JP2015512404A

JP2015512404A - シュワインフルチン類似体

Info

Publication number: JP2015512404A
Application number: JP2015503434A
Authority: JP
Inventors: ジョンコデット，; ジェフリーディー．ネイバーズ，; デイビッドエフ．ウィーマー，
Original assignee: ユニバーシティーオブアイオワリサーチファウンデーション
Priority date: 2012-03-26
Filing date: 2013-03-25
Publication date: 2015-04-27
Also published as: ES2655027T3; CN104583203B; WO2013148584A1; AU2013240007A1; US9428493B2; EP2831063A1; CN104583203A; AU2013240007B2; US20150045404A1; EP2831063B1; HK1206745A1; CA2868508A1; EP2831063A4

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物を提供し、式中、Ｒ１〜Ｒ５は、本明細書で定義される値のいずれかを有する。化合物は、癌および他の疾病の処置に有用である。本発明はまた、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。加えて、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、癌を処置するための治療法を提供する。

Description

（関連出願）
本願は、２０１２年３月２６日出願の米国仮特許出願第６１／６１５，７２５号の優先権を主張し、その全体は、参照により本明細書に組み込まれる。

シュワインフルチンとして既知の天然物群は、アフリカの植物ＭａｃａｒａｎｇａｓｃｈｗｅｉｎｆｕｒｔｈｉｉＰａｘから単離された４つの化合物を含む（Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９８，６１，１５０９−１５１２、およびＢｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｌｅｔｔ．２０００，１４，３４９−４０４を参照されたい）。シュワインフルチンＡ、Ｂ、およびＤは、ＮＣＩの６０細胞株抗癌アッセイにおいて有意な活性を示す（平均ＧＩ_５０が＜１μＭ）。これら化合物に対して最も感受性の高い種類の中には、いくつかのＣＮＳ癌、腎臓癌、および乳癌細胞株があるため、それらの生物学的活性は、関心を集めてきた。活性範囲の調査は、任意の現在使用されている薬剤との相関関係も示さず、これら化合物がこれまで認識されていない標的において、または新規の機構を介して作用し得ることを示唆する。
２００９年６月２５日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８６９０号は、これらの特異的な抗癌剤の作用機構を解明するためのプローブとして使用され得る、シュワインフルチン化合物に関する。

国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４８６９０号

Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．１９９８，６１，１５０９−１５１２Ｂｅｕｔｌｅｒ，Ｊ．Ａ．，ｅｔａｌ．，Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．Ｌｅｔｔ．２０００，１４，３４９−４０４

出願者は、有意な抗癌活性を有する、一連の修飾シュワインフルチン類似体を発見した。したがって、一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、フルオロ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され、Ｒ^２の任意の（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、および（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルは任意に、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、またはＮＲ_ａＲ_ｂで置換され、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルであり、
Ｒ^４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
各Ｒ_ａおよびＲ_ｂは独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、化合物、
またはその塩を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物を提供する。

加えて、本発明は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、癌の治療を必要としている哺乳動物に投与することを含む、癌を処置するための治療法を提供する。

本発明はまた、内科的治療で使用するための（例えば、癌の処置で使用するための）式（Ｉ）の化合物、ならびにヒト等の哺乳動物における癌の処置に有用な薬剤の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。

本発明はまた、癌の予防的または治療的処置のための、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物ならびに他のシュワインフルチン類似体を調整するのに有用である、本明細書に開示される過程および中間体を提供する。

別段の記載がない限り、以下の定義が使用される。アルキル、アルケニル等は、直鎖および分枝鎖の両方を表すが、プロピル等の個々のラジカルへの言及は、直鎖ラジカルのみを含み、イソプロピル等の分枝鎖異性体は、具体的に言及される。アルケニルは、１個以上（１、２、３、または４）の二重結合を有する炭化水素鎖を表す。同様に、アルキニルは、１個以上（１、２、３、または４個）の三重結合を有する炭化水素鎖を表す。

キラル中心を有する本発明の化合物が、光学的に活性なかつラセミの形態で存在し、かつ単離され得ることは、当業者によって理解される。いくつかの化合物は、多形を示し得る。本発明が、本発明の化合物の任意のラセミ形態、光学的に活性な形態、多形形態、もしくは立体異性体形態、またはこれらの混合物を包含し、それらが、本明細書に記載される有用な特性を有し、光学的に活性な形態をどのように調製するか（例えば、再結晶化技術によるラセミ形態の分割によって、光学的に活性な出発物質からの合成によって、キラル合成によって、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィ分離によって）は、当該技術分野でよく知られているということを理解されたい。

用語「鏡像異性的に濃縮された」は、本明細書で使用される場合、一方の鏡像異性体が、他方の鏡像異性体より大いに存在する混合物を指す。本発明の一実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約２％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約５％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約２０％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約５０％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約８０％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約９０％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約９５％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約９８％ｅｅを有する混合物を指す。本発明の別の実施形態では、用語「鏡像異性的に濃縮された」は、少なくとも約９９％ｅｅを有する混合物を指す。

用語「鏡像異性的に濃縮された」は、反対の光学活性の種が実質的にないか、または一方の鏡像異性体が、非常に低量、例えば、０．０１％、０．００１％、もしくは０．０００１％で存在する混合物である、鏡像異性的に純粋な混合物を含む。

ラジカル、置換基、および範囲について以下に列挙される具体的な値は、例示目的に過ぎず、それらは、他の規定値、またはラジカルおよび置換基に対する規定範囲内の他の値を除外しない。

具体的に、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、３−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ド−デシル、ヘキサデシル、オクタデシル、イコシルであってもよく、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルは、ビニル、アリル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、または５−ヘキセニルであってもよい。

１つの特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉａ）：

の化合物であって、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルであり、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルであり、
Ｒ^４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^１は、Ｈである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^１は、メチルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、Ｈである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、３−メチル−２−ブテニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^３は、Ｈである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^３は、３−メチル−２−ブテニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^４は、Ｈである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^４は、メチルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^５は、Ｈである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^５は、メチルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^２およびＲ^３のうちの一方は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルであり、他方は、Ｈであり、
Ｒ^４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたはメチルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルであり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたはメチルである。

上記のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルである。

上記のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニルである。

上記のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、３−メチル−２−ブテニルである。

上記のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１０）アルケニルである。

上記のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１５）アルケニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^２は、Ｈであり、
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルであり、
Ｒ^４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたはメチルである。

上記のさらなる実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ_５）アルケニルである。

上記のさらなる実施形態では、Ｒ^３は、３−メチル−２−ブテニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、（Ｃ_５）アルケニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、（Ｃ_１５）アルケニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、フェニル、４−フルオロフェニル、または２−メチル−２（Ｈ）−インダゾール−４−イルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、５員環ヘテロアリールである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、５員環ヘテロアリールである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、チエニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルであり、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。

本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^２は、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、５員環ヘテロアリールであり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたはメチルである。

上記のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される、５員環ヘテロアリールである。

上記のさらなる実施形態では、Ｒ^２は、チエニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、またはチアゾリルであり、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換される。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、それは、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、またはＮＲ_ａＲ_ｂで任意に置換される。

