CN113242853A - 用于制备2-烷氧基-4-氨基-5-甲基-吡啶和/或2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基-吡啶的方法 - Google Patents
用于制备2-烷氧基-4-氨基-5-甲基-吡啶和/或2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基-吡啶的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113242853A CN113242853A CN201980085079.3A CN201980085079A CN113242853A CN 113242853 A CN113242853 A CN 113242853A CN 201980085079 A CN201980085079 A CN 201980085079A CN 113242853 A CN113242853 A CN 113242853A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pentyl
- group
- formula
- methyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 aralkyl radical Chemical class 0.000 claims description 261
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 54
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 29
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 26
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical group CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N m-xylene Chemical group CC1=CC=CC(C)=C1 IVSZLXZYQVIEFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N phenetole Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1 DLRJIFUOBPOJNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 6
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 claims description 5
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 claims description 5
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 2
- JXASPPWQHFOWPL-UHFFFAOYSA-N Tamarixin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC=C1C1=C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(=O)C2=C(O)C=C(O)C=C2O1 JXASPPWQHFOWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- RWKQHDFVXAEPSL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-phenylmethoxypyridin-4-amine Chemical compound C1=C(N)C(C)=CN=C1OCC1=CC=CC=C1 RWKQHDFVXAEPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 11
- CJGKOPNIXJWHKF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-methylpyridin-4-amine Chemical compound CC1=CN=C(Cl)C=C1N CJGKOPNIXJWHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- SLJIZZOGBLMYSF-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-5-methylpyridin-4-amine Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(C)C=N1 SLJIZZOGBLMYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- XLHYMPSPAOFLJH-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-5-methyl-2-phenylmethoxypyridin-4-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)NC1=CC(=NC=C1C)OCC1=CC=CC=C1 XLHYMPSPAOFLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- OTFPQBFMDHVUAJ-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-N-ethyl-5-methylpyridin-4-amine Chemical compound C(C)NC1=CC(=NC=C1C)OCC OTFPQBFMDHVUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 2
