CN117142999A - 一种药物中间体的消旋化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物中间体的消旋化方法。本发明提供了一种如式I所示底物的消旋化方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在80‑165℃的反应温度和碱的作用下，底物I进行如下所示的反应，得到化合物II；所述的底物I为外消旋体、R构型、S构型、R构型为主的混旋物或S构型为主的混旋物；*标注的碳为S构型和/或R构型手性碳；所述碱为碱金属氢氧化物、碱金属氢化物和碱金属醇化物中的一种或多种。本发明的方法收率较高，可顺利用于药物的合成，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的消旋化方法。
背景技术
Aticaprant化学名为：(S)-4-(4-((2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)-3-氟代苯甲酰胺，结构式如下所示：是由美国礼来制药公司研发的一款强效的可渗透中枢神经的KOR拮抗剂，临床上用于治疗戒烟、戒酒、抗焦虑、抗抑郁等。Journal ofMedicinal Chemistry,2011,54,8000-8012.
在制备Aticaprant过程中，(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S型-I)片段的构建是合成路线的要点，目前制备(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S型-I)片段的主要方法如下：
方法一：(ACS Omega,2020,5,26938-26945.)
该方法虽然直接制备了所需的S型-I，但是步骤较长，总收率为26.1％，多步反应需要使用柱层析纯化，而且在还原亚胺时需要使用超低温-78℃，条件比较苛刻，难以适合工业化大生产。
方法二：(Advanced Synthesis&Catalysis,2021,363,1317-1321.)
该路线不足之处是需要使用超低温-78℃，手性催化所得产品的ee值不高(94％ee)，而且投料量仅为毫克级别(82mg)，多步反应需要使用柱层析纯化。
方法三：(Organic Letters,2017,19,4215-4218.)
该路线的不足之处在于需要使用价格昂贵的金属催化剂，而且产物的ee值不高(93％ee)。
综上所述，目前报道的(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷化学合成方法，主要都归属于或类似于上述几种方法，但是它们通常具有一种或者多种缺点，比如所用金属试剂价格昂贵，步骤过长，副反应多等缺点。通过对上述各种方法进行对比，我们采用类似方法三的格氏反应等一系列反应的方式获得消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷，然后再对该消旋化合物进行拆分获得(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷，该方法操作简便，路线成本低廉，但存在拆分反应收率低，浪费严重的缺点。因此，实现拆分母液中另一构型(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷的消旋化是实现该路线工业化生产的关键。
到目前为止，对2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷化合物的消旋化及拆分未见任何文献报道，该发明对Aticaprant的生产具有积极的推动意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷的制备方法成本很高，副反应较多或者收率偏低，不适合工业化生产等缺陷，而提供了一种药物中间体的消旋化方法，本发明的方法可以避免在制备过程中使用昂贵的金属催化剂或手性试剂，成本低，反应步骤少，收率高，减少三废排放，并且弥补了拆分路线收率低的不足，更加适合于工业化生产。
本发明提供了一种如式I所示底物的消旋化方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在80-165℃的反应温度和碱的作用下，底物I进行如下所示的反应，得到化合物II；所述的底物I为外消旋体、R构型、S构型、R构型为主的混旋物或S构型为主的混旋物；*标注的碳为S构型和/或R构型手性碳；所述碱为碱金属氢氧化物、碱金属氢化物和碱金属醇化物中的一种或多种；
在一些实施方式中，所述有机溶剂为酰胺类溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺)、亚砜类溶剂(例如二甲基亚砜)、醇类溶剂(例如乙二醇)和醚类溶剂(例如乙二醇单甲醚)中的一种或者多种，优选二甲基亚砜。
在一些实施方式中，所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂中的一种或多种，优选氢氧化钾。
在一些实施方式中，所述碱金属氢化物为氢化钠。
在一些实施方式中，所述碱金属醇化物为甲醇钠和/或乙醇钠。
在一些实施方式中，所述反应温度为100-140℃。
在一些实施方式中，所述碱与所述底物I的摩尔比为(1:1)-(4:1)。
在一些实施方式中，所述消旋化方法还包括如下后处理步骤，例如淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶中的一种或多种。
本发明还提供了一种化合物II的拆分方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，所述化合物II与拆分剂进行如下所示的反应，得到化合物S-型-I和化合物R-型-I；所述溶剂为乙醇和/或甲醇；所述拆分剂为D-酒石酸；
在一些实施方式中，所述有机溶剂为乙醇，优选95％乙醇、83％乙醇或90％乙醇。
在一些实施方式中，所述拆分剂和所述化合物II的摩尔比为(1:1)-(2:1)。
在一些实施方式中，所述拆分方法还包括如下后处理步骤：重结晶，优选使用所述有机溶剂重结晶。
本发明还提供了一种化合物S-型-I的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将化合物R-型-I按如上所示的消旋化方法反应，得到化合物II；
(2)将化合物II按如上所示的拆分方法拆分得到化合物S-型-I即可；
本发明的消旋化方法中，所述“有机溶剂”为本领域此类反应常用溶剂，且其沸点应高于其作为溶剂时的反应温度。
本发明的消旋化方法中，所述“R构型为主的混旋物”指所述混旋物中，R构型占比50％以上。
本发明的消旋化方法中，所述“S构型为主的混旋物”指所述混旋物中，S构型占比50％以上。
本发明的消旋化方法中，其它反应条件为本领域此类反应常规条件。
本发明的拆分方法中，其它反应条件为本领域此类反应常规条件。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的消旋化方法所用试剂经济环保，制备成本低，并且后处理简单，产物收率较高，纯度较高，可顺利用于Aticaprant的合成，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下述实施例中，HPLC的条件是ChiralPak OD-H(4.6mm×L 250mm),正己烷(含0.1％二乙胺)：乙醇(含0.1％二乙胺)＝95:5，流速：0.6mL/min，柱温：35℃，检测波长为268nm。
实施例1