本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、それは、アゼチジノ、アジリジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、またはＮＲ_ａＲ_ｂで任意に置換され、
各Ｒ_ａおよびＲ_ｂは独立して、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたはメチルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、
Ｒ^１は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^２は、フェニルまたはインダゾリルであり、それらのいずれも、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３は、Ｈであり、
Ｒ^４は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたはメチルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、フェニル、４−フルオロフェニル、または２−メチル−２（Ｈ）−インダゾール−４−イルであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^４は、メチルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^３は、（Ｃ_５）アルケニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^２は、（Ｃ_１０）アルケニルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、Ｒ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

本発明の１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

ならびにその塩から選択される。

およびその塩から選択される。

から選択される。

１つの特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物であって、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、任意のアリールまたはヘテロアリールは、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で任意に置換され、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルであり、
Ｒ^４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、化合物、
またはその塩を提供する。

本発明の１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、単離および精製される。

１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に濃縮され、少なくとも約９０％の鏡像体過剰率を有する化合物を提供する。

１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に濃縮され、少なくとも約９５％の鏡像体過剰率を有する化合物を提供する。

１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に濃縮され、少なくとも約９８％の鏡像体過剰率を有する化合物を提供する。

１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に濃縮され、少なくとも約９９％の鏡像体過剰率を有する化合物を提供する。

１つの特定の実施形態において、本発明は、鏡像異性的に純粋である化合物を提供する。

１つの特定の実施形態において、本発明は、２Ｒ４ａＲ９ａＲ鏡像異性体である、式（Ｉ）の化合物を提供する。

１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、

ではない。

化合物が十分に塩基性または酸性である場合、式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物を単離または精製するための中間体として有用であり得る。加えて、薬学的に許容される酸または塩基塩としての式Ｉの化合物の投与は、適切であり得る。薬学的に許容される塩の例としては、生理学的に許容されるアニオンを形成する酸で形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α−ケトグルタル酸塩、およびα−グリセロリン酸塩である。好適な無機塩もまた形成され得、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩、および炭酸塩が挙げられる。

薬学的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られている標準的手順を使用して、例えば、アミン等の十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンを提供する好適な酸と反応させることによって、得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム、もしくはリチウム）塩、またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩もまた、作製され得る。

好適な酸としては、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等、反応を触媒するのに好適な任意の有機酸が挙げられる。好適な塩基としては、トリエチルアミン（ＴＥＡ）等、反応を触媒するのに好適な任意の塩基が挙げられる。

本明細書で使用される場合、用語「単離された」および「精製された」は、他の生物学的因子を実質的に含まない、例えば、少なくとも約９５％、約９８％、もしくは約９９％純粋である、物質を指す。

本明細書で使用される場合、用語「処置する（ｔｒｅａｔ）」、「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、予防にも及び、処置されている状態または症状の進行もしくは重症度を予防する、予防、予防すること、低下させること、停止させること、または回復することを含む。したがって、用語「処置」は、必要に応じて、医学的、治療的、および／または予防的投与の両方を含む。

本発明での使用に好適な化合物および医薬組成物は、活性化合物がその意図された目的を達成するための有効量で投与されるものを含む。より具体的には、「治療有効量」とは、疾病、疾患、および／または状態を処置するのに有効な量を意味する。治療有効量の決定は、特に、本明細書で提供される詳細な開示を考慮すると、十分に当業者の能力の範囲内である。

本発明の薬学的に活性な化合物は、医薬組成物として製剤化され得、例えば、経口的または非経口的な、静脈内経路、筋肉内経路、局所経路、または皮下経路による、選択された投与経路に適合された種々の形態で、ヒト患者等の哺乳動物宿主に投与され得る。

したがって、本化合物は、例えば経口的に、不活性希釈剤または同化可能な食用担体等の薬学的に許容される媒体と組み合わせて、全身投与され得る。それらは、硬質もしくは軟質のシェルゼラチンカプセル中に封入されてもよく、錠剤へと圧縮されるか、または患者の食事の食物に直接組み込まれてもよい。経口の治療的投与に対して、活性化合物は、１つ以上の賦形剤と組み合わされてもよく、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ、ウェハ等の形態で使用されてもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物の割合は、当然のことながら多様であり得、便利に、所与の単位投与形態の重量の約２〜約６０％の間であってもよい。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な投与レベルが維持されるようなものである。

錠剤、トローチ、ピル、カプセル等はまた、以下のものを含有してもよい。トラガカントゴム、アカシアゴム、コーンスターチ、もしくはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルギン酸等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；およびスクロース、フルクトース、ラクトース、もしくはアスパルテーム等の甘味剤、またはペパーミント、冬緑油、もしくはサクランボ香味料等の香味剤が添加され得る。単位投与形態がカプセルである場合、それは、上記の種類の材料に加えて、植物性油またはポリエチレングリコール等の液体担体を含んでもよい。種々の他の材料が、コーティングとして、または別様に固体単位投与形態の物理的形態を改変するために存在し得る。例えば、錠剤、ピル、またはカプセルは、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖等でコーティングされ得る。シロップもしくはエリキシル剤は、活性化合物、甘味剤としてスクロースまたはフルクトース、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、サクランボまたはオレンジ味等の色素および香味料を含有し得る。当然のことながら、任意の単位投与形態の調製で使用される任意の材料は、採用される量において、薬学的に許容され、かつ実質的に非毒性であるべきである。さらに、活性化合物は、徐放性調製物およびデバイスに組み込まれ得る。

活性化合物はまた、注入もしくは注射によって、静脈内または腹腔内投与されてもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水中で、任意に非毒性界面活性剤と混合されて調製され得る。分散液もまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中で、ならびに油中で調製され得る。貯蔵および使用の通常の条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防止するために保存剤を含有する。

注射または注入に好適な医薬投与形態は、任意にリポソーム中に封入される、滅菌注射用または注入用の溶液または分散液の即座調製に適した活性成分を含む、滅菌水溶液もしくは分散液、または滅菌粉末を含み得る。全ての場合において、注射または注入のための最終投与形態は、滅菌、流体、ならびに製造および貯蔵の条件下で安定であるべきである。液体担体または媒体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール等）、植物性油、非毒性のグリセリルエステル、およびこれらの好適な混合物を含む、溶媒または液体分散媒体であり得る。適切な流動性が、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合に必要とされる粒径の維持によって、または界面活性剤の使用によって、維持され得る。微生物活動の防止は、種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によってもたらされ得る。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝剤、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射可能な組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの組成物中での使用によってもたらされ得る。

滅菌注射用溶液は、必要に応じて、種々の上記に列挙された他の成分と、適切な溶媒中の必要とされる量の活性化合物を組み合わせ、続いて、濾過滅菌することによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、それらは、活性成分の粉末、および予め滅菌濾過された溶液中に存在する任意のさらなる所望の成分を生じる。

局所投与に対して、本化合物は、純粋な形態で適用され得る。しかしながら、それらを組成物または製剤として、皮膚科学的に許容できる担体と組み合わせて、皮膚に投与することが概して望ましく、それは、固体または液体であってもよい。有用な固体担体としては、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ、アルミナ等、微粉化した固体が挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコールもしくはグリコール、または水−アルコール／グリコールブレンドが挙げられ、ここで、本化合物は、任意に非毒性界面活性剤の助けを用いて、有効レベルで溶解または分散させられ得る。芳香剤およびさらなる抗菌剤等の補助剤は、所与の使用に対する特性を最適化するために添加され得る。得られた液体組成物は、吸収パッドから適用され得るか、救急絆および他の包帯を含浸するために使用され得るか、またはポンプタイプもしくはエアロゾルスプレーを使用して、患部にスプレーされ得る。

