯度L-苹果酸舒尼替尼的方法，以满足L-苹果酸舒尼替尼的规模化生产要求。
为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：
一种制备高纯度L-苹果酸舒尼替尼的方法，包括如下反应路线：
Figure BDA0000822872220000031
其中：步骤a是由B5化合物与5-氟吲哚-2-酮进行Aldol缩合反应得到舒尼替尼游离碱，即：B6化合物；步骤b是由B6化合物与L-苹果酸进行成盐反应得到所述的L-苹果酸舒尼替尼；其特征在于：所述步骤a和步骤b均在避光下操作。
作为优选方案，所述步骤a的操作如下：
在避光条件下：将B5化合物与5-氟吲哚-2-酮和碱加入溶剂A中，在室温下、惰性气氛中进行搅拌反应；待反应结束，加入水，搅拌，析出固体；过滤，干燥，得到B6化合物。
所述的溶剂A包括但不限于N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、甲醇或乙醇。
所述的碱可以为无机碱或有机碱，所述的无机碱包括但不限于氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，所述的有机碱包括但不限于三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶或四氢吡咯。
作为优选方案，所述步骤b的操作如下：
在避光条件下：将B6化合物与L-苹果酸加入到溶剂B中，在室温下进行搅拌反应；待反应结束，减压浓缩，对浓缩物进行重结晶处理，得到所述的L-苹果酸舒尼替尼。
所述的溶剂B包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃。
作为进一步优选方案，所述重结晶处理包括如下操作：
在避光条件下：使浓缩物溶解于乙腈中，然后加热至回流，在回流下搅拌1～3小时后，自然降温至室温，再在室温下继续搅拌1～3小时，过滤，收集固体，干燥。
作为优选方案，所述B5化合物经有机溶剂打浆纯化处理后再投入反应。
所述的有机溶剂优选为醚类溶剂或烷烃类溶剂或醚类溶剂与烷烃类溶剂形成的混合溶剂，所述的醚类溶剂包括但不限于甲基叔丁基醚、异丙醚或***，所述的烷烃类溶剂包括但不限于正己烷、正庚烷、环己烷或正戊烷。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明通过使步骤a和步骤b在避光下操作，可使所制备的L-苹果酸舒尼替尼的HPLC纯度达到99.8％以上，单杂含量均可控制在0.1％以下，有效解决了L-苹果酸舒尼替尼适用于制剂的质量难题；相对于现有技术，取得了显著性进步和出乎意料的效果。
附图说明
图1为实施例所制备的舒尼替尼(B6化合物)的HPLC谱图；
图2为实施例所制备的L-苹果酸舒尼替尼的HPLC谱图；
图3为对比例1所制备的舒尼替尼(B6化合物)的HPLC谱图；
图4为对比例2所制备的舒尼替尼(B6化合物)的HPLC谱图；
图5对比例3所制备的L-苹果酸舒尼替尼的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例和对比例对本发明做进一步详细、完整地说明。
实施例和对比例中所用的B5化合物采用如下路线制得：
Figure BDA0000822872220000041
1、中间体B1的制备：
将100g、1.189mol B0-1(二乙烯酮，CAS#674-82-8，MW:84.07)溶于1L二氯甲烷中，在0-5℃冰浴条件下滴加111g、0.955mol B0-2(N,N-二乙基乙二胺，CAS#100-36-7，MW:116.20)的1L二氯甲烷溶液(滴加过程中保持反应温度低于5℃)，滴完后移除冰浴，温度升至室温并保温搅拌反应0.5h，TLC显示中控原料B0-2反应完毕，减压浓缩除去二氯甲烷，得深黄色油状物B1(238g，摩尔收率：100％)，得到的B1无需纯化直接用于下一步反应。
2、中间体B2的制备：
将160g、1.011mol B0-3(乙酰乙酸叔丁酯，CAS#1694-31-1，MW:158.19)溶于0.5L醋酸中，在5-10℃下滴加90g、1.304mol亚硝酸钠(CAS#7632-00-0，MW:68.995)的水溶液(200mL水，滴加过程中保持反应温度低于10℃)，滴加完毕后保温搅拌反应1h，TLC显示反应完毕，向反应溶液中加入饱和食盐水和甲基叔丁基醚，搅拌10min，分液，水相用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，合并的有机相依次用水洗涤3次、饱和食盐水洗涤一次，再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得浅黄色油状物B2(189g，摩尔收率：100％)，得到的B2无需纯化直接用于下一步反应。
