CN113307740A - 一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2‑氨基‑4‑氟苯甲酸的制备方法,通过以廉价易得的4‑氟苯甲醇为原材料,先进行硝化反应得到硝基取代物,再将硝基取代物进行氧化反应得到苯甲酸氧化物,最后将苯甲酸氧化物进行还原反应,最终制得2‑氨基‑4‑氟苯甲酸的纯度高,收率高。本发明所述的制备方法具有原料廉价易得,反应路线短且均为常规反应,反应条件温和,高收率,易于工业化生产的特点。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方 法。
背景技术
2-氨基-4-氟苯甲酸,又名4-氟氨茴酸,是重要的医药中间体,应用于多种 药物的制备及作为其他重要医药中间体的原材料,特别应用于第二代EGFR靶 向重磅新药阿法替尼的制备。
阿法替尼为苯胺奎那唑啉化合物,是一种不可逆的EGFR-HER2双重酪氨酸 激酶受体抑制剂,它能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合,抑制其酪氨酸 激酶活性,进而阻断EGFR-HER2主导的肿瘤细胞信号传导,抑制肿瘤细胞的转 移与增殖,促进肿瘤细胞的凋亡。
现有方法合成阿法替尼,中间体价格昂贵,合成终产品的杂质含量多,因此, 寻找更经济、实用的路线合成阿法替尼,非常有必要。
发明内容
为了解决现有技术存在的以上问题,本发明提供了一种反应条件温和、产物 收率高的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法。本发明所述制备方法,以廉价易得的 4-氟苯甲醇为原材料,通过硝化反应、氧化和还原反应三步,制备得到2-氨基-4- 氟苯甲酸的纯度高,收率高。本发明所述的制备方法具有原料廉价易得,反应路 线短且均为常规反应,反应条件温和,高收率,易于工业化生产的特点。
本发明所采用的技术方案为:
一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,包括以下步骤:
(1)将4-氟苯甲醇加入到浓硫酸中,降温并进行搅拌溶解,降温后在搅拌 条件下加入硝化试剂进行反应,得到硝基取代物;
(2)将步骤(1)所述硝基取代物加入有机溶剂中,再加入氧化剂,升温后 在搅拌条件下进行反应,得到苯甲酸氧化物;
(3)将步骤(2)所述苯甲酸氧化物溶于有机溶剂中,再加入还原剂进行反 应,得到目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸。
所述硝化试剂为浓硝酸、发烟硝酸、硝酸盐中的任意一种或几种。优选浓硝 酸。
步骤(1)中,所述硝酸盐为硝酸钾、硝酸钠或其他硝酸盐。
步骤(1)中,反应温度为-20~40℃,优选10~20℃,反应时间为1~6h, 优选4~5h。
步骤(2)中,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、 乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、DMF中的一种 或几种,优选二甲基亚砜。
所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠、TEMPO、六价铬试剂、高锰酸钾、三氧 化铬、重铬酸钾、四氧化钌、二甲基亚砜氧化法、高价碘化合物中的一种或几种。 优选双氧水。
步骤(2)中,反应温度为-20~90℃,优选50~60℃,反应时间为2~12h, 优选5~6h。
步骤(3)中,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、 乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。优选甲醇。
步骤(3)中,所述还原剂为钯碳、水合肼、铁粉、锌粉、氯化亚锡中的一 种或几种。优选钯碳。
步骤(3)中,反应温度为20~90℃,优选50~60℃,反应时间为2~10h, 优选5~6h。
本发明具体如下有益效果:
本发明所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,通过以廉价易得的4-氟苯甲 醇为原材料,先进行硝化反应得到硝基取代物,再将硝基取代物进行氧化反应得 到苯甲酸氧化物,最后将苯甲酸氧化物进行还原反应,最终制得2-氨基-4-氟苯 甲酸的纯度高,收率高。本发明所述的制备方法具有原料廉价易得,反应路线短 且均为常规反应,反应条件温和,高收率,易于工业化生产的特点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案,下面将对实施例 或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍,显而易见地,下面描述中的 附图仅仅是本发明的一些实施例,对于本领域普通技术人员来讲,在不付出创造 性劳动的前提下,还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1A-1B分别是本发明实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲醇的HPLC谱图和质 谱图;
图1C是本发明实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲醇的红外谱图;
图2A-2B分别是本发明实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲酸的HPLC谱图和质 谱图;
图2C是本发明实施例1所得4-氟-2-硝基苯甲酸的红外谱图;
图3A-3B分别是本发明实施例1所得2-氨基-4-氟苯甲酸的HPLC谱图和质 谱图;
图3C是本发明实施例1所得2-氨基-4-氟苯甲酸的红外谱图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚,下面将对本发明的技术方案 进行详细的描述。显然,所描述的实施病例仅仅是本发明一部分实施例,而不是 全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性 劳动的前提下所得到的所有其它实施方式,都属于本发明所保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,反应过程如下:
具体包括以下步骤:
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍体积的浓硫酸,降温并进行 搅拌溶解,降温至10℃,保温搅拌条件下加入浓硝酸进行反应4h,TLC检测4- 氟苯甲醇消失,降温搅拌下慢慢加入到水中,抽滤,50℃鼓风干燥烘干,得棕黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇(见图1A-图1C),摩尔收率81%;
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的二甲基亚砜,升温至50℃,搅拌条件下慢慢加入双氧水,保温搅拌条件下 进行反应5h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失,搅拌降温,加水,抽滤,得浅 黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸(见图2A-图2C),50℃鼓风干燥烘干,摩 尔收率79%;
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的甲醇,再加入钯碳进行反应,氮气置换三次,氢气加压至5个大气压,升温 至50℃,保温反应5h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失,搅拌降温,抽滤,有 机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸(见图3A-图3C),摩 尔收率89%。
实施例2
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,具体步骤如下:
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍体积的浓硫酸,降温并进行 搅拌溶解,降温至-20℃,保温搅拌条件下加入发烟硝酸进行反应6h,TLC检测 4-氟苯甲醇消失,降温搅拌下慢慢加入到水中,抽滤,50℃鼓风干燥烘干,得棕 黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇,摩尔收率为75%;