合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、改変セルロース、または改変無機物質等の増粘剤もまた、ユーザーの皮膚への直接的適用のために、塗り広げることができるペースト、ゲル、軟膏、石鹸等を形成するための液体担体と共に採用され得る。

本発明の薬学的に活性な化合物を皮膚に送達するために使用され得る有用な皮膚科学的組成物の例は、当該技術分野でよく知られており、例えば、Ｊａｃｑｕｅｔｅｔａｌ．（米国特許第４，６０８，３９２号）、Ｇｅｒｉａ（米国特許第４，９９２，４７８号）、Ｓｍｉｔｈｅｔａｌ．（米国特許第４，５５９，１５７号）、およびＷｏｒｔｚｍａｎ（米国特許第４，８２０，５０８号）を参照されたい。

本発明の薬学的に活性な化合物の有用な投与量は、それらのインビトロ活性、および動物モデルにおけるインビボ活性を比較することによって決定され得る。マウスおよび他の動物における有効投与量をヒト用に外挿する方法は、当該技術分野でよく知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照されたい。

処置での使用に必要とされる化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩だけでなく、投与経路、処置されている状態の性質、ならびに患者の年齢および状態によって異なり、最終的には、主治医または臨床医の判断による。

本発明の化合物はまた、癌を処置するために有効である他の治療剤と組み合わせて投与され得る。

所望の用量は、便利に、単回用量で、または適切な間隔で投与される分割用量、例えば、１日に２回、３回、４回、またはそれ以上の分割用量として提供され得る。分割用量自体は、例えば、多くの別個の緩い間隔の投与へとさらに分割され得、例えば、吸入器からの複数回の吸入または目への複数の液滴の適用による。
一般的合成法

概して、式（Ｉ）の化合物は、式１００のアルデヒドを式１０１のホスホン酸塩と結合させることによって調製され得、

式中、Ｒ^１〜Ｒ^５は、本明細書中で定義される値または特定の値のうちのいずれかを有する。

式（１０１ａ）：

の中間体化合物は、式（Ｉａ）の化合物を調製するのに有用である。

例えば、化合物１７、２０、および２１のように、Ｒ^２がアミンで置換されるアルキル基である、式（Ｉ）の化合物は、以下に例示されるように調製され得る。

Ｒ^２がヘテロアリール基である式（Ｉ）の化合物は、以下に例示されるように調製され得、ここで、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを含有する環は、例えば、化合物１８および１９のように、ヘテロアリール環を表す。

特定の実施形態では、Ａ、Ｂ、Ｃ、およびＤを含有する環は、

からなる群から選択される環を表す。

本発明の化合物の抗癌活性は、当該技術分野でよく知られている薬理学的モデル、例えば、ＮＣＩ６０細胞株抗癌アッセイを使用して決定されてもよい。代表的な式（Ｉ）の化合物を試験し、このアッセイにおいて抗癌活性を有することがわかった。

本発明の化合物の抗癌効果はまた、以下の試験Ａで考察されるアッセイスキームを使用して決定され得る。

試験Ａ

米国国立癌研究所６０ヒト腫瘍細胞株抗癌アッセイが、種々の類似体のシュワインフルチン様活性を示すために使用されてきた。加えて、より迅速な転換を可能にする３方面からのアプローチが使用され得る。この３方面からの試験スキームは、１）シュワインフルチン感受性のヒト神経膠腫由来のＳＦ−２９５細胞株におけるＭＴＴアッセイ、２）シュワインフルチン耐性のヒト非小細胞肺癌由来の細胞株Ａ５４９におけるＭＴＴアッセイ、および３）２４時間および４８時間での細胞形態変化の顕微鏡観察を伴う。シュワインフルチン様活性を示す化合物は、抗癌活性と一致する濃度で、細胞形態の劇的な変化を示す。この３方面からの試験スキームは、シュワインフルチン様活性ありおよびなしで、うまく同定された化合物を有する非常に単純な方法である。したがって、一実施形態において、本発明は、シュワインフルチン様活性を有する化合物を同定するための方法を提供し、上記化合物を、１）シュワインフルチン感受性のヒト神経膠腫由来のＳＦ−２９５細胞株におけるＭＴＴアッセイ、２）シュワインフルチン耐性のヒト非小細胞肺癌由来の細胞株Ａ５４９におけるＭＴＴアッセイ、および３）１つ以上の事前に選択された時点（例えば、約２４時間または４８時間）での細胞形態変化の顕微鏡観察に供することを含む。

化合物７、９、および１０は、動的溶解性クリーンおよびＣＡＣＯ−２細胞透過性アッセイを使用して、溶解性および透過性に対して試験され、それらは、化合物４（ここで、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４はそれぞれＨである）と比較して改善された溶解性または透過性を示す。加えて、化合物４は、排出ポンプ基質であることがわかっている。ある特定の疾病の処置のために、排出ポンプ基質ではない治療薬を有することが有利であり得る。代表的な本発明の化合物（例えば、化合物７、９、および１０）が試験され、化合物４と比較して、排出ポンプ基質として減少した活性を有することがわかった。したがって、Ｒ^２、Ｒ^３、およびＲ^４のうちの少なくとも２つがＨ以外である式Ｉの化合物は、排出ポンプ基質として、減少した活性を有する可能性があり、したがって、治療薬として特に有用であり得る。本発明の一実施形態では、Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルである。本発明の一実施形態では、Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルである。本発明の一実施形態では、Ｒ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである。

ここで、本発明が以下の非限定的な実施例によって例示される。

実施例

実施例１化合物１０の合成。

Ｂの合成。室温のトルエンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（２２ｍＬ）の９：２混合物中のインドールＡ（１．００ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（７３９ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＯＴｆ）_２（８７８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌させた。プレニルブロミド（２９８ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３時間後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中１０％〜１５％のＥｔＯＡｃ）は、回収された出発物質Ａ（５４０ｍｇ）と共に、プレニル化インドールＢ（４１５ｍｇ、６５％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ８．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ）１．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ δ１６７．６，１５１．４，１３７．４，１３１．５，１２４．６，１２３．８，１２３．７，１２１．３，１１６．７，１０８．２，１０２．８，９４．２，６０．７，５６．２，２５．７，２５．４，１７．７，１４．４；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_１８Ｈ_２３ＮＯ_４［Ｍ^＋］に対する計算値３１７．１６２７、実測値３１７．１６３１。

アルコールＣ。０℃のＴＨＦ中のインドールＢ（３１５ｍｍｏｌ、０．９９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６０％分散油）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌させた。ＴｓＣｌ（２３０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を３０分間撹拌し、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．７１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらに３０分後、ＨＣｌで酸性化したＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ_２ＣＯ_３（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中３４％のＥｔＯＡｃ）は、ベンジル型アルコールＣ（３４８ｍｇ、８２％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４１−５．３９（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）３．４６（ｓ，３Ｈ）２．３７（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５１．８，１４４．６，１３９．１，１３７．０，１３５．２，１３２．９，１２９．７（２Ｃ），１２６．６（２Ｃ），１２２．７，１２１．９，１２１．８，１２０．２，１０５．９，１０５．７，９４．１，６５．５，５６．１，２５．７，２５．６，２１．４，１７．７；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２３Ｈ_２７ＮＯ_５Ｓ［Ｍ^＋］に対する計算値４２９．１６１０、実測値４２９．１６０９。