3、中间体B3的制备：
将190g、0.949mol B1(MW:200.28)溶于500mL甲醇中，一次性加入130g、1.988mol锌粉(MW:65.38)，氩气保护，搅拌升温至65-70℃，滴加180g、0.962mol B2(MW:187.19)的醋酸溶液(250mL醋酸)，滴加完毕后在65-70℃继续搅拌反应，TLC显示中控原料B1反应完毕，滤除多余锌粉，滤液减压浓缩除去里面的甲醇，剩余浓缩物中加入水，搅拌溶解，滴加50％氢氧化钠水溶液，调节溶液的pH为10-14，加入甲基叔丁基醚，搅拌0.5h，静置分层，下层水相用甲基叔丁基醚萃取三次，合并甲基叔丁基醚层，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至有大量固体析出，过滤，得到浅黄色固体的滤饼即粗品B3，滤饼再用甲基叔丁基醚和正己烷(体积比为3:1)的混合溶剂打浆纯化，纯化后的产品真空烘干得白色固体粉末，即纯品B3(226g，摩尔收率：70％)。
4、中间体B4的制备：
搅拌下将190g、0.563mol中间体B3(MW:337.48)加入7L 1M浓硫酸的甲醇水溶液中(甲醇与水的体积比为3:1)，升温至60-65℃，搅拌反应3.5h，TLC显示反应完毕后，自然降至室温，用50％氢氧化钠水溶液调节反应溶液pH＝10-14，调节过程中有固体无机盐生成，过滤所生成的无机盐，滤液减压浓缩，除去大部分甲醇，剩余的浓缩物中加入水，然后用二氯甲烷萃取三次，合并二氯甲烷层，合并的二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤一次，然后再用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得油状物B4(133g，摩尔收率：100％)，得到的B4无需纯化直接用于下一步反应。
5、中间体B5的制备：
将60g、0.821mol DMF(MW:73.10)溶于500mL二氯甲烷中，氩气保护，搅拌降温至0-10℃，缓慢滴加100g、0.788mol草酰氯(MW:126.93)的500mL二氯甲烷溶液，控制内温维持在0-10℃，约0.5h，滴完后保温搅拌反应2h，缓慢滴加135g、0.569mol B4(MW:237.34)的500mL二氯甲烷溶液，控制内温低于30℃，滴完后撤去冰浴，室温搅拌反应2-5h，TLC显示中控原料B4反应完毕，加水淬灭，搅拌静置分液，收集水相，另外的二氯甲烷层用水洗涤一次，静置分液，合并水相，合并的水相用50％NaOH水溶液调节pH为10-14，氩气保护，然后再升温至回流搅拌2h，降温，过滤，干燥，得到的固体即为中间体B5。
实施例
在室温下，用正庚烷对B5化合物进行打浆纯化处理后备用。
按如下反应路线制备L-苹果酸舒尼替尼：
Figure BDA0000822872220000061
a)在避光条件下：将120g、0.452mol经打浆纯化处理后的B5(MW:265.35)，72g、0.476mol 5-氟吲哚-2-酮(MW:151.14)和76g、1.355mol KOH(MW:56.1)加入到2L DMF中，氩气保护，室温搅拌反应；3.5h后TLC显示原料B5反应完毕，向反应溶液中滴加水，搅拌，有橙黄色固体析出；过滤，干燥，得橙黄色固体即B6(168g，摩尔收率：94％，HPLC纯度99.79％，单杂含量均低于0.1％，详见图1所示的HPLC谱图)，得到的B6无需纯化直接用于下一步反应。
b)在避光条件下：将140g、0.351mol B6(MW:398.47)加入2.8L到甲醇和乙醇的混合液中(体积比为1:1)，室温搅拌下加入56.5g、0.421mol L-苹果酸(MW:134.09)，继续搅拌反应2h，减压浓缩除去反应液中的甲醇和乙醇；然后向剩余浓缩物中加入乙腈，升温至回流，搅拌1h；再降温至室温，搅拌1.5h，有固体析出，过滤，干燥滤饼，即得黄色固体：L-苹果酸舒尼替尼(182g，摩尔收率：100％，HPLC纯度99.92％，单杂含量均低于0.1％，详见图2所示的HPLC谱图)。
对比例1
本对比例是按实施例中步骤a制备B6化合物，与实施例中步骤a的不同之处仅在于：所采用的B5化合物未经有机溶剂打浆纯化处理。
经分析：所得B6化合物的HPLC纯度只有93.65％，其中的IM-A杂质达到0.26％，IM-B杂质达到0.96％，还有多个含量超过0.1％的其它杂质，详见图3所示的HPLC谱图；而在相同条件下，采用经打浆纯化处理后的B5化合物作为原料，可使所制备的B6化合物的HPLC纯度达到99.79％，单杂含量均低于0.1％，详见实施例中步骤a及图1所示的HPLC谱图。