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000003623 transition metal compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DHONSFNFONVFRK-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propan-2-yloxypyridin-4-amine Chemical compound CC(C)OC1=CC(N)=C(C)C=N1 DHONSFNFONVFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MISYQXJCANAHHE-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-propoxypyridin-4-amine Chemical compound CCCOC1=CC(N)=C(C)C=N1 MISYQXJCANAHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LVFRBGNJSRCZJF-UHFFFAOYSA-N O.[Na]CC1=CC=CC=C1 Chemical compound O.[Na]CC1=CC=CC=C1 LVFRBGNJSRCZJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229940121373 acetyl-coa carboxylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012868 active agrochemical ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Abstract
本发明涉及一种用于在碱的存在下由对应的2‑卤素‑氨基‑吡啶和对应的醇制备式(I)的2‑烷氧基‑4‑氨基‑5‑甲基‑吡啶和/或式(II)的2‑烷氧基‑4‑烷基氨基‑5‑甲基‑吡啶的方法，以及对应的所得的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于在碱或对应的醇盐的存在下由对应的2-卤代氨基吡啶和适当的醇制备式(I)的2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和/或式(II)的2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶的方法，并且涉及由其产生的化合物。
背景技术
2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶是用于合成药物和农用化学活性成分的起始材料。此类结构要素见于例如WO2014/114578A2中的乙酰辅酶A羧化酶抑制剂中，这些乙酰辅酶A羧化酶抑制剂可以用于治疗例如糖尿病或肥胖症。作为WO 2014/124230 A2中的活性成分，此类式(I)的2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶被披露为制备来自ERK激酶抑制剂的组的活性成分的起始材料，这些激酶抑制剂可以用于治疗癌症。
迄今为止，没有从文献已知的用于制备此类2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和/或2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶的方法。
因此需要一种用于制备式(I)的2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和/或式(II)的2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶的方法，用该方法可以在工业方法中以有效方式制备这些吡啶衍生物。
发明内容
令人惊讶地，已经发现了一种用于制备式(I)的2-烷氧基-4-氨基-5-甲基吡啶和/或式(II)的2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基吡啶的方法，其包括在醇和碱的存在下使式(III)的2-卤代-4-氨基-5-甲基吡啶反应以产生良好产率和高纯度的这些产物。
本发明因此涉及一种用于制备以下化合物的方法：式(I)的化合物
和/或式(II)的化合物，
其中R1是直链或支链C1-C10-烷基、优选直链或支链C1-C6-烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是C3-C8-环烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是芳烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
该方法至少包括使式(III)的化合物
其中X是Cl或Br，优选Cl，
与式(IV)的化合物反应，
R1OH(IV)
其中基团R1具有针对式(I)指定的定义，
该反应在碱的存在下并且任选地在溶剂的存在下进行。
在式(II)的化合物中，在吡啶环的2-位置处的取代基“O-R1”中和在吡啶环的4-位置处的取代基“NH-R1”中的基团R1在一个分子中优选是相同的。在根据本发明的方法中，如果使用具有不同R1基团的式(IV)和/或(V)的化合物的混合物，则还可以产生在一个分子中包含不同R1基团的化合物。
根据R1的直链C1-C10-烷基是例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基或正癸基。
根据基团R1的未取代的直链或支链C1-C10-烷基优选是甲基、乙基或正丙基。根据基团R1的取代的直链烷基优选是环丙基甲基或1,1-二氟乙基。