インドールホスホン酸塩Ｄ。０℃のＴＨＦ（１５ｍＬ）中のアルコールＣ（３３２ｍｇ）に、ＬｉＢｒ（５３７ｍｇ、６．１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４３ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、次いで、ＭｓＣｌ（０．１８ｍＬ、２．３２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を室温まで温め、２時間後、それを、飽和ＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣をＰ（ＯＥｔ）_３（３ｍＬ）中に溶解し、加熱還流した。翌日、溶液を室温まで冷却し、次いで、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（Ｅｔ_２Ｏ中２％のＥｔＯＨ）は、白色ろう状固体としてインドールホスホン酸塩Ｄ（３７４ｍｇ、８８％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１０，（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），５．４１−５．３６（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），３．５１−３．４７（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ_ＰＨ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５１．６（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．９Ｈｚ）１４４．８，１３７．１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．１Ｈｚ），１３５．４，１３３．０，１２９．７（２Ｃ），１２９．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝９．３Ｈｚ），１２６．８（２Ｃ），１２２．７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．６Ｈｚ），１２１．８，１２１．７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．８Ｈｚ），１１９．７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．２Ｈｚ），１０８．９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．９Ｈｚ），１０８．７（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．６Ｈｚ），９４．３，６２．１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．７Ｈｚ，２Ｃ），５６．１，３４．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１３８．３Ｈｚ），２５．７，２５．６，２１．４，１７．７，１６．３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．０Ｈｚ，２Ｃ）；^３１ＰＮＭＲ δ２６．９；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３６ＮＯ_７ＰＳ［Ｍ^＋］に対する計算値５４９．１９５０、実測値５４９．１９５９。

保護類似体Ｇ。０℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中のアルデヒドＥ（４４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｄ（１００ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（２滴）を添加した。反応混合物を２時間撹拌させた。次いで、それを、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）により、油として、Ｎ−Ｔｓ保護類似体Ｆおよび非保護インドール類似体Ｇの混合物（５５ｍｇ）を得た。得られた混合残渣を０℃のＴＨＦおよび２−プロパノールの１：１混合物（５ｍＬ）中に溶解し、それに、ＮａＨ（１５０ｍｇ、過剰）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。翌日、反応混合物を、水の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、油として類似体Ｇ（３５ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），６．９９−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），５．５１−５．４６（ｍ，１Ｈ），５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．５６（ｍ，１１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５２．１，１４８．９，１４２．３，１３８．６，１３３．０，１３１．２，１２９．４，１２７．６，１２６．８，１２４．１，１２２．６，１２０．９，１２０．２，１１７．５，１１６．７，１０６．９，１０３．８，１００．９，９４．３，７８．０，７７．０，５６．１，５６．０，４６．８，３８．４，３７．７，２８．３，２７．３，２５．７，２５．６，２３．２，１９．８，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_３４Ｈ_４３ＮＯ_４［Ｍ^＋］に対する計算値５４５．３１４１、実測値５４５．３１３５。

化合物１０。室温のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の類似体Ｇ（３１ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（７５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応フラスコをホイルで包んだ。１０時間後、反応をＮａＨＣＯ_３（飽和）に注入することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａ_２ＣＯ_３（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として化合物１０（８ｍｇ、２８％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．９０（ｂｒｓ１Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，３Ｈ），６．８９−６．８５（ｍ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），５．９１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１６−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ，５Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５０．１，１４８．９，１３９．２，１３５．１，１３３．６，１２９．８，１２９．４，１２７．３，１２７．１，１２５．１，１２２．６，１２１．０，１２０．３，１１６．４，１１５．２，１０６．９，１０２．８，１０２．８，７８．１，５６．０，４６．８，３８．４，３７．７，２８．３，２７．４，２５．８，２５．７，２３．２，１９．８，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_３２Ｈ_３９ＮＯ_４［Ｍ^＋］に対する計算値５０１．２８７９、実測値５０１．２８７４。

実施例２化合物６の合成。

シリル保護アルコールＢ。０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中のアルコールＡ（１．０９ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）に、イミダゾール（５０２ｍｇ、７．５３ｍｍｏｌ）およびＴＢＳＣｌ（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、溶液を室温まで温めた。翌日、反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の追加によってクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中８％のＥｔＯＡｃ）は、シリル保護アルコールＢ（１．３９ｇ、９７％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０，（ｄｄ，Ｊ＝８．５，０．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．１２（ｓ，６Ｈ）；^１３Ｃ δ１５０．３，１４４．８，１３９．８，１３６．１，１３５．３，１２９．８（２Ｃ），１６８．８（２Ｃ），１２４．９，１２０．７，１０５．８，１０５．９，１０４．９，９４．７，６５．２，５６．１，２５．９（３Ｃ），２１．５，１８．３，−５．２（２Ｃ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_４１ＮＯ_５ＳＳｉ［Ｍ^＋］に対する計算値４７５．１８４９、実測値４７５．１８５６。

プレニル化インドールＣ。ＴＨＦ中のシリル保護インドールＢ（７２４ｍｍｏｌ、１．５２ｍｍｏｌ）に、数個の４A分子篩を加え、混合物を−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（０．７５ｍＬ、２．３Ｍヘキサン中）を添加した後、混合物を２０分間撹拌し、プレニルブロミド（４２０ｍｍｏｌ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。翌日、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５％のＥｔＯＡｃ）は、プレニルインドールＣ（５６０ｍｇ、６８％）ならびに回収された出発物質（７６ｍｇ、１０％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２５，（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．８６（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｓ，３Ｈ）１．０５（ｓ，９Ｈ），０．２０（ｓ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１４９．５，１４４．５，１３９．９，１３８．７，１３８．６，１３６．５，１３４．５，１２９．７（２Ｃ），１２６．３（２Ｃ），１１９．８，１１９．６，１０６．５，１０６．３，１０５．３，９４．８，６５．５，５６．０，２７．９，２５．９（３Ｃ），２５．７，２１．４，１８．３，１７．７，−５．２（２Ｃ）；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_４１ＮＯ_５ＳＳｉ［Ｍ^＋］に対する計算値５４３．２４７５、実測値５４３．２４７６。

アルコールＤ。室温のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のシリル保護アルコールＣ（６８２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．８８ｍＬ、１．０Ｍ）を添加した。２時間後、反応をＨ_２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中３０〜４５％のＥｔＯＡｃ）は、アルコールＤ（４６１ｍｇ、８５％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１７，（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｍ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），２．６０（ｂｒｓ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ δ１４９．５，１４４．６，１４０．１，１３８．５，１３８．１，１３６．２，１３４．７，１２９．７（２Ｃ），１２６．２（２Ｃ），１１９．９，１１９．５，１０７．２，１０６．７，１０５．２，９４．５，６５．７，５６．１，２７．８，２５．７，２１．４，１７．６；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２３Ｈ_２７ＮＯ_５Ｓ［Ｍ^＋］に対する計算値３１７．１６２７、実測値３１７．１６３１。