对比例2
本对比例是按实施例中步骤a制备B6化合物，与实施例中步骤a的不同之处仅在于：制备B6化合物的整个过程未采用避光条件下操作。
经分析：所得B6化合物的HPLC纯度只有98.70％，其中的IM-A杂质达到0.35％，IM-B杂质达到0.24％，还有多个含量超过0.1％的其它杂质，详见图4所示的HPLC谱图；而在相同条件下，若制备B6化合物的整个过程采用避光条件下操作，可使所制备的B6化合物的HPLC纯度达到99.79％，单杂含量均低于0.1％，详见实施例中步骤a及图1所示的HPLC谱图。
对比例3
本对比例是按实施例中步骤b制备L-苹果酸舒尼替尼，所用的B6化合物为实施例中步骤a所制备(HPLC纯度为99.79％)；本对比例与实施例中步骤b的不同之处仅在于：制备L-苹果酸舒尼替尼的整个过程未采用避光条件下操作。
经分析：所得L-苹果酸舒尼替尼的HPLC纯度为99.10％，其中的IM-A杂质达到0.92％，详见图5所示的HPLC谱图；而在相同条件下，若制备L-苹果酸舒尼替尼的整个过程采用避光条件下操作，可使所制备的L-苹果酸舒尼替尼的HPLC纯度达到99.92％，单杂含量均低于0.1％，详见图2所示的HPLC谱图。
综上实验可见：本发明通过使步骤a和步骤b在避光下操作，可使所制备的L-苹果酸舒尼替尼的HPLC纯度达到99.8％以上，单杂含量均可控制在0.1％以下，有效解决了L-苹果酸舒尼替尼适用于制剂的质量难题；相对于现有技术，取得了显著性进步和出乎意料的效果。
最后需要在此指出的是：以上仅是本发明的部分优选实施例，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种制备高纯度L-苹果酸舒尼替尼的方法，包括如下反应路线：
Figure FDA0002709152700000011
步骤a是由B5化合物与5-氟吲哚-2-酮进行Aldol缩合反应得到舒尼替尼游离碱，即：B6化合物；步骤b是由B6化合物与L-苹果酸进行成盐反应得到所述的L-苹果酸舒尼替尼；其特征在于：
所述步骤a的操作如下：在避光条件下，将B5化合物与5-氟吲哚-2-酮和碱加入溶剂A中，在室温下、惰性气氛中进行搅拌反应，待反应结束，加入水，搅拌，析出固体，过滤，干燥，得到B6化合物；所述B5化合物经正庚烷打浆纯化处理后再投入反应，所述的溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺，所述的碱为无机碱；
所述步骤b的操作如下：在避光条件下，将B6化合物与L-苹果酸加入到溶剂B中，在室温下进行搅拌反应；待反应结束，减压浓缩，对浓缩物进行重结晶处理，得到所述的L-苹果酸舒尼替尼；所述溶剂B为甲醇和乙醇的混合液，体积比为1:1；所述重结晶处理包括如下操作：在避光条件下，使浓缩物溶解于乙腈中，然后加热至回流，在回流下搅拌1～3小时后，自然降温至室温，再在室温下继续搅拌1～3小时，过滤，收集固体，干燥。
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Patentee after: JIANGSU XIDI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Patentee after: ARIZEST (SHANGHAI) PHARMATECH Co.,Ltd.

Patentee after: SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co.,Ltd.

Address before: 226200 Jiangsu Qidong Economic Development Zone Binjiang Fine Chemical Park No. 3, Jiang Feng Road.

Patentee before: JIANGSU ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS Co.,Ltd.

Patentee before: ARIZEST (SHANGHAI) PHARMATECH Co.,Ltd.

Patentee before: SHANGHAI ACEBRIGHT PHARMACEUTICALS GROUP Co.,Ltd.

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