CN113388011A - 新型冠状病毒刺突蛋白Spike蛋白的免疫表位及其预测和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，涉及一种病毒预测方法。具体而言，涉及2019‑nCoV冠状病毒刺突蛋白（Spike蛋白）抗原表位多肽的预测。本发明还包括该预测方法病毒检测和疫苗的研发中的应用。所述的多肽具有2019新型冠状病毒S蛋白RBD区的表位肽活性；其序列包含与SEQ ID NO 2‑SEQ ID NO 21中任意一条所示的序列。本发明还包括上述多肽的编码序列、制备方法和应用。本发明的抗原表位肽作为一种冠状病毒的检测标志物，特异性和灵敏度高，本发明的检测方法简便、快速、准确，为冠状病毒的防治提供强有力的支持。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，涉及一种病毒预测方法。具体而言，涉及2019 -nCoV冠状病毒刺突蛋白（Spike蛋白）抗原表位多肽的预测。本发明还包括该预测方法病毒检测和疫苗的研发中的应用。
背景技术
冠状病毒在电镜下呈球形或椭圆形，具有包膜结构，并且表面覆有刺突，刺突末端呈球状，规则排列在囊膜表面为皇冠状，故命名冠状病毒（Coronavirus, CoV）。根据基因组测序后分析与SARS-CoV-2（2019-nCoV）与SARS-CoV和MERS-CoV同属于β冠状病毒。
进一步的研究表明冠状病毒的生活周期分为：入侵、基因复制和组装三个阶段。以SARS-CoV为例说明入侵过程，首先SARS-CoV的刺突蛋白（S-蛋白，Spike protein）与宿主细胞表面的受体分子（如ACE2等）结合，之后病毒颗粒与宿主细胞膜发生融合，通过内吞作用，病毒进入宿主细胞内完成入侵。S-蛋白与宿主细胞受体分子的结合作用决定了感染的组织特异性。入侵途径对了解病毒的发病机制和制定治疗策略具有重要意义。
SARS-CoV-2的基因组已测序完成，已有研究对新型冠状病毒基因组与SARS冠状病毒、MERS冠状病毒进行了全基因组比对，发现平均分别有~70%和~40%的序列相似性，其中可产生病毒表面糖蛋白“S”基因差异尤为明显。此外，通过分子结构模拟的计算方法，对新型冠状病毒Spike蛋白和人ACE2蛋白进行了结构对接研究，结果表明新型冠状病毒可能是通过Spike蛋白与人ACE2互作的分子机制，来感染人的呼吸道上皮细胞，这为该病毒的致病机理研究提供了一些理论参考。同时研究报道分离到SARS-CoV-2病毒株。体外实验结果显示，只有细胞表达ACE2受体时，SARS-CoV-2才可以感染细胞。此研究对SARS-CoV-2通过ACE2受体入侵细胞这一推测，提供了体外实验证据，因此开发针对Spike蛋白或者是ACE2的中和抗体可能是治疗冠状病毒的关键。
冠状病毒的刺突蛋白Spike 蛋白组合成一个三聚体，约含有1300个氨基酸，属于第一类膜融合蛋白（Class I viral fusion protein），同类的病毒膜融合蛋白还包括HIV的Env蛋白，流感的HA蛋白，以及埃博拉病毒的Gp蛋白等。Spike蛋白决定了病毒的宿主范围和特异性，也是宿主中和抗体的重要作用位点。同时也是疫苗设计的关键靶点。因此S蛋白的表位是制备疫苗的关键。
发明内容
本发明目的在于提供2019-nCoV的Spike蛋白RBD区的特异性表位肽。
本发明另一目的是：将上述表位肽作为一种检测标志物和疫苗，用于2019新冠病毒的检测和药物开发。
本发明的发明构思如下：
Spike 蛋白是冠状病毒最重要的表面膜蛋白，含有两个亚基S1和S2。其中S1主要包含有受体结合区（RBD），负责识别细胞的受体。S2含有膜融合过程所需的基本元件。Spike蛋白承担病毒与宿主细胞膜受体结合及膜融合功能，是制备宿主中和抗体的重要靶点以及疫苗设计的关键靶点。利用S蛋白的特异性序列可以刺激机体产生针对B细胞和T细胞表位是制备疫苗的关键，同时通过预测获得的表位肽用于优化疫苗制备的策略，本发明利用生物信息方法重点针对Spike蛋白的RBD区进行抗原免疫原性的表位分析，预测可能用于疫苗制备的表位肽，通过综合分析预测获得20条可刺激B细胞特异性免疫反应的多肽序列，为制备以Spike蛋白为基础的疫苗打下了基础。
通过序列比对发现：采用生物信息学的方法预测获得了新冠病毒S蛋白表位肽，综合比较后获得了2019-nCoV Spike蛋白（S蛋白）RBD区的表位肽，可以将此表位肽作为原料用于新冠检测试剂盒的开发和新冠疫苗的开发。本发明在上述基础上完成。
本发明提供了一种多肽，所述多肽具有2019新冠病毒S蛋白RBD区的表位肽活性；并且，
所述的多肽的序列包含SEQ ID NO 2-SEQ ID NO 21中任意一条所示的序列，或者与SEQ ID NO 2-SEQ ID NO 21中任意一条所示的序列高度同源的序列。例如，同源度为70%以上的多肽。
较好的，所述多肽的序列如SEQ ID NO 2-SEQ ID NO 21所示。
进一步的，所述的多肽为SEQ ID NO 2-SEQ ID NO 21中任一种涉及的S蛋白Spike蛋白RBD区的表位肽。
本发明还包括一种核酸，所述的核酸含有上述多肽的编码序列，或者该编码序列的互补序列。
本发明还包括含有上述多肽的编码序列的重组载体。
本发明还包括含有上述多肽或者其编码序列的细胞。
本发明还包括含有上述多肽或者其编码序列的宿主。所述的宿主可以微生物、植物、动物或者各种人工制造的生物体。