根据R1的直链或支链C1-C6-烷基是例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、仲戊基、3-戊基、2-甲基丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基或3-乙基-1-丁基。
直链或支链C1-C10-烷基或C1-C6-烷基可以是未取代的。它还可以是单取代的或多取代的。单取代的C1-C6-烷基的实例是2-甲氧基-1-乙基、2-乙氧基-1-乙基、3-甲氧基-1-丙基、3-乙氧基-1-丙基或1-环丙基甲基、1-环丙基乙基、1-环丁基乙基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、1,1-二氟乙基或2,2-二氟环丙基甲基。
根据R1的C3-C8-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
C3-C8-环烷基还可以是未取代的、单取代的或多取代的。单取代的C3-C8-环烷基的实例是2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、2-甲基环庚基、3-甲基环庚基、4-甲基环庚基、2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、2-乙基环己基、3-乙基环己基、4-乙基环己基、2-丙基环丁基、3-丙基环丁基、2-丙基环戊基、3-丙基环戊基、2-丁基环丁基、3-丁基环丁基、2-羟基环丙基、2-氟环丙基。
根据R1的芳烷基包括被芳族基团或被杂芳族基团取代的两种烷基，并且是例如苄基、苯乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘基甲基或2-萘基甲基。根据R1的芳烷基优选是苄基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基或3-吡啶基甲基。
在根据本发明的方法中，碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐或式(V)的化合物
R1OM(V)，
其中基团R1具有针对式(I)指定的定义，并且M是碱金属，特别是钾或钠，特别优选是钠，
或它们的混合物。在根据本发明的方法中，碱可以呈固体或液体形式作为纯物质使用，和呈溶解或悬浮形式在液体媒介物中使用。反应中使用的式(V)的碱金属醇盐典型地呈其醇溶液的形式或在没有溶剂的情况下使用。
根据本发明的方法典型地在溶剂的存在下进行。在这种情况下，未溶解的组分可以在反应开始时、反应期间或反应结束时出现在反应混合物中。适合作为溶剂的是甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯、式(IV)的化合物、水或它们的混合物。对于根据本发明的方法，所使用的溶剂优选是甲苯、对二甲苯或式(IV)的化合物、水或它们的混合物。
反应配偶体，即式(III)的化合物和式(IV)的化合物，在根据本发明的方法中在例如100℃至180℃、优选120℃至160℃的温度下反应。在这种情况下，可以将反应配偶体初始地单个地或单独地作为纯物质或溶解或悬浮在溶剂中在室温下混合。随后，可以将反应混合物加热至所需的反应温度，其中可以或可以不以同时和/或分阶段方式蒸馏去除溶剂。在根据本发明的方法的另一个实施例中，可以已经将碱和式(III)的化合物与溶剂的混合物一起加热至高于环境温度的温度，并且然后添加式(IV)的化合物。添加例如分成几份或连续进行。优选地，连续添加式(IV)的化合物。
在优选实施例中，进行根据本发明的方法，使得在步骤a)中，初始至少装入例如作为在对应醇中的溶液或没有溶剂的碱、优选式(V)的化合物，和任选地溶剂，并且在步骤b)中，在0℃至170℃、优选20℃至160℃的温度下，将式(III)的化合物作为溶液或在没有溶剂的情况下添加到步骤a)的混合物中，并且在步骤c)中使由步骤b)得到的混合物在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下反应。式(III)的化合物典型地在一个步骤中、在两个或更多个步骤中或连续地添加。
典型地，进行根据本发明的方法，使得每摩尔式(III)的化合物使用1至10mol、优选1至6mol、特别优选2至4mol的式(IV)的化合物。
还典型地，在根据本发明的方法中，每摩尔式(III)的化合物使用1.5至6mol、优选2至5mol、特别优选2.5至4mol的碱。
在根据本发明的方法中，例如在步骤a)中，可以初始至少装入优选作为在对应醇中的溶液或没有溶剂的选自式(V)的化合物、NaOH或KOH的碱；式(IV)的醇和任选地溶剂。在步骤b)中，可以在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下将式(III)的化合物，任选地作为与式(IV)的化合物的混合物，添加到步骤a)的混合物中。式(III)的化合物典型地在一个步骤中、在两个或更多个步骤中或连续地添加。可以使由步骤b)得到的混合物在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下反应。在这种情况下，可以或可以不以同时和/或分阶段方式蒸馏去除溶剂。典型地，连续进行步骤a)、b)和c)。
在根据本发明的方法中并且在进一步优选的实施例中，例如，将碱、任选地溶剂和式(III)的化合物混合，并且将此混合物加热至120℃至170℃、优选130℃至160℃。在这种情况下，可以或可以不以同时和/或分阶段方式蒸馏去除溶剂。将反应混合物优选维持在此温度下，直至不发生进一步的反应。典型地通过气相色谱法、薄层色谱法、红外光谱法或HPLC监测化学反应。
在根据本发明的方法中，优选地并且通过举例的方式，优选在环境温度下，初始地至少将选自式(V)的化合物、NaOH或KOH的碱；选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯或水的溶剂；和式(IV)的化合物混合，并且将此混合物加热至120℃至170℃、优选130℃至160℃。如果使用式(V)的化合物作为碱，则优选使用式(IV)的化合物(其包含与式(V)相同的基团R1)作为溶剂。在此实施例中，例如，在苄基氧化钠作为碱的情况下，使用苄醇作为溶剂。