ホスホン酸塩Ｆ。ＴＨＦ中のベンジル型アルコールＤ（３３３ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＢｒ（５４０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．４４ｍＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を０℃まで冷却した。１５分後、ＭｓＣｌ（０．１９ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応を撹拌させ、室温までゆっくり温めた。２時間後、ＴＬＣ分析によって完了したとき、それをＨ_２Ｏの添加によってクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣に、Ｐ（ＯＥｔ）_３（３ｍＬ）を添加し、溶液を一晩還流加熱した。翌日、溶液を室温まで冷却し、次いで、水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０〜７０％のＥｔＯＡｃ）は、インドールホスホン酸塩Ｆ（３８４ｍｇ、９０％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３５（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），４．０７−３．９４（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ_ＰＨ＝２１．３Ｈｚ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７８（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１４９．３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．１Ｈｚ）１４４．６，１４０．０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．９Ｈｚ），１３８．５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．１Ｈｚ），１３６．２，１３４．７，１２９．９（２Ｃ），１２８．１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝９．３Ｈｚ），１２６．３（２Ｃ），１１９．５，１１９．４（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．１Ｈｚ），１０９．９（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．４Ｈｚ），１０９．５（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．１Ｈｚ），１０５．２，９４．８，６２．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．９Ｈｚ，２Ｃ），５６．２，３４．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１３７．７Ｈｚ），２７．８，２５．６，２１．４，１７．７，１６．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．９Ｈｚ，２Ｃ）；^３１ＰＮＭＲ δ２７．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２７Ｈ_３６ＮＯ_７ＰＳ［Ｍ^＋］に対する計算値５４９．１９５０、実測値５４９．１９４３。

保護類似体Ｈ。０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｆ（７４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＥ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（３滴）を添加した。反応混合物を４時間撹拌させ、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、Ｎ−トシルインドールＧおよび非保護インドールＨの混合物を得た。０℃の１：１のＴＨＦおよび２−プロパノール（３ｍＬ）の混合残渣に、ＮａＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩室温まで温めた。翌日、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、Ｈ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、油としてインドールＨ（２０ｍｇ、３７％（２工程））を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．９２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．３１（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｍ，１Ｈ）５．３６（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．３９（ｍ，３Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５０．１，１４８．９，１４２．３，１３８．３，１３７．５，１３４．６，１３２．１，１２９．５，１２７．８，１２６．４，１２２．６，１２０．１，１２０．１，１１９．９，１０７．１，１０６．９，１０３．５，１０２．３，９５．０，７８．１，７７．０，５６．１，５６．０，４６．８，３８．４，３７．７，２８．３，２７．４，２７．１，２５．７，２３．２，１９．９，１７．８，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_３４Ｈ_４３ＮＯ_５［Ｍ^＋］に対する計算値５４５．３１４１、実測値５４５．３１３５。

化合物６。ホイルに包まれたフラスコ中のＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）中の類似体Ｈ（８ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を撹拌させた。１０時間後、反応をＮａＨＣＯ_３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として化合物６（５ｍｇ、６８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｓ，１Ｈ），５．４６−５．４１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．７３（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５０．５，１５０．１，１４３．２，１４０．１，１３９．４，１３４．３，１３２．９，１３１．４，１２９．３，１２６．６，１２４．０，１２２．２，１２１．４，１１９．４，１０８．０，１０３．４，１０２．０，９６．７，７８．７，７８．１，５６．４，〜４９^＊，３９．５，３８．９，２９．０，２８．０，２７．９，２５．９，２４．１，２０．２，１７．８，１４．９；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_３２Ｈ_３９ＮＯ_６［Ｍ^＋］に対する計算値５０２．２９５７、実測値５０２．２９５６。^＊溶媒によって不明瞭。

実施例３化合物７の合成。

アルコールＢ。０℃のＴＨＦ（１０ｍＬ）中のインドールＡ（２０２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、６０％の鉱油中分散）、続いて５分後、ＭｅＩ（０．０６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２時間撹拌させた。ＬｉＡｌＨ_４（９２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を１時間撹拌させ、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色固体として、ベンジル型アルコールＢ（１４６ｍｇ、８１％、２工程）を得た。^１ＨＮＭＲ δ６．９６（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｂｒｓ１Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５０．３，１３８．１，１３５．７，１２７．８，１１８．９，１０２．６，１０２．２，９７．９，９４．４，６５．８，５６．０，３２．８；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_１２Ｈ_１５ＮＯ_３［Ｍ^＋］に対する計算値２２１．１０５２、実測値２２１．１０４２。

アルデヒドＣ。室温のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のアルコールＢ（７３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）に、ＭｎＯ_２（４３０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を４時間撹拌させ、次いで、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。溶媒を真空中で除去し、淡黄色固体としてアルデヒドＣ（５８ｍｇ、８０％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３８，（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１９２．２，１５０．７，１３７．４，１３１．８，１３１．７，１２４．８，１０８．５，１０２．０，９９．２，９４．５，５６．２，３３．２；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_１２Ｈ_１３ＮＯ_３［Ｍ^＋］に対する計算値２１９．０８９５、実測値２１９．０８８９。

スチルベンＥ。室温のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のアルデヒドＣ（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｄ（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％油中分散）を添加した。反応混合物を６時間撹拌させた後、それをＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔ_２Ｏ）は、淡黄色油として、スチルベンＥ（１９ｍｇ、７１％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．０，Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．５７（ｍ，４Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５０．７，１４８．９，１４２．３，１３８．４，１３２．７，１２９．３，１２８．２，１２７．７，１２６．８，１２２．６，１２０．２，１１９．５，１０６．７，１０２．３，１０１．５，９８．４，９６．１，９４．８，７６．９，５６，１，５５．７，５５．６，４７．０，３８．２，３７．６，３３．０，３０．３，２９．７，２５．３，２３．１，１９．８，１５．１；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_３２Ｈ_４１ＮＯ_６［Ｍ^＋］に対する計算値５３５．２９３４、実測値５３５．２９１９。

化合物７。ＴＨＦおよびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の１：１混合物中のスチルベンＥ（１９ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を一晩室温で撹拌させた。次いで、それをＮａＨＣＯ_３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）は、ＭＯＭ保護類似体Ｆ（２ｍｇ、１２％）と共に、淡黄色油として、化合物７（８ｍｇ、５１％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．０５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ１Ｈ），１．９０−１．５５（ｍ５Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１４８．９，１４８，９，１４２．３，１３８．８，１３２．９，１２９．３，１２８．２，１２７．５，１２７．０，１２２．６，１２０．３，１１７．８，１０６．６，１０１．６，１０１．５，９７．４，７８．０，５６，０，４６．７，３８．４，３７．６，３３．１，２９．７，２８．２，２７．３，１９．８，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３３ＮＯ_４［Ｍ^＋］に対する計算値４４７．２４１０、実測値４４７．２４２２。

実施例４化合物８の合成

ジメチルインドールＢの合成。０℃のＴＨＦおよびＤＭＦ（５：１）の混合物中のインドールＡ（５００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（２２４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ、６０％油中分散として）、続いて２０分後、ＭｅＩ（０．３４ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌させ、次いでＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、最後にＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）は、白色固体として、インドールＢ（４６０ｍｇ、８１％）を得た。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは、代替経路を介してすでに合成された材料と同一である。