取100g化合物(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S构型：R构型＝25:75)，加入二甲亚砜(400ml)，氢氧化钾(64g,2eq)升温至120℃，搅拌3小时，停止加热，将反应液倒入水中(2L)加入二氯甲烷提取，分出有机层，水相再用二氯甲烷(500ml×3次)提取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷88.7g,收率88.7％，纯度为98.88％。
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷40g，加入95％乙醇，加入D-酒石酸(35.9g,1.05eq)进行拆分结晶，所得产物用95％乙醇重结晶，所得产物为(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-酒石酸盐，收率37.33％，用手性HPLC检测该盐，参照文献ACS Omega,2020,5,26938-26945可得，(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷对应保留时间为9.391min的峰,峰面积是73.5143，峰高是287.84；(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷对应保留时间为8.124min的峰，峰面积是0.3604，峰高是1.84。因此，(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷:(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷＝99.51:0.49。
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷40g,加入90％乙醇，加入D-酒石酸(35.9g,1.05eq)进行拆分结晶，所得产物用90％乙醇重结晶，所得产物为(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-酒石酸盐，收率32.33％，用手性HPLC检测该盐结果显示(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷:(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷＝99.27:0.73。
实施例2
取120g化合物(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S构型:R构型＝30:70)，加入二甲亚砜(480ml),氢氧化钠(82.3g,3eq)升温至130℃，搅拌6.5小时，停止加热，将反应液倒入水中(2.2L)，加入二氯甲烷提取，分出有机层，水相再用二氯甲烷(500ml×3次)提取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷101.2g,收率84.3％，纯度为98.34％。
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷40g,加入95％乙醇，加入D-酒石酸(35.9g,1.05eq)进行拆分结晶，所得产物用95％乙醇重结晶，所得产物为(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-酒石酸盐，收率36.8％，用手性HPLC检测该盐结果显示(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷:(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷＝99.15:0.85。
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷40g,加入83％乙醇，加入D-酒石酸(35.9g,1.05eq)进行拆分结晶，所得产物用83％乙醇重结晶，所得产物为(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-酒石酸盐，收率31.8％，用手性HPLC检测该盐结果显示(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷:(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷＝99.35:0.65。
实施例3
取80g化合物(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S构型:R构型＝25:75)，加入二甲亚砜(320ml),氢氧化铯(143.9g,2.1eq)升温至115℃，搅拌4.5小时，停止加热，将反应液倒入水中(2L),加入二氯甲烷提取，分出有机层，水相再用二氯甲烷提取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷69.4g,收率86.7％，纯度为97.13％。
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷40g,加入95％乙醇，加入D-酒石酸(35.9g,1.05eq)进行拆分结晶，所得产物用95％乙醇重结晶，所得产物为(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-酒石酸盐，收率36.5％，用手性HPLC检测该盐结果显示(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷:(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷＝99.13:0.87。
实施例4
取80g化合物(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S构型:R构型＝25:75)，加入二甲亚砜(320ml),乙醇钠(87g,2.8eq)升温至135℃，搅拌8小时，停止加热，将反应液倒入水中(2L),加入二氯甲烷提取，分出有机层，水相再用二氯甲烷提取三次，合并有机层，饱和氯化钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷67.4g,收率84.3％，纯度为96.33％。
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷40g,加入95％乙醇，加入D-酒石酸(35.9g,1.05eq)进行拆分结晶，所得产物用95％乙醇重结晶，所得产物为(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-酒石酸盐，收率34.3％，用手性HPLC检测该盐结果显示(S)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷:(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷＝99.07:0.93。
2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷的结构确证：1H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ6.97(s,2H),6.87(s,1H),4.00-4.04(m,1H),3.16-3.21(m,1H),2.94-3.01(m,1H),2.30(s,6H),2.11-2.20(m,1H),1.79-1.96(m,2H),1.61-1.71(m,1H).MS(ESI positive):m/z 176[M+H]+.
实施例5
取10g化合物(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S构型:R构型＝25:75)，加入DMF(50ml)，加入氢氧化钠(4.6g,2eq)，加热至110℃，反应4小时，手性HPLC检测(S构型：R构型＝40:60)，后换使用DMSO:DMF(2:1)的混合溶剂，但是反应时间需要延长至12小时可以顺利进行消旋化。
对比例1
取10g化合物(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S构型:R构型＝25:75)，二甲亚砜(40ml)加入DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)(26g,3eq)，加热至120℃，反应6小时，手性HPLC检测未发生消旋化。结果显示，DBU作为碱的情况下，所述的消旋化反应无法顺利进行。
对比例2
取10g化合物(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S构型:R构型＝25:75)，二甲亚砜(40ml)，加入氢氧化钾(6.4g,2eq)，加热至75℃，反应4小时，手性HPLC检测几乎未发生消旋化。结果显示，消旋化反应温度为75℃的情况下，所述的消旋化反应无法顺利进行。
对比例3
取10g化合物(R)-2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷(S构型:R构型＝25:75)，加入N,N-二甲基乙酰胺，加入60％的氢化钠(4.6g,2eq)，加热至50℃，反应6小时，手性HPLC检测未发生消旋化，后换使用DMSO：N,N-二甲基乙酰胺(2:1)的混合溶剂，升温至70℃，在7小时内可以顺利消旋化，但是HPLC检测有较多杂质生成。
对比例4
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷10g,加入95％乙醇，加入D-二苯甲酰酒石酸(21.5g,1.05eq)进行拆分结晶，所得产物用95％乙醇重结晶，收率74.3％，所得产物经手性HPLC分析为消旋体。结果显示，用D-二苯甲酰酒石酸作为拆分剂结果是消旋体。
对比例5
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷10g,加入丙酮，加入D-酒石酸(8.9g,1.05eq)进行拆分结晶，所得产物用丙酮重结晶，收率44.3％，所得产物经手性HPLC分析为消旋体。结果显示，用丙酮作为拆分溶剂结果是消旋体。
对比例6
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷10g,加入异丙醇，加入D-酒石酸(8.9g,1.05eq)进行拆分结晶，所得产物用异丙醇重结晶，收率46.3％，所得产物经手性HPLC分析为消旋体。结果显示，用异丙醇作为拆分溶剂结果是消旋体。
对比例7
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷5.0g,加入95％乙醇，加入L-苹果酸(4.02g,1.05eq)进行拆分结晶，未见固体析出。
对比例8
取上述消旋化合物2-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷5.0g,加入95％乙醇，加入D-苹果酸(4.02g,1.05eq)进行拆分结晶，未见固体析出。
Claims (10)
1.一种如式I所示底物的消旋化方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，在80-165℃的反应温度和碱的作用下，底物I进行如下所示的反应，得到化合物II；所述的底物I为外消旋体、R构型、S构型、R构型为主的混旋物或S构型为主的混旋物；*标注的碳为S构型和/或R构型手性碳；所述碱为碱金属氢氧化物、碱金属氢化物和碱金属醇化物中的一种或多种；
2.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述有机溶剂为酰胺类溶剂、亚砜类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或者多种；
(2)所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯和氢氧化锂中的一种或多种；
(3)所述碱金属氢化物为氢化钠；
(4)所述碱金属醇化物为甲醇钠和/或乙醇钠。
3.如权利要求2所述的消旋化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺和/或N,N-二甲基乙酰胺；
(2)所述亚砜类溶剂为二甲基亚砜；
(3)所述醇类溶剂为乙二醇；
(4)所述醚类溶剂为乙二醇二甲醚；
(5)所述碱金属氢氧化物为氢氧化钾。
4.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，所述有机溶剂为二甲基亚砜。
5.如权利要求1所述的消旋化方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述反应温度为100-140℃；
(2)所述碱与所述底物I的摩尔比为(1:1)-(4:1)；
(3)所述消旋化方法还包括如下后处理步骤，淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶中的一种或多种。
6.一种化合物II的拆分方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，所述化合物II与拆分剂进行如下所示的反应，得到化合物S-型-I和化合物R-型-I；所述有机溶剂为乙醇和/或甲醇；所述拆分剂为D-酒石酸；
7.如权利要求6所述的拆分方法，其特征在于，其满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述有机溶剂为乙醇；
(2)所述拆分剂和所述化合物II的摩尔比为(1:1)-(2:1)；
(3)所述拆分方法还包括如下后处理步骤：重结晶。
8.如权利要求6所述的拆分方法，其特征在于，所述有机溶剂为95％乙醇、83％乙醇或90％乙醇。
9.如权利要求6所述的拆分方法，其特征在于，所述拆分方法还包括如下后处理步骤：使用所述有机溶剂重结晶。
10.一种化合物S-型-I的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将化合物R-型-I按如权利要求1-5中任一项所述的消旋化方法反应，得到化合物II；
(2)将化合物II按如权利要求6-9中任一项所述的拆分方法拆分得到化合物S-型-I即可；
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