在根据本发明的方法中，例如，初始至少装入式(III)的化合物和任选地溶剂，并且然后添加碱和式(IV)的化合物。在添加期间，碱可以作为纯物质、呈溶解形式或悬浮形式存在。
优选进行根据本发明的方法，使得初始至少装入式(III)的化合物和选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯的溶剂，并且然后添加作为碱的式(V)的化合物和式(IV)的化合物。在根据本发明的方法中的反应期间，优选蒸馏去除液相。在这种情况下，反应期间的蒸馏可以在环境温度、加压或减压下进行。反应期间的蒸馏优选在0.0001至0.1MPa的压力下进行。本领域技术人员典型地根据溶剂的熔点和所需的反应温度来选择压力。
如果反应温度在环境压力下高于反应混合物或反应混合物的个体组分的熔点，则反应典型地在压力密封装置中(例如，在高压釜中)在自发高压下或在例如通过氮产生的压力下进行。
根据本发明的方法优选在不存在铜化合物的情况下，例如在不存在碘化铜的情况下进行。在替代性实施例中，根据本发明的方法优选在不存在催化剂的情况下，例如在不存在过渡金属化合物的情况下进行。令人惊讶地，使用根据本发明的方法，即使在不存在铜化合物例如碘化铜的情况下和/或在不存在催化剂例如过渡金属化合物的情况下，也获得高产率的式(I)的化合物和/或式(II)的化合物。
在式(III)的化合物的反应完成之后，例如通过以下方式由反应混合物获得反应产物，即式(I)的化合物和/或式(II)的化合物：
a)将水添加到反应混合物中，该反应混合物已经被控制到环境温度至最高反应温度的温度，优选冷却至15℃至100℃，以及
b)添加酸，例如盐酸，从而将混合物的pH调节至例如pH 7至9，以及
c)将水和与水微弱混溶的溶剂例如甲苯或二甲苯添加到混合物中，并且将所得混合物混合，以及
d)随后，在相分离之后，分离有机相，任选地用水洗涤并且然后任选地将所述有机相从水中释放，以及
e)然后例如通过蒸馏去除有机相的挥发性组分，从而获得粗产物，以及
f)随后通过分馏或结晶从粗产物中分离产物。
在此变体中，在步骤a)之后并且在步骤b)之前-如果在式(IV)的溶剂的存在下进行根据本发明的方法-例如通过蒸馏从反应混合物中去除式(IV)的溶剂。在另一种变体中，例如-如果在式(IV)的溶剂的存在下进行根据本发明的方法，
a)通过添加酸，例如盐酸，将反应混合物的pH调节至例如pH 7至9，以及
b)然后进一步，将式(IV)的溶剂例如乙醇添加到反应混合物中，由此产物可以作为固体沉淀，以及
c)随后例如通过蒸馏使反应混合物不含挥发性组分，由此获得粗产物，以及
d)然后任选地通过分馏或结晶从粗产物中分离产物。
在另一种变体中，例如通过以下方式从反应混合物中分离出式(I)的化合物和/或式(II)的化合物：
a)优选通过过滤将粗产物作为固体沉淀从反应混合物分离出来，该反应混合物已经被控制到环境温度至最高反应温度的温度，优选冷却至15℃至70℃，以及
b)然后任选地通过分馏或结晶从粗产物中分离产物。
在此变体中，在步骤a)之前，可以任选地将溶剂例如乙醇添加到反应混合物中，该反应混合物已经被控制到环境温度至最高反应温度的温度，优选冷却至15℃至70℃。还在这种情况下，在步骤a)之前，任选地通过添加酸，例如盐酸，可以将混合物的pH调节至例如pH 7至9。
本发明还包括通过根据本发明的方法获得的式(I)或式(II)的化合物。
本发明优选包括式(I)的化合物，
其中R1是直链或支链C1-C6-烷基、优选C3-C6-烷基，或者是选自下组的基团，该组包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、仲戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基或3-乙基-1-丁基，
其中该直链或支链C1-C6-烷基可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是C3-C8-环烷基，其选自下组，该组包括
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、
2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、
2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、
2-甲基环庚基、3-甲基环庚基、4-甲基环庚基、
2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、
2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、
2-乙基环己基、3-乙基环己基、4-乙基环己基、
2-丙基环丁基、3-丙基环丁基、
2-丙基环戊基、3-丙基环戊基、
2-丁基环丁基、3-丁基环丁基、
2-羟基环丙基或2-氟环丙基，
其中该C3-C8-环烷基可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是芳烷基，优选苄基、苯乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘基甲基或2-萘基甲基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的。
这些式(I)的化合物是根据本发明的以上所述的方法以高产率和纯度可及的。
本发明优选还包括式(II)的化合物，
其中R1是直链或支链的C1-C6-烷基、优选C3-C6-烷基，或者是选择下组的基团，
该组包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、仲戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、3-乙基-1-丁基，
其中该直链或支链C3-C6-烷基可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是C3-C8-环烷基，其选自下组，该组包括