アルデヒドＣ。０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のインドールＢ（５４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に、ＬｉＡｌＨ_４（２８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、反応を５０分にわたって室温まで温めた。次いで、それをＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。次いで、得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ_２（３１５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌させた後、それをセライトを通して濾過し、溶媒を真空中で除去し、淡黄色固体として、アルデヒドＣ（２工程に対して３８ｍｇ、８４％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ９．９８（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１９２．２，１５３．５，１３７．０，１３２．０，１３１．４，１２４．２，１０９．３，９９．４，９７．１，５５．４３３．２；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_１１Ｈ_１１ＮＯ_２［Ｍ^＋］に対する計算値１８９．０７９０、実測値１８９．０７８７。

ホスホン酸塩Ｅ。ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｄ^４５（８１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、反応フラスコをホイルで包んだ。溶液を２日間撹拌させ、次いでＮａＨＣＯ_３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次いで真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（Ｅｔ_２Ｏ中３％のＥｔＯＨ）は、無色油として、ホスホン酸塩Ｅ（６２ｍｇ、８５％）を得た。その^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは、別の経路によって調製された材料と一致した。

化合物８。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｅ（３１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＣ（１２ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％油中分散）および１５−クラウン−５（１滴）を添加した。溶液を一晩撹拌させ、次いでＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、最後にＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃ）は、黄色油として、化合物８（１５ｍｇ、５１％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．１１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１２（ｍ１Ｈ），１．９０−１．６０（ｍ，５Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５３．３，１４８．９，１４２．３，１３８．３，１３２．６，１２９．４，１２８．０，１２７．９，１２６．６，１２２．６，１２０．２，１１８．８，１０６．７，１０１．８，９８．５，９７．２，７８．０，７７．０，５６，０，５５．３，４６．７，３８．４，３７．６，３３．１，２８．３，２７．４，２３．２，１９．８，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２９Ｈ_３５ＮＯ_４［Ｍ^＋］に対する計算値４６１．２５６６、実測値４６１．２５６９。

実施例５化合物１１の合成

プレニル化インドールＢ。室温のトルエンおよびＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍＬ）の５：１混合物中のインドールＡ（３８８ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＩ（３６０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、およびＺｎ（ＯＴｆ）_２（４３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌させた。プレニルブロミド（１２６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を滴下添加した。２時間後、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＨ_２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中１０％〜１５％のＥｔＯＡｃ）は、予想通り回収されたインドールＡ^９４（１４９ｍｇ）と共に、プレニル化インドールＢ（２０９ｍｇ、５９％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ８．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝０．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），５．４７−５．４２（ｍ，１Ｈ），４．３９（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１６７．８，１５４．４，１３７．１，１３１．５，１２４．６，１２３．７，１２３．２，１２０．８，１１７．１，１０７．４，９９．８，６０．７，５５．３，２５．７，２５．４，１７．７，１４．４；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_１７Ｈ_２１ＮＯ_３［Ｍ^＋］に対する計算値２８７．１５２１、実測値２８７．１５２３。

アルコールＣ。室温のＴＨＦ（３ｍＬ）中のインドールＢ（１８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、６０％分散油）を添加し、反応混合物を１０分間撹拌させた。ＴｓＣｌ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した後、溶液を２時間撹拌し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を滴下添加した。さらに３０分後、反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃに注入し、１ＭＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（飽和）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中の３５％のＥｔＯＡｃ）は、ベンジル型アルコールＣ（１９ｍｇ、７６％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．３９−５．３５（ｍ，１Ｈ），４．７２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５４．７，１４４．６，１３９．０，１３６．９，１３５．２，１３２．９，１２９．７（２Ｃ），１２６．６，（２Ｃ），１２３．１，１２１．８，１２１．５，１１９．８，１０４．９，１０２．９，６５．７，５５．２，２５．７，２５．６，２１．４，１７．７；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２２Ｈ_２５ＮＯ_４Ｓ［Ｍ^＋］に対する計算値３９９．１５０４、実測値３９９．１５０８。

ホスホン酸塩Ｄ。０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のアルコールＣ（１０２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に、ＬｉＢｒ（１３３ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間撹拌し、ＭｓＣｌ（０．０５ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応を室温まで温めた。２時間後、それをＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、Ｅｔ_２Ｏで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた残渣に、Ｐ（ＯＥｔ）_３（２ｍＬ）を添加し、溶液を１３０℃まで加熱し、一晩撹拌させた。翌日、溶液を室温まで冷却し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（Ｅｔ_２Ｏ中２％のＥｔＯＨ）は、無色油として、インドールホスホン酸塩Ｄ（１１１ｍｇ、８４％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．４０−５．３４（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ_ＨＰ＝２１．５Ｈｚ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５４．３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．９Ｈｚ），１４４．４，１３６．９（Ｊ_ＣＰ＝２．９Ｈｚ），１３５．２，１３２．９，１２９．７（２Ｃ），１２９．１（Ｊ_ＣＰ＝９．８Ｈｚ），１２６．７（２Ｃ），１２３．１（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．７Ｈｚ），１２１．７，１２１．３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１．６Ｈｚ），１１９．３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝３．２Ｈｚ），１０７．８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝７．８Ｈｚ），１０５．８（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝５．６Ｈｚ），６２．０（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝２．９Ｈｚ，２Ｃ），５５．２，３４．２（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝１３８．２Ｈｚ），２５．７，２５．６，２１．４，１７．７，１６．３（ｄ，Ｊ_ＣＰ＝６．０Ｈｚ，２Ｃ）；^３１ＰＮＭＲ δ２６．２；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２６Ｈ_３４ＮＯ_６ＰＳ［Ｍ^＋］に対する計算値５１９．１８４４、実測値５１９．１８４３。

化合物１１。０℃のＴＨＦ（１ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｄ（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＥ（２１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（２滴）を添加した。反応混合物を４５分間撹拌させ、次いでＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次いで濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）は、保護および非保護インドールの混合物（２６ｍｇ）を得た。この混合物を、ＮａＨ（１６０ｍｇ、４ｍｏｌ、６０％分散油）およびｉ−ＰｒＯＨから原位置で生成された、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＯｉ−Ｐｒで処理し、反応混合物を一晩撹拌させた。翌日、反応混合物をＨ_２Ｏの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４５％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として、インドール１１（１３．５ｍｇ、３８％（２工程））を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７９−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ）５．４９−５．４４（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．５９（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５５．０，１４８．９，１４２．３，１３８．３，１３２．９，１３１．２，１２９．５，１２７．９，１２６．５，１２４．０，１２２．６，１２０．５，１２０．２，１１７．２，１１７．０，１０６．９，１０３．３，９７．４，７８．１，７７．０，５６．０．５５．１，４６．８，３８．３，３７．７，２８．３，２７．３，２５．８，２５．６，２３．３，１９．８，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_３３Ｈ_４１ＮＯ_４［Ｍ^＋］に対する計算値５１５．３０３６、実測値５１５．３０４０。