本发明的多肽是采用在线分析软件对RBD的氨基酸序列进行分析，根据计算预测的得分和相关度分析获得RBD的表位肽，如图2所示，不同软件分析RBD表位肽的结果。
所述的分析使用的网站或者软件包括但不限于：
• https://www.novoprolabs.com/tools/peptide-antigen-design；
• http://tools.iedb.org/bcell/；
• https://webs.iiitd.edu.in/raghava/abcpred/ABC_submission.html；
• http://imed.med.ucm.es/Tools/antigenic.pl。
计算预测后的RBD的表位肽经过排序和筛选，选择其中总分最高的20条多肽。
本发明的多肽可以根据多肽的序列，使用常规技术方法获得。例如，在已知序列的情况，通过化学合成的方法将氨基酸残基逐个连接而成。或者将多肽的核苷酸编码序列表达产生相应的多肽。
另一方面，本发明提供了上述多肽的应用，即所述的多肽可以作为新冠病毒的检测标志物和疫苗开发中的原料。
本发明还提供了所述的多肽在制备诊断或者治疗新冠病毒疫苗中的应用。
进一步的，所述的应用包括如下步骤：
分离待测样本；和/或
提取待测样本中的蛋白；
使用识别上述多肽的物质与待测样本中的蛋白或者多肽孵育；
确定待测样本中是否存在上述多肽。
较好的，所述的识别上述多肽的物质是抗体；或者识别所述多肽的抗体与疫苗开发中常用偶联剂偶联所得的产物。
较好的，所述的多肽用于筛选诊断或者治疗新冠病毒的疫苗开发；
包括以下步骤：
（1）将诊断或者治疗新冠病毒的药剂与上述的多肽孵育；
（2）将识别上述的多肽的物质加入（1）所得的混合物；
（3）检测（2）所得的混合物中上述的多肽的活性。
本发明的一个优选实施例中，所述的新冠病毒是2019-nCoV。
在本发明的另一个优选实施例中，所述的多肽用于检测2019新冠病毒的感染。
本发明还包括所述的核酸在制备诊断或者治疗新冠病毒的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：通过生物信息学的方法综合比较分析后获得了2019-nCoV Spike蛋白RBD区的表位，这些Spike蛋白RBD区的特异性表位肽可以为新冠检测试剂盒的开发和疫苗的开发提供原料。本发明的抗原表位肽作为一种冠状病毒的检测标志物，特异性和灵敏度高，本发明的检测方法简便、快速、准确，为冠状病毒的防治提供强有力的支持。
附图说明
图1为生物信息学方法一至四在线分析 Spike蛋白RBD区的表位肽的图谱；其中，图1a为方法一生成的波形图；图1b为方法二生成的波形图；图1c方法三生成的波形图；图1d为方法四平均抗原性和氨基酸位置关系谱图；方法一、二、三和四的表位肽和图谱；
图2不同的生物信息学方法对不同软件分析Spike蛋白RBD区的表位肽结果；其中，图2a方法一分析Spike蛋白RBD区的表位肽结果；图2b方法二分析Spike蛋白RBD区的表位肽结果；图2c方法三分析Spike蛋白RBD区的表位肽结果；和图2d方法四分析Spike蛋白RBD区的表位肽结果。
具体实施方式
实施例 1
1.从NCBI的数据库中获取新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的Spike RBD区蛋白的氨基酸序列，序列如下：
PNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGKIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKVGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVEGFNCYFPLQSYGFQPTNGVGYQPYRVVVLSFELLHAP（SEQ ID NO 1）。
2.采用在线分析软件对RBD的氨基酸序列进行分析：
• https://www.novoprolabs.com/tools/peptide-antigen-design；
• http://tools.iedb.org/bcell/；
• https://webs.iiitd.edu.in/raghava/abcpred/ABC_submission.html；
• http://imed.med.ucm.es/Tools/antigenic.pl。
将RBD的氨基酸序列输入网址进行比对，根据计算预测的得分和相关度分析获得RBD的表位肽。对氨基酸中具有免疫原性的多肽进行分析，图1中，从RBD蛋白免疫原性的波形图分析可以看到RBD蛋白多段具有免疫原性。但是，并非所有通过计算预测的RBD表位肽均有较好的免疫原性或者适于制备疫苗。
实施例2
为了获得免疫原性较好的表位肽，对图1中预测的RBD氨基酸序列的波形图进行进一步的分析，将得分较高的对应的氨基酸序列导出，并且进行整理和序列的比对分析。如图2所示，不同的生物信息学方法对不同软件分析Spike蛋白RBD区的表位肽结果。
经过一系列分析和筛选，最终预测获得可以刺激机体产生高免疫原性的RBD表位肽。
表1 为预测的RBD表位肽
本发明中预测的表位肽可以单独或者是混合多种多肽成分后用于新冠疫苗的研制和开发。
以上所述，仅为本申请的具体实施方式，但本申请的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域技术的技术人员在本申请公开的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本申请的保护范围之内。因此，本申请的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