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、
2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、
2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、
2-甲基环庚基、3-甲基环庚基、4-甲基环庚基、
2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、
2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、
2-乙基环己基、3-乙基环己基、4-乙基环己基、
2-丙基环丁基、3-丙基环丁基、
2-丙基环戊基、3-丙基环戊基、
2-丁基环丁基、3-丁基环丁基、
2-羟基环丙基或2-氟环丙基，
其中该C1-C8-环烷基可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是芳烷基，优选苄基、苯乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘基甲基或2-萘基甲基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的。
这些式(II)的化合物是根据本发明的以上所述的方法可及的。典型地，当优选在环境温度下混合反应的所有组分，即式(I)的化合物、以其作为溶剂的功能的式(IV)的化合物、作为碱并且作为反应物的式(V)的化合物，并且然后将混合物加热至120℃至170℃、优选130℃至160℃时，获得更高产率的式(II)的化合物，其中基团R1在空间上挑战性更小，例如甲基或乙基。如果引入的基团R1在空间上挑战更大，例如苄基，则例如当在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下将任选地溶解在式(IV)的对应醇中的式(III)的化合物添加到式(V)的醇盐的溶液中时，获得更高产率的式(II)的化合物。
特别优选的是具有下式的化合物：式(I)
和/或式(II)，
其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基甲基、2,2-二氟环丙基甲基、苄基、1-甲氧基乙氧基或1,1-二氟乙基。
具体实施方式
实例
实例1a：4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶/4-苄氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
将60g(0.55mol)苄醇和40g(0.22mol)30％甲醇属甲醇钠溶液的混合物加热至大约150℃，并且蒸馏去除所产生的甲醇。在达到150℃之后，施加90毫巴的真空，同时连续去除蒸馏物，并且将混合物在这些条件下再搅拌1小时。随后，在150℃下提高真空，直至蒸馏开始。在这些条件下继续蒸馏，直至最高温度达到或超过100℃。
在150℃下并且在标准压力下，然后在超过2小时内计量10g(0.07mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶在20g(0.18mol)苄醇中的溶液。在计量之后，在150℃下再搅拌反应混合物，直至完成转化。
在冷却至室温并且添加40g水和60g甲苯之后，用30％盐酸水溶液将混合物酸化至pH 9。将在去除水相之后剩下的有机相用40g水洗涤一次。
在减压下将有机相浓缩至140℃的最低温度和10毫巴之后，剩下18g包含按重量计40％的4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(0.03mol)和按重量计55％的4-苄氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(0.03mol)(理论产率分别为48％和46％)的米色油状物。1H-NMR和GC-MS验证化学结构。
实例1b：4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶/4-苄氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
将60g(0.55mol)苄醇和9g(0.22mol)氢氧化钠的混合物加热至大约150℃，同时去除蒸馏物。在达到150℃之后，施加90毫巴的真空，同时连续去除蒸馏物，并且将混合物在这些条件下再搅拌1小时。随后，在150℃下提高真空，直至蒸馏开始。在这些条件下继续蒸馏，直至最高温度达到或超过100℃。
在150℃下并且在标准压力下，然后在超过2小时内计量10g(0.07mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶在20g(0.18mol)苄醇中的溶液。在计量之后，在150℃下再搅拌反应混合物，直至完成转化。
在冷却至室温并且添加40g水和60g甲苯之后，用30％盐酸水溶液将混合物酸化至pH 9。将在去除水相之后剩下的有机相用40g水洗涤一次。
在减压下将有机相浓缩至140℃最低温度和10毫巴之后，剩下17g包含按重量计45％的4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(0.04mol)和按重量计49％的4-苄氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(0.03mol)(理论产率分别为53％和40％)的米色油状物。
实例1c：4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶/4-苄氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
将60g(0.55mol)苄醇和18g(0.22mol)50％氢氧化钠水溶液的混合物加热至大约150℃，同时去除蒸馏物。在达到150℃之后，施加90毫巴的真空，同时连续去除蒸馏物，并且将混合物在这些条件下再搅拌1小时。随后，在150℃下提高真空，直至蒸馏开始。在这些条件下继续蒸馏，直至最高温度达到或超过100℃。