実施例６化合物９の合成

化合物Ｃ。０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のアルデヒドＢ（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ａ（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（２滴）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。翌日、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中２０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として、類似体Ｃ（１８ｍｇ、４２％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．１７（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，Ａ１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５７（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５３．３，１４６．２，１４３．６，１３８．３，１３２．７，１２９．６，１２８．２，１２７．８，１２６．４，１２３．２，１２１．７，１１８．９，１１３．４，１０１．８，９８．５，９７．３，９６．２，９５．９，８４．０，７６．９，５６．２，５５．６，５５．３，４７．１，３８．３，３７．７，３３．０，２７．３，２５．３，２３．２，１９．９，１５．１；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_３２Ｈ_４１ＮＯ_６［Ｍ^＋］に対する計算値５３５．２９３４、実測値５３５．２９３３。

化合物９。周辺光から保護された１：１のＭｅＯＨ：ＴＨＦ（０．８ｍＬ）中のジ−ＭＯＭ保護類似体Ｃ（１８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）に、ＴｓＯＨ（５０ｍｇ、過剰）を添加し、得られた溶液を一晩撹拌させた。反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）は、淡緑色油として、化合物９（９ｍｇ、６０％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．００−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４６（ｂｒｓ，１ＯＨ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５５（ｂｒｓ，１ＯＨ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５３．３，１４５．２，１３９．７，１３８．４，１３２．７，１３０．３，１２８．３，１２７．９，１２６．５，１２２．０，１１９．２，１１８．９，１１９．４，１０１．８，９８．５，９７．３，７７．９，７７．９，５５．３，４７．２，３８．５，３７．７，３３．０，２８．２，２７．３，２２．７，２０．２，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_２８Ｈ_３３ＮＯ_４［Ｍ^＋］に対する計算値４４７．２４１０、実測値４４７．２４０４。

実施例７化合物１２の合成

化合物Ｃ。０℃のＴＨＦ（３ｍＬ）中のホスホン酸塩Ｂ（４５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）およびアルデヒドＡ（２５．７ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）に、ＮａＨ（５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、６０％分散油）および１５−クラウン−５（２滴）を添加した。反応を室温まで温め、次いで４時間撹拌させた。反応混合物に、２−プロパノール（３ｍＬ）およびＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、６０％分散油）を添加し、溶液を撹拌させた。２０時間後、反応をＮａＨＣＯ_３の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中４０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色油として、インドールＣ（２工程に対して２０ｍｇ、５１％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．４４（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１３−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５５（ｍ，３Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５５．０，１４６．２，１４３．６，１３８．３，１３２．９，１３１．２，１２９．６，１２８．０，１２６．３，１２４．７，１２３．３，１２１．７，１２０．５，１１７．２，１１７．０，１１３．４，１０３．４，９７．４，９６．２，９５．９，８４．０，７６．９，５６．２，５５．６，５５．１，４７．１，３８．３，３７．７，２７．４，２５．８，２５．６，２５．３，２３．２，１９．９，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_３６Ｈ_４７ＮＯ_６［Ｍ^＋］に対する計算値５８９．３４２６、実測値５８９．３４１６。

化合物１２。保護類似体Ｃ（１２．２ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）に、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＴｓＯＨ（３５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させた。翌日、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌの添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中２５％〜５０％のＥｔＯＡｃ）は、油として、化合物１２（６．４ｍｇ、６２％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７８（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），５．４９−５．４４（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０６−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９３−１．５８（ｍ，５Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．７３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．８９（ｓ，３Ｈ）；^１３ＣＮＭＲ δ１５５．０，１４５．２，１３９．７，１３８．３，１３２．９，１３１．２，１３０．３，１２８．２，１２６．４，１２４．１，１２２．０，１２０．５，１１９．２，１１７．２，１１７．１，１０９．４，１０３．４，９７．４，７７．９，７７．８，５５．１，４７．２，３８．５，３７．７，２８．２，２７．３，２５．８，２５．６，２２．７，２０．２，１７．７，１４．３；ＨＲＭＳ（ＥＩ^＋）：Ｃ_３２Ｈ_３９ＮＯ_４［Ｍ^＋］に対する計算値５０１．２８７９、実測値５０１．２８８１。

実施例８化合物１３の合成

化合物Ｂ。ホイルに包まれたフラスコ中のＤＭＦ（７０ｍＬ）中のフェノールＡ（２．７３１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）に、Ｂｒ_２（０．６８ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させた。翌日、反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィによって部分的に精製し（ヘキサン中２０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）、固体を得、それをさらなる精製なしで次の工程で使用した。次いで、得られた固体をＴＨＦ：ＤＭＦ（６０ｍＬ）の３：１混合物中に溶解し、０℃まで冷却した。次に、ＭｅＩ（２．０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨ（１．２７ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２、３時間撹拌させた。反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。カラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）は、固体として、ブロミドＢ（１．３６４ｇ、３３％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．７１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；^１３Ｃ１６７．２，１５３．４，１３７．２，１３０．２，１２５．５，１１９．８，１０５．７，１００．７，８６．９，６１．０，５５．７，３３．４，１４．４。

化合物Ｄ。２：１のＤＭＥ：２ＮＫ_２ＣＯ_３（６ｍＬ）中のブロミドＢ（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、ボロン酸Ｃ（１００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を数時間８０℃まで加熱した。反応がＴＬＣ分析によって完了したと判断された後、それを室温まで冷却し、次いで、水を添加し、続いてＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる部分精製（ヘキサン中０％〜１０％のＥｔＯＡｃ）は、固体を得た。得られた固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、ＬｉＡｌＨ_４（６０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌させ、次いで、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）は、次の工程で直接使用した物質を得た。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ_２（０．４ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を一晩撹拌させた。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでパッドを数回洗浄した。得られた濾液を濃縮し、白色固体として、アルデヒドＤ（３１ｍｇ、２８％、３工程）を得た。^１ＨＮＭＲ δ１０．０１（ｓ１Ｈ），７．５９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），３．８８（ｍ，６Ｈ）；^１３Ｃ１９２．２，１５４．８，１３８．０，１３４．９，１３２．０，１３０．７，１２９．６（２Ｃ），１２７．６（２Ｃ），１２６．０，１２０．５，１１８．４，１０９．０，９７．９，５５．２，３３．３。

化合物１３。ＴＨＦ（３ｍＬ）中のアルデヒドＤ（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｅ（６８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）に、６０％分散油としてＮａＨ（４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、続いて２、３滴の１５−クラウン−５を添加した。反応混合物を２時間撹拌させ、次いでＮａＨＣＯ_３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣を１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、濃縮ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させ、次いでＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中０％〜５０％のＥｔＯＡｃ）は、固体として、類似体１３（５ｍｇ、８％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．６３−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．０７−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）。

実施例９化合物１４の合成

化合物Ｄ。１：１のＤＭＥ：２ＮＫ_２ＣＯ_３（２０ｍＬ）中のブロミドＢ（３３８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびボロン酸Ｃ（２２７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８８ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応混合物を９０分間６０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。次いで、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いでＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．０ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌させ、次いでＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチした。得られた溶液に、ＥｔＯＡｃおよび１ＮＮａＯＨを添加し、固体を粉砕し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中０％〜３０％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色固体として、アルコールＤ（１５８ｍｇ、５１％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｂｒｓ，１Ｈ）；^１３Ｃ δ１６１．４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４３．７Ｈｚ），１５４．５，１３８．８，１３６．１，１３１．８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．０Ｈｚ），１３０．８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝７．６Ｈｚ，２Ｃ），１２６．７，１１６．３，１１５．３，１１４．３（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２１．１Ｈｚ，２Ｃ），１０１．４，９９．５，６６．３，５５．１，３３．１；^１９Ｆ δ−１１８．２。