SEQUENCE LISTING
<110> 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司
<120> 新型冠状病毒刺突蛋白Spike蛋白的免疫表位及其预测和应用
<130> 20200921
<160> 21
<170> PatentIn version 3.5
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<211> 192
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1 5 10 15
Arg Phe Ala Ser Val Tyr Ala Trp Asn Arg Lys Arg Ile Ser Asn Cys
20 25 30
Val Ala Asp Tyr Ser Val Leu Tyr Asn Ser Ala Ser Phe Ser Thr Phe
35 40 45
Lys Cys Tyr Gly Val Ser Pro Thr Lys Leu Asn Asp Leu Cys Phe Thr
50 55 60
Asn Val Tyr Ala Asp Ser Phe Val Ile Arg Gly Asp Glu Val Arg Gln
65 70 75 80
Ile Ala Pro Gly Gln Thr Gly Lys Ile Ala Asp Tyr Asn Tyr Lys Leu
85 90 95
Pro Asp Asp Phe Thr Gly Cys Val Ile Ala Trp Asn Ser Asn Asn Leu
100 105 110
Asp Ser Lys Val Gly Gly Asn Tyr Asn Tyr Leu Tyr Arg Leu Phe Arg
115 120 125
Lys Ser Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr
130 135 140
Gln Ala Gly Ser Thr Pro Cys Asn Gly Val Glu Gly Phe Asn Cys Tyr
145 150 155 160
Phe Pro Leu Gln Ser Tyr Gly Phe Gln Pro Thr Asn Gly Val Gly Tyr
165 170 175
Gln Pro Tyr Arg Val Val Val Leu Ser Phe Glu Leu Leu His Ala Pro
180 185 190
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Asn Leu Lys Pro Phe Glu Arg Asp Ile Ser Thr Glu Ile Tyr Gln
1 5 10 15
Claims (10)
1.一种多肽，其特征在于，所述的多肽具有2019新型冠状病毒S蛋白RBD区的表位肽活性；并且
所述的多肽的序列包含如SEQ ID NO 2-SEQ ID NO 21中任意一条所示的序列。
2.如权利要求1所述的多肽，其特征在于，所述的多肽是2019新型冠状病毒S蛋白RBD区的表位肽，其序列如SEQ ID NO 2-SEQ ID NO 21中任意一条所示。
3.一种核酸，其特征在于，含有权利要求1或者2所述多肽的编码序列，或者该编码序列的互补序列。
4.如权利要求3所述的核酸，其特征在于，是含有权利要求1或者2所述多肽的编码序列的重组载体。
5.权利要求1所述的多肽的应用，其特征在于，所述的多肽在制备诊断或者治疗新冠病毒的疫苗中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的多肽作为新冠病毒的检测标志物或者新冠疫苗的活性成分。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的应用包括如下步骤：
分离待测样本；和/或
提取待测样本中的蛋白；
使用识别权利要求1或者2的多肽的物质与待测样本中的蛋白或者多肽孵育；
确定待测样本中是否存在权利要求1或者2的多肽。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的识别权利要求1或者2的多肽的物质是抗体；或者
是识别所述多肽的抗体与疫苗开发中常用偶联剂偶联所得的产物。
9.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的应用包括以下步骤：
（1）将诊断或者治疗新冠病毒的药剂与上述的多肽孵育；
（2）将识别上述的多肽的物质加入（1）所得的混合物；
（3）检测（2）所得的混合物中上述的多肽的活性。
10.权利要求3所述的核酸的应用，其特征在于，所述的核酸在制备诊断或者治疗新冠病毒的药物中的应用。
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| CN116478242A (zh) * | 2022-08-25 | 2023-07-25 | 南京大学 | 一种靶向结合新型冠状病毒受体结合区的噬菌体多肽及其用途 |
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