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的DMF,升温至20℃,搅拌条件下慢慢加入次氯酸钠,保温搅拌条件下进行 反应12h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失,搅拌降温,加水,抽滤,得浅黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸,50℃鼓风干燥烘干,摩尔收率为75%;
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的四氢呋喃,再加入水合肼进行反应,氮气置换三次,氢气加压至5个大气压, 升温至60℃,保温反应10h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失,搅拌降温,抽 滤,有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸,摩尔收率为 82%。
实施例3
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,具体步骤如下:
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍体积的浓硫酸,降温并进行 搅拌溶解,降温至40℃,保温搅拌条件下加入硝酸钾进行反应1h,TLC检测4- 氟苯甲醇消失,降温搅拌下慢慢加入到水中,抽滤,50℃鼓风干燥烘干,得棕黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇,摩尔收率为73%;
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的DMF,升温至60℃,搅拌条件下慢慢加入TEMPO,保温搅拌条件下进行 反应2h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失,搅拌降温,加水,抽滤,得浅黄色 固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸,50℃鼓风干燥烘干,摩尔收率为67%;
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的1,2-二氯乙烷,再加入铁粉进行反应,氮气置换三次,氢气加压至5个大气 压,升温至90℃,保温反应2h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失,搅拌降温, 抽滤,有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸,摩尔收率为 81%。
实施例4
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,具体步骤如下:
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍体积的浓硫酸,降温并进行 搅拌溶解,降温至20℃,保温搅拌条件下加入硝酸钠进行反应3h,TLC检测4- 氟苯甲醇消失,降温搅拌下慢慢加入到水中,抽滤,50℃鼓风干燥烘干,得棕黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇,摩尔收率为72%;
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的二氯甲烷,升温至60℃,搅拌条件下慢慢加入重铬酸钾,保温搅拌条件下 进行反应10h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失,搅拌降温,加水,抽滤,得 浅黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸,50℃鼓风干燥烘干,摩尔收率为69%;
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的异丙醇,再加入锌粉进行反应,氮气置换三次,氢气加压至5个大气压,升 温至75℃,保温反应2h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失,搅拌降温,抽滤, 有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸,摩尔收率为78%。
实施例5
本实施例提供一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,具体步骤如下:
(1)将4-氟苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍体积的浓硫酸,降温并进行 搅拌溶解,降温至20℃,保温搅拌条件下加入硝酸钠进行反应5h,TLC检测4- 氟苯甲醇消失,降温搅拌下慢慢加入到水中,抽滤,50℃鼓风干燥烘干,得棕黄 色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲醇,摩尔收率为69%;
(2)将步骤(1)所述4-氟-2-硝基苯甲醇加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的乙酸乙酯,升温至60℃,搅拌条件下慢慢加入四氧化钌,保温搅拌条件下 进行反应6h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲醇消失,搅拌降温,加水,抽滤,得浅 黄色固体中间体4-氟-2-硝基苯甲酸,50℃鼓风干燥烘干,摩尔收率为68%;
(3)将步骤(2)所述4-氟-2-硝基苯甲酸加入到反应瓶中,加入5倍量体 积的叔丁醇,再加入氯化亚锡进行反应,氮气置换三次,氢气加压至5个大气压, 升温至60℃,保温反应6h,TLC检测4-氟-2-硝基苯甲酸消失,搅拌降温,抽滤, 有机相旋干得浅黄色固体即为目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸,摩尔收率为84%。
以上所述,仅为本发明的具体实施方式,但本发明的保护范围并不局限于此, 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内,可轻易想到变化或 替换,都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此,本发明的保护范围应以所述权 利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.一种2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)将4-氟苯甲醇加入到浓硫酸中,降温并进行搅拌溶解,降温后在搅拌条件下加入硝化试剂进行反应,得到硝基取代物;
(2)将步骤(1)所述硝基取代物加入有机溶剂中,再加入氧化剂,升温后在搅拌条件下进行反应,得到苯甲酸氧化物;
(3)将步骤(2)所述苯甲酸氧化物溶于有机溶剂中,再加入还原剂进行反应,得到目标产物2-氨基-4-氟苯甲酸。
2.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述硝化试剂为浓硝酸、发烟硝酸、硝酸盐中的任意一种或几种。
3.根据权利要求2所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述硝酸盐为硝酸钾或硝酸钠。
4.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,反应温度为-20~40℃,反应时间为1~6h。
5.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲基亚砜、DMF中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,所述氧化剂为双氧水、次氯酸钠、TEMPO、六价铬试剂、高锰酸钾、三氧化铬、重铬酸钾、四氧化钌、二甲基亚砜氧化法、高价碘化合物中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,反应温度为-20~90℃,反应时间为2~12h。
8.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,所述还原剂为钯碳、水合肼、铁粉、锌粉、氯化亚锡中的一种或几种。
10.根据权利要求1所述的2-氨基-4-氟苯甲酸的制备方法,其特征在于,步骤(3)中,反应温度为20~90℃,反应时间为2~10h。
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