在150℃下并且在标准压力下，然后在超过2小时内计量10g(0.07mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶在20g(0.18mol)苄醇中的溶液。在计量之后，在150℃下再搅拌反应混合物，直至完成转化。
在冷却至室温并且添加40g水和60g甲苯之后，用30％盐酸水溶液将混合物酸化至pH 9。将在去除水相之后剩下的有机相用40g水洗涤一次。
在减压下将有机相浓缩至140℃最低温度和10毫巴之后，剩下大约17g包含按重量计60％的4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(0.05mol)和按重量计35％的4-苄氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(0.02mol)(理论产率分别为65％和28％)的米色油状物。
实例1d：4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
在标准压力下将57.5g(0.53mol)苄醇、65g(0.61mol)二甲苯、19g(0.47mol)氢氧化钠和25g(0.18mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶的混合物加热至147℃，同时去除蒸馏物，并且在此温度下再搅拌混合物，直至转化完成。
在冷却至大约100℃之后，添加所产生的蒸馏物以及还有20g二甲苯和60g水，并且将混合物控制至大约60℃的温度。在大约60℃下去除下层相之后，将剩下的有机相用75g水洗涤一次。
在减压下将有机相浓缩至60℃最低温度和20毫巴之后，剩下大约79g包含按重量计40％的4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(0.15mol，88％理论产率)的米色油状物。4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶与4-苄氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶的比率是大约98:2。
实例1e：4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
将23g(0.21mol)苄醇加热至大约120℃。在大约120℃下并且在标准压力下，在超过2-3小时内计量10g(0.07mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶在53g甲醇中的溶液，使得快速蒸馏去除甲醇。在计量之后，继续蒸馏，同时在大约120℃的内部温度下加热，直至不再积累蒸馏物。
在添加24g二甲苯和14.2g(0.18mol)50％氢氧化钠水溶液之后，将混合物缓慢加热至144℃，并且将双相蒸馏物中所得的水相分离出来。随后，将其调节为完全蒸馏物去除，并且将混合物进一步加热至147℃。
将反应混合物在147℃下搅拌16小时，然后冷却至90℃-100℃，并且添加13g二甲苯和26g软化水。在冷却至大约60℃之后，去除水相并且将30g软化水添加到有机相中。在用30％盐酸水溶液酸化至pH 8-9之后，再次去除水相。
在减压下将有机相浓缩至60℃最低温度和100毫巴之后，剩下大约54g包含按重量计大于26％的4-氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(0.07mol)和按重量计1.7％的4-苄氨基-2-苄氧基-5-甲基吡啶(3mmol)(理论产率分别为93％和4％)的红棕色液体。
实例2a：4-氨基-2-乙氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
在高压釜中，在自发压力下将12g(0.08mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶和144g(0.42mol)乙醇钠的20％乙醇属溶液的混合物加热至170℃，并且将混合物在这些条件下搅拌15小时。
在冷却至室温之后，将反应混合物用30％盐酸水溶液中和，并且添加120g乙醇。将沉淀的固体过滤掉，并且将母液浓缩至干燥。将蒸发母液之后剩下的固体吸收于二氯甲烷中，并且过滤掉不可溶的级分。将母液再次浓缩至干燥。剩下大约8.4g包含按重量计85％的4-氨基-2-乙氧基-5-甲基吡啶(0.05mol)以及按重量计10％的4-乙氨基-2-乙氧基-5-甲基吡啶(4mmol)(理论产率分别为55％和5％)的米色油状物。
通过从叔丁基甲基醚/正己烷重结晶来进一步纯化粗产物。这产生具有按重量计大约95％的4-氨基-2-乙氧基-5-甲基吡啶的含量的浅米色固体。
实例2b：4-氨基-2-乙氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
在120℃下，在大约2小时内将120g(0.35mol)乙醇钠的20％乙醇属溶液添加到25.2g(0.18mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶和86g(0.70mol)苯***的混合物中，同时去除蒸馏物。在计量之后，将混合物加热至170℃并且在此温度下搅拌，直至完全转化。
在冷却至室温之后，将150g叔丁基甲基醚和150g水添加到反应混合物中，并且去除水相。将150g水添加到有机相中，并且用30％盐酸水溶液将所得混合物调节至pH 8-9。在分离出水相之后，在50℃和20毫巴下将有机相浓缩至干燥。
剩下大约88g棕色油状物，在减压下通过分馏将其纯化。最高熔点级分产生16g无色液体，其在固化之后立即固化以产生包含按重量计94％的4-氨基-2-乙氧基-5-甲基吡啶(0.10mol)和按重量计4％的4-乙氨基-2-乙氧基-5-甲基吡啶(3mmol)(理论产率分别为56％和2％)的无色固体。
通过从正己烷重结晶来进一步纯化产物级分，理论产率为97％的产率，并且其在很大程度上不含4-乙氨基-2-乙氧基-5-甲基吡啶。
实例2c：4-氨基-2-乙氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
在高压釜中，在自发压力下将40g(0.28mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶、146g(3.0mol)乙醇和43g(1.1mol)氢氧化钠的混合物加热至145℃，并且将混合物在这些条件下搅拌16小时。
在冷却至室温之后，将150g水添加到反应混合物中，通过在标准压力下蒸馏至大约100℃的最低温度而使其不含醇。将150g甲苯添加到蒸馏残渣中并且控制在大约50℃的温度下。在此温度下分离出水相。
在添加另外150g水之后，用30％盐酸水溶液将所得混合物调节至pH8-9。随后，在标准压力下，分离出甲苯，并且在冷却至室温之后，过滤出沉淀的固体并且将其用100g水洗涤一次。
在减压下干燥之后，这产生36g具有按重量计大约99.8％纯度(0.24mol，对应于85％理论产率)的无色至浅米色固体。
实例3：4-氨基-2-丙氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
在高压釜中，在自发压力下将24g(0.17mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶、120g(2.0mol)正丙醇和25.8g(0.65mol)氢氧化钠的混合物加热至145℃，并且将混合物在这些条件下搅拌24小时。
在冷却至室温之后，将150g水添加到反应混合物中，通过在标准压力下蒸馏至大约110℃的最低温度而使其不含醇。将90g甲苯添加到蒸馏残渣中并且控制在大约50℃的温度下。在此温度下分离出水相。
在添加另外90g水之后，用30％盐酸水溶液将所得混合物调节至pH8-9。随后，在标准压力下分离出甲苯，并且在大约70℃下将12g异丙醇添加到剩下的悬浮液中。在冷却至室温之后，过滤出沉淀的固体并且用60g水洗涤一次。
在减压下干燥之后，这产生24.4g具有按重量计99％纯度(0.15mol，对应于88％理论产率)的无色至浅米色固体。
实例4：4-氨基-2-异丙氧基-5-甲基吡啶(本发明)的制备
在高压釜中，在自发压力下将24g(0.17mol)4-氨基-2-氯-5-甲基吡啶、120g(2.0mol)异丙醇和25.8g(0.65mol)氢氧化钠的混合物加热至145℃，并且将混合物在这些条件下搅拌24小时。
在冷却至室温之后，将100g水添加到反应混合物中，通过在标准压力下蒸馏至大约110℃的最低温度而使其不含醇。将90g甲苯添加到蒸馏残渣中并且控制在大约50℃的温度下。在此温度下分离出水相。
在添加另外90g水之后，用30％盐酸水溶液将所得混合物调节至pH8-9。随后，在标准压力下分离出甲苯，并且在大约70℃下将12g异丙醇添加到剩下的悬浮液中。在冷却至室温之后，过滤出沉淀的固体并且用60g水洗涤一次。
在减压下干燥之后，这产生18.1g具有按重量计99.1％纯度(0.11mol，对应于65％理论产率)的无色至浅米色固体。
Claims (16)
1.一种用于制备以下化合物的方法：式(I)的化合物
和/或式(II)的化合物，
其中R1是直链或支链C1-C10-烷基、优选直链或支链C1-C6-烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是C3-C8-环烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是芳烷基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
该方法至少包括使式(III)的化合物
其中X是Cl或Br，
与式(IV)的化合物反应，
R1OH (IV)
其中基团R1具有对式(I)指定的定义，
该反应在碱的存在下并且任选地在溶剂的存在下进行。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，该碱选自碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱土金属碳酸盐，优选选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，或式(V)的化合物，
R1OM (V)
其中基团R1具有对式(I)指定的定义，并且M是碱金属，特别是钾或钠，特别优选是钠，
或它们的混合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，该溶剂选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯、式(IV)的化合物、水或它们的混合物。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，该反应在100℃至180℃、优选120℃至160℃的温度下进行。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，每摩尔该式(III)的化合物使用1至10mol、优选1至6mol、特别优选2至4mol的式(IV)的化合物。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其特征在于，每摩尔该式(III)的化合物使用1.5至6mol、优选2至5mol、特别优选2.5至4mol的该碱。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，
a)初始至少装入该碱、优选式(V)的化合物、优选作为在对应的醇中的溶液或没有溶剂，以及任选地溶剂，以及
b)在0℃至170℃、优选20℃至160℃的温度下将没有溶剂或作为溶液的该式(III)的化合物添加到步骤a)的混合物中，以及
c)使由步骤b)得到的混合物在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下反应。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，