化合物Ｅ。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のアルコールＤ（１４３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、ＭｎＯ_２（７００ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させ、次いで反応をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでパッドを数回洗浄した。得られた濾液を真空中で濃縮し、淡黄色固体として、アルデヒドＥ（１２７ｍｇ、８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ１０．１２（ｓ，１Ｈ），７．５３−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．０８−７．０３（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，６Ｈ）；^１３Ｃ δ１９２．１，１６１．６（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４４．７Ｈｚ），１５４．５，１３７．９，１３２．０，１３１．０（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝７．８Ｈｚ，２Ｃ），１３０．９（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝３．３Ｈｚ），１３０．５，１２０．４，１１７．３，１１４．４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２１．３Ｈｚ，２Ｃ），１０９．０，９７．８，５６．２，３３．２；^１９Ｆ δ−１１７．２。

化合物１４。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のアルデヒドＥ（１８ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｆ（４３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、６０％分散油としてＮａＨ（２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いて２、３滴の１５−クラウン−５を添加した。ＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで反応混合物を撹拌させ、次いでＮａＨＣＯ_３（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中０％〜２５％のＥｔＯＡｃ）は、結合生成物を得、次いで、それを１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濃縮ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。翌日、反応混合物をＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中０％〜４５％のＥｔＯＡｃ）は、固体として、化合物１４（１３．８ｍｇ、４０％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．５７−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，４Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．０１（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．５４（ｂｒｓ，１Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ δ１６１．５（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２４３．４Ｈｚ），１５４．５，１４５．３，１３９．２，１３９．２，１３０．０，１３１．８，１３０．８（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝７．８Ｈｚ，２Ｃ），１３０．２，１２７．９，１２７．０，１２０．０１１９．３，１１６．７，１１５．６，１１４．４（ｄ，Ｊ_ＣＦ＝２１．１Ｈｚ，２Ｃ），１０９．５，９８．２，７７．９，５５．２，４７．２，３８．５，３７．７，３３．０，２８．２，２７．４，２２．７，２０．２，１４．３；^１９Ｆ δ−１１８．２。

実施例１０化合物１５の合成

化合物Ｄ。１：１のＤＭＥ：２ＮＫ_２ＣＯ_３（１０ｍＬ）中のブロミドＢ（１５４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびボロン酸エステルＣ（１１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を１０分間撹拌させ、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（４０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、ＴＬＣ分析によって完了したと判断されるまで撹拌させた。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、水の追加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ヘキサン中４０％〜９０％のＥｔＯＡｃ）は、次の工程で直接使用した結合生成物を得た。得られた残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、次いでＬｉＡｌＨ_４（１００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１時間撹拌させ、次いでＮＨ_４Ｃｌ（飽和）の添加によってクエンチした。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、次いで溶媒を真空中で除去した。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中に溶解し、ＭｎＯ_２（１．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を一晩撹拌させた。翌日、反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃでパッドを数回洗浄し、次いで濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ヘキサン中６０％〜１００％のＥｔＯＡｃ）は、淡黄色固体として、アルデヒドＤ（３０ｍｇ、２１％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ１０．０２（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ δ１９２．０，１５４．７，１４９．１，１３８．０，１３２．３，１３０．９，１２７．５，１２５．９，１２４．４，１２３．５，１２２．５，１２１．３，１１６．０，１１５．２，１０８．８，９８．２，５５．２，４０．２，３３．３。

化合物１５。ＴＨＦ（１ｍＬ）中のアルデヒドＤ（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびホスホン酸塩Ｅ（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に、６０％分散油としてＮａＨ（３０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、続いて、２、３滴の１５−クラウン−５を添加した。次いで反応混合物を一晩撹拌させ、次いでＮａＨＣＯ_３（飽和）の添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％〜５％のＥｔＯＨ）は、結合生成物を得、次いで、それを１：１のＴＨＦ：ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、濃縮ＨＣｌ（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をホイルに包まれたフラスコ中で一晩撹拌させた。反応混合物をＮａＨＣＯ_３（飽和）の添加によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、溶媒を真空中で除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィによる最終精製（ＣＨ_２Ｃｌ_２中０％〜５％のＥｔＯＨ）は、固体として、類似体１５（７．４ｍｇ、１４％）を得た。^１ＨＮＭＲ δ７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），５．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５７（ｍ，５Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ）；^１３Ｃ δ１５４．４，１４５．３，１３９．８，１３９．２，１３７．０，１３３．２，１３０．１，１２８．５，１２７．９，１２７．６，１２７．０，１２６．１，１２４．９，１２３．５，１２２．１，１２２．１１１９．３，１１６．４，１１５．３，１１４．６，１０９．５，１０１．８，９８．５，７７．９，５５．１，４７．２，４０．２３８．５，３７．７，３３．１２８．２，２７．４，２２．７，２０．２，１４．３。

実施例１１以下は、ヒトにおける治療的または予防的使用のための、式（Ｉ）の化合物（「化合物Ｘ」）を含む、代表的な医薬投与形態を示す。

上記の剤形は、医薬技術分野においてよく知られている従来の手順によって得られ得る。

Claims

式（Ｉ）の化合物：

であって、式中、
Ｒ^１は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^２は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニル、アリール、またはヘテロアリールであり、ここで、任意のアリールまたはヘテロアリールは任意に、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、シアノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３−Ｃ_６）シクロアルキル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニル、および（Ｃ_２−Ｃ_６）アルカノイルオキシから独立して選択される１つ以上の基で置換され、
Ｒ^３は、Ｈ、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキル、または（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルであり、
Ｒ^４は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、
Ｒ^５は、Ｈまたは（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、
化合物か、
またはその塩であり、
ただし、式（Ｉ）の前記化合物は、

ではない、化合物。
式（Ｉａ）の化合物：

またはその塩
である、請求項１に記載の化合物。
Ｒ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^２は、（Ｃ_２−Ｃ_５）アルケニルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^２は、（Ｃ_５）アルケニルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^２は、フェニル、４−フルオロフェニル、または２−メチル−２（Ｈ）−インダゾール−４−イルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^１は、メチルであり、Ｒ^２は、フェニル、４−フルオロフェニル、または２−メチル−２（Ｈ）−インダゾール−４−イルであり、Ｒ^３は、Ｈであり、Ｒ^４は、メチルである、請求項１または２に記載の化合物。
Ｒ^３は、（Ｃ_１−Ｃ_１５）アルキルまたは（Ｃ_２−Ｃ_１５）アルケニルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^４は、メチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
、ならびにその塩
から選択される、化合物。
、およびその塩
から選択される、化合物。
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
治療有効量の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、動物（例えば、哺乳動物）に投与することを含む、癌を処置するための方法。
前記癌は、乳癌またはＣＮＳもしくは腎臓系の癌である、請求項１４に記載の方法。
癌の予防的または治療的処置のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
動物（例えば、哺乳動物）における癌を処置するための薬剤の調製のための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
内科的治療で使用するための、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩。