CN102863395A

CN102863395A - 一种厄洛替尼的合成新方法

Info

Publication number: CN102863395A
Application number: CN2011101848118A
Authority: CN
Inventors: 曾裕建; 陈应春; 蒲刚; 杨眉; 黎鹏; 胡林
Original assignee: BEIJING LIUSHENGHE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Current assignee: BEIJING LIUSHENGHE MEDICAL TECHNOLOGY CO LTD
Priority date: 2011-07-04
Filing date: 2011-07-04
Publication date: 2013-01-09

Abstract

本发明提供了具有抗肿瘤作用的喹唑啉类化合物即厄洛替尼的合成方法，所述本发明的特征在于，以3，4-二羟基苯甲酰胺为原料；先在3、4位接上甲氧基乙基，随后对苯环溴代，得到5、6位分别溴代的混合物，溴代试剂采用溴素，并加入铁盐催化，溴代溶剂优选卤代烃，最优选三氯甲烷；溴代后的混合物无需纯化，在DCC存在下，并在微量四三苯基膦钯存在下，与甲酰胺反应得到6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮，随后6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮再与氯化亚砜反应得到氯代物，最后，氯代物与3-乙炔基苯胺反应得到厄洛替尼。该方法步骤短，条件非常温和，而且收率很高，操作简便，整个合成路线经济性更高，产品成本更低，质量更好。

Description

一种厄洛替尼的合成新方法

技术领域

本发明涉及一种具有抗肿瘤作用的喹唑啉类化合物即厄洛替尼的合成方法，属于药物的技术领域。

技术背景

目前，已有大量专利和专利申请公开了合成4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐的方法，该化合物通常叫做厄洛替尼，是一种抗肿瘤药物，结构是如下：

厄洛替尼是一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，该酶通常表达于上皮来源的实体瘤。对于EGFR酪氨酸激酶活性的抑制可妨碍肿瘤的生长，转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。

现有文献中(如EP0817775及JP1998506633)，厄洛替尼通常以3，4-二羟基苯甲酸乙酯为原料，先将两个甲氧基乙基分别接到苯环3、4位上，再通过硝化、还原步骤将羧基的一个邻位氨基化，以便于与甲酸铵缩合成为喹唑啉环，然后再经氯代后与3-乙炔基苯胺缩合得到厄洛替尼，其具体的合成路线见下图：

该方法至少涉及6步化学反应，不仅反应步骤过长，而且涉及大量的纯化和精制过程，难以达到工业化低成本生产的目的。其中涉及硝化反应和将硝基还原的反应，不仅要采用腐蚀性强的硝酸作为硝化试剂，而且还要采用价格昂贵的氧化铂作为还原硝基的催化剂，而在后续的与甲酸铵缩合成为喹唑啉环的反应中，需要采用很高温度，使得反应副产物较多，纯化困难，收率不高，以上这些弊端，限制了厄洛替尼的工业化生产，使产品成本居高不下，导致用药成本偏高。

发明内容

本发明提供了一种新的合成厄洛替尼的方法，该方法不仅可步骤短，而且总体收率也很高，可应用于大规模工业化生产。

本研究组在对厄洛替尼合成工艺研究中发现，以3，4-二羟基苯甲酰胺为原料，先在3、4位上分别接上两个甲氧基乙基，然后对苯环溴代，得到主要为3，4-二羟基-6-溴苯甲酰胺的溴代混合物，该混合物在N，N-二环己基碳二亚胺作用下，加入微量四三苯基膦钯作催化剂，可在较低温度下与甲酰胺发生缩合反应得到6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮，该物质再经氯代后，与3-乙炔基苯胺反应得到厄洛替尼。

该方法不仅比原有方法的反应步骤更少，而且避免了环境不友好的硝化反应和成本昂贵的氧化铂催化氢化，在形成喹唑啉环的反应中，反应温度更低，因此副反应减少，总体收率提高，且操作简便，整个合成路线经济性更高，产品成本更低，质量更好。

本发明详细说明如下：

本发明提供了一种新的厄洛替尼的合成方法，该方法的合成路线图如下：

所述本发明的特征在于，以3，4-二羟基苯甲酰胺为原料；先在3、4位接上甲氧基乙基，随后对苯环溴代，得到5、6位分别溴代的混合物，溴代试剂采用溴素，并加入铁盐催化，溴代溶剂优选卤代烃，最优选三氯甲烷；溴代后的混合物无需纯化，在DCC存在下，并在微量四三苯基膦钯存在下，与甲酰胺反

应得到6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮，反应温度从0℃到60℃，优选20到40℃，反应溶剂为惰性溶剂，优选DMF，四三苯基膦钯的加入量与反应原料之间的量比为0.05∶1到0.01∶1，优选0.02∶1；随后6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮再与氯化亚砜反应得到氯代物，最后，氯代物与3-乙炔基苯胺反应得到厄洛替尼。

下面通过实施例对本发明进行进一步说明

实施例

实施例1

3，4-二甲氧基乙氧基苯甲酰胺的合成

将1.0kg的3，4-二羟基苯甲酰胺、1.2kg 2-甲氧基溴乙烷、0.87kg无水碳酸钾以及20L DMF依次加入到反应釜中，升温至100℃，反应5小时，冷却至室温，将反应液倾入50L冰水中，用每次15L乙酸乙酯提取，共三次，合并乙酸乙酯层，水洗，用无水硫酸钠干燥后减压蒸去溶剂，得到浅黄色油状物，为3，4-二甲氧基乙氧基苯甲酰胺，重1.53kg，收率87％，不用纯化，直接用于下一步反应。

实施例2

3，4-二甲氧基乙氧基-6-溴苯甲酰胺以及3，4-二甲氧基乙氧基-5-溴苯甲酰胺的合成

向以上残余物中加入30L三氯甲烷，搅拌下加入210g三溴化铁，将反应液加热至80到90℃，向反应液中滴加溴素1.32kg，滴加速度保持温度不超过90℃，滴加完毕后，继续反应4小时，将反应液冷却至10℃以下，缓慢滴加10％氢氧化钠溶液直到pH值高于8，分出有机层，水洗三次，蒸干，得到红棕色固体，该固体为3，4-二甲氧基乙氧基-6-溴苯甲酰胺以及3，4-二甲氧基乙氧基-5-溴苯甲酰胺的混合物，比例大约为9∶1，不需纯化，直接用于下步反应。

实施例3

6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮的合成

将上步反应得到的残余物溶解于40L DMF中，依次向反应液中加入480ml甲酰胺、960g N，N-二环己基碳二亚胺以及131g四三苯基膦钯，通入氮气，保持温度40℃搅拌反应8小时，过滤除掉固体，将反应液倾入150L冰水中，用乙酸乙酯提取，每次30L，共三次，合并乙酸乙酯层，水洗，无水硫酸钠干燥后蒸干，得到黄色油状物，向其中加入12L异丙醚，加热使之溶解后，冷却至0℃析晶，过滤，得到浅黄色固体，为6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮，重量为1.14kg，溴代及环合两步收率为68％。

实施例4

4-氯-6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉的合成

将上步得到的6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉-4(3H)-酮、200ml DMF以及15L氯化亚砜混合，加热至90℃回流反应5小时，冷却至室温后减压蒸掉溶剂，得到黄色固体，为4-氯-6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉，无需纯化，直接用于下步反应。

实施例5

4-(3-乙炔基苯基氨基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉盐酸盐(厄洛替尼)的合成

将上步得到的4-氯-6，7-二甲氧基乙氧基喹唑啉溶解于20L丙酮中，加入510g3-乙炔基苯胺，加热至60℃回流反应9小时，冷却至0℃，通入氯化氢气体约200g，保持该温度搅拌反应2小时，过滤析出的固体，用丙酮充分洗涤，得到浅黄色固体，该固体为厄洛替尼粗品，将固体溶解于10L 60℃的甲醇中，缓慢搅拌冷却析晶，过滤，用冷甲醇洗涤所得固体，50℃真空干燥后得到白色固体状厄洛替尼1.23kg，上两步收率74％，所的产物HPLC纯度为99.1％(归一法)。

Claims

1.一种合成以下式(I)为代表的喹唑啉类化合物的方法。

2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，以3，4-二羟基苯甲酰胺为起始原料。

3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于，按照下式代表的反应顺序进行合成。

4.按照权利要求3所述的反应顺序，在反应步骤2中，采用溴素作为溴代试剂。

5.按照权利要求3所述的反应顺序，在反应步骤2中，优选铁盐作为溴代催化剂，最优选催化剂为三溴化铁。

6.按照权利要求3所述的反应顺序，在反应步骤2中，优选卤代烃作为溶剂，最优选溶剂为三氯甲烷。

7.按照权利要求3所述的反应顺序，在反应步骤3中，加入四三苯基膦钯作为缩合催化剂。

8.按照权利要求3所述的反应顺序，在反应步骤3中，四三苯基膦钯与反应物的量比为0.05∶1至0.01∶1，优选比例为0.02∶1。

9.按照权利要求3所述的反应顺序，在反应步骤3中，反应溶剂为惰性溶剂，优选溶剂为DMF。