CN113307740A - 一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑氨基‑4‑氟苯甲酸的制备方法，通过以廉价易得的4‑氟苯甲醇为原材料，先进行硝化反应得到硝基取代物，再将硝基取代物进行氧化反应得到苯甲酸氧化物，最后将苯甲酸氧化物进行还原反应，最终制得2‑氨基‑4‑氟苯甲酸的纯度高，收率高。本发明所述的制备方法具有原料廉价易得，反应路线短且均为常规反应，反应条件温和，高收率，易于工业化生产的特点。

Description

一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方 法。
背景技术
2-氨基-4-氟苯甲酸，又名4-氟氨茴酸，是重要的医药中间体，应用于多种 药物的制备及作为其他重要医药中间体的原材料，特别应用于第二代EGFR靶 向重磅新药阿法替尼的制备。
阿法替尼为苯胺奎那唑啉化合物，是一种不可逆的EGFR-HER2双重酪氨酸 激酶受体抑制剂，它能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸 激酶活性，进而阻断EGFR-HER2主导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的转 移与增殖，促进肿瘤细胞的凋亡。
现有方法合成阿法替尼，中间体价格昂贵，合成终产品的杂质含量多，因此， 寻找更经济、实用的路线合成阿法替尼，非常有必要。
发明内容
为了解决现有技术存在的以上问题，本发明提供了一种反应条件温和、产物 收率高的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法。本发明所述制备方法，以廉价易得的 4-氟苯甲醇为原材料，通过硝化反应、氧化和还原反应三步，制备得到2-氨基-4- 氟苯甲酸的纯度高，收率高。本发明所述的制备方法具有原料廉价易得，反应路 线短且均为常规反应，反应条件温和，高收率，易于工业化生产的特点。
本发明所采用的技术方案为：
一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4-氟苯甲醇加入到浓硫酸中，降温并进行搅拌溶解，降温后在搅拌 条件下加入硝化试剂进行反应，得到硝基取代物；
(2)将步骤(1)所述硝基取代物加入有机溶剂中，再加入氧化剂，升温后 在搅拌条件下进行反应，得到苯甲酸氧化物；
(3)将步骤(2)所述苯甲酸氧化物溶于有机溶剂中，再加入还原剂进行反 应，得到目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸。
所述硝化试剂为浓硝酸、发烟硝酸、硝酸盐中的任意一种或几种。优选浓硝 酸。
步骤(1)中，所述硝酸盐为硝酸钾、硝酸钠或其他硝酸盐。
步骤(1)中，反应温度为-20～40℃，优选10～20℃，反应时间为1～6h， 优选4～5h。
步骤(2)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、 乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、DMF中的一种 或几种，优选二甲基亚砜。
所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠、TEMPO、六价铬试剂、高锰酸钾、三氧 化铬、重铬酸钾、四氧化钌、二甲基亚砜氧化法、高价碘化合物中的一种或几种。 优选双氧水。
步骤(2)中，反应温度为-20～90℃，优选50～60℃，反应时间为2～12h， 优选5～6h。
步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、 乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。优选甲醇。
步骤(3)中，所述还原剂为钯碳、水合肼、铁粉、锌粉、氯化亚锡中的一 种或几种。优选钯碳。
步骤(3)中，反应温度为20～90℃，优选50～60℃，反应时间为2～10h， 优选5～6h。
本发明具体如下有益效果：
本发明所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，通过以廉价易得的4-氟苯甲 醇为原材料，先进行硝化反应得到硝基取代物，再将硝基取代物进行氧化反应得 到苯甲酸氧化物，最后将苯甲酸氧化物进行还原反应，最终制得2-氨基-4-氟苯 甲酸的纯度高，收率高。本发明所述的制备方法具有原料廉价易得，反应路线短 且均为常规反应，反应条件温和，高收率，易于工业化生产的特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例 或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的 附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造 性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1A-1B分别是本发明实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲醇的HPLC谱图和质 谱图；
图1C是本发明实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲醇的红外谱图；
图2A-2B分别是本发明实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲酸的HPLC谱图和质 谱图；
图2C是本发明实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲酸的红外谱图；
图3A-3B分别是本发明实施例1所得2-氨基-4-氟苯甲酸的HPLC谱图和质 谱图；
图3C是本发明实施例1所得2-氨基-4-氟苯甲酸的红外谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案 进行详细的描述。显然，所描述的实施病例仅仅是本发明一部分实施例，而不是 全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性 劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，反应过程如下：
Figure BDA0003087300190000041
具体包括以下步骤：
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍体积的浓硫酸，降温并进行 搅拌溶解，降温至10℃，保温搅拌条件下加入浓硝酸进行反应4h，TLC检测4- 氟苯甲醇消失，降温搅拌下慢慢加入到水中，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得棕黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇(见图1A-图1C)，摩尔收率81％；
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的二甲基亚砜，升温至50℃，搅拌条件下慢慢加入双氧水，保温搅拌条件下 进行反应5h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失，搅拌降温，加水，抽滤，得浅 黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸(见图2A-图2C)，50℃鼓风干燥烘干，摩 尔收率79％；
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的甲醇，再加入钯碳进行反应，氮气置换三次，氢气加压至5个大气压，升温 至50℃，保温反应5h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失，搅拌降温，抽滤，有 机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸(见图3A-图3C)，摩 尔收率89％。
实施例2
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，具体步骤如下：
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍体积的浓硫酸，降温并进行 搅拌溶解，降温至-20℃，保温搅拌条件下加入发烟硝酸进行反应6h，TLC检测 4-氟苯甲醇消失，降温搅拌下慢慢加入到水中，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得棕 黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇，摩尔收率为75％；
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的DMF，升温至20℃，搅拌条件下慢慢加入次氯酸钠，保温搅拌条件下进行 反应12h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失，搅拌降温，加水，抽滤，得浅黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率为75％；
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的四氢呋喃，再加入水合肼进行反应，氮气置换三次，氢气加压至5个大气压， 升温至60℃，保温反应10h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失，搅拌降温，抽 滤，有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸，摩尔收率为 82％。
实施例3
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，具体步骤如下：
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍体积的浓硫酸，降温并进行 搅拌溶解，降温至40℃，保温搅拌条件下加入硝酸钾进行反应1h，TLC检测4- 氟苯甲醇消失，降温搅拌下慢慢加入到水中，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得棕黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇，摩尔收率为73％；
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的DMF，升温至60℃，搅拌条件下慢慢加入TEMPO，保温搅拌条件下进行 反应2h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失，搅拌降温，加水，抽滤，得浅黄色 固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率为67％；
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的1,2-二氯乙烷，再加入铁粉进行反应，氮气置换三次，氢气加压至5个大气 压，升温至90℃，保温反应2h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失，搅拌降温， 抽滤，有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸，摩尔收率为 81％。
实施例4
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，具体步骤如下：
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍体积的浓硫酸，降温并进行 搅拌溶解，降温至20℃，保温搅拌条件下加入硝酸钠进行反应3h，TLC检测4- 氟苯甲醇消失，降温搅拌下慢慢加入到水中，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得棕黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇，摩尔收率为72％；
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的二氯甲烷，升温至60℃，搅拌条件下慢慢加入重铬酸钾，保温搅拌条件下 进行反应10h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失，搅拌降温，加水，抽滤，得 浅黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率为69％；
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的异丙醇，再加入锌粉进行反应，氮气置换三次，氢气加压至5个大气压，升 温至75℃，保温反应2h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失，搅拌降温，抽滤， 有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸，摩尔收率为78％。
实施例5
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，具体步骤如下：
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍体积的浓硫酸，降温并进行 搅拌溶解，降温至20℃，保温搅拌条件下加入硝酸钠进行反应5h，TLC检测4- 氟苯甲醇消失，降温搅拌下慢慢加入到水中，抽滤，50℃鼓风干燥烘干，得棕黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇，摩尔收率为69％；
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的乙酸乙酯，升温至60℃，搅拌条件下慢慢加入四氧化钌，保温搅拌条件下 进行反应6h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失，搅拌降温，加水，抽滤，得浅 黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸，50℃鼓风干燥烘干，摩尔收率为68％；
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中，加入5倍量体 积的叔丁醇，再加入氯化亚锡进行反应，氮气置换三次，氢气加压至5个大气压， 升温至60℃，保温反应6h，TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失，搅拌降温，抽滤， 有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸，摩尔收率为84％。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或 替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权 利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4-氟苯甲醇加入到浓硫酸中，降温并进行搅拌溶解，降温后在搅拌条件下加入硝化试剂进行反应，得到硝基取代物；
(2)将步骤(1)所述硝基取代物加入有机溶剂中，再加入氧化剂，升温后在搅拌条件下进行反应，得到苯甲酸氧化物；
(3)将步骤(2)所述苯甲酸氧化物溶于有机溶剂中，再加入还原剂进行反应，得到目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硝化试剂为浓硝酸、发烟硝酸、硝酸盐中的任意一种或几种。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述硝酸盐为硝酸钾或硝酸钠。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，反应温度为-20～40℃，反应时间为1～6h。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、DMF中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠、TEMPO、六价铬试剂、高锰酸钾、三氧化铬、重铬酸钾、四氧化钌、二甲基亚砜氧化法、高价碘化合物中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为-20～90℃，反应时间为2～12h。
8.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述还原剂为钯碳、水合肼、铁粉、锌粉、氯化亚锡中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，反应温度为20～90℃，反应时间为2～10h。
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