a)初始至少装入选自式(V)的化合物、NaOH或KOH的该碱；该式(IV)的化合物；和任选地溶剂，以及
b)在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下将该式(III)的化合物，任选地作为与该式(IV)的化合物的混合物，添加到步骤a)的混合物中，以及
c)使由步骤b)得到的混合物在120℃至170℃、优选130℃至160℃的温度下反应。
9.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，至少将该碱、任选地溶剂和该式(III)的化合物混合，并且将此混合物加热至120℃至170℃、优选130℃至160℃。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，至少将选自式(V)的化合物、NaOH或KOH的该碱；选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯或水的溶剂；和该式(IV)的化合物混合，并且将此混合物加热至120℃至170℃、优选130℃至160℃。
11.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，初始至少装入该式(III)的化合物和任选地溶剂，并且然后添加碱和该式(IV)的化合物。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，初始至少装入该式(III)的化合物和选自甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯、乙苯、乙氧基苯或水的溶剂，并且然后添加作为碱的该式(V)的化合物和该式(IV)的化合物。
13.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于，在反应期间蒸馏去除液相。
14.一种如权利要求1所限定的式(I)和/或式(II)的化合物。
15.如权利要求14所述的化合物，其中，在式(I)中
R1是直链或支链C1-C6-烷基、优选直链或支链C3-C6-烷基，
其选自以下组，该组包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、仲戊基、3-戊基、2-甲基丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、3-乙基-1-丁基，
其中直链或支链C1-C6-烷基、优选C3-C6-烷基可以是未取代的、单取代的或多取代的，例如2-甲氧基-1-乙基、2-乙氧基-1-乙基、3-甲氧基-1-丙基、3-乙氧基-1-丙基或1-环丙基甲基，
或者其中R1是C3-C8-环烷基，其选自以下组，该组包括
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、
2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、
2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、
2-甲基环庚基、3-甲基环庚基、4-甲基环庚基、
2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、
2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、
2-乙基环己基、3-乙基环己基、4-乙基环己基、
2-丙基环丁基、3-丙基环丁基、
2-丙基环戊基、3-丙基环戊基、
2-丁基环丁基、3-丁基环丁基、
2-羟基环丙基或2-氟环丙基，
其中该C3-C8-环烷基可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是芳烷基，优选苄基、苯乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘基甲基或2-萘基甲基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的，
优选地其中R1是甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基甲基、2,2-二氟环丙基甲基、苄基、1-甲氧基乙氧基或1,1-二氟乙基。
16.如权利要求14所述的化合物，其中，在式(II)中
R1是直链或支链C1-C6-烷基、优选直链或支链C3-C6-烷基，
其选自以下组，该组包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、正戊基、仲戊基、3-戊基、2-甲基丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、3-乙基-1-丁基，
其中该直链或支链C3-C6-烷基可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是C1-C8-环烷基，其选自以下组，该组包括
环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、
2-甲基环丁基、3-甲基环丁基、
2-甲基环戊基、3-甲基环戊基、
2-甲基环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、
2-甲基环庚基、3-甲基环庚基、4-甲基环庚基、
2-乙基环丁基、3-乙基环丁基、
2-乙基环戊基、3-乙基环戊基、
2-乙基环己基、3-乙基环己基、4-乙基环己基、
2-丙基环丁基、3-丙基环丁基、
2-丙基环戊基、3-丙基环戊基、
2-丁基环丁基、3-丁基环丁基、
2-羟基环丙基或2-氟环丙基，
其中该C1-C8-环烷基可以是未取代的、单取代的或多取代的，
或者其中R1是芳烷基，优选苄基、苯乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1-萘基甲基或2-萘基甲基，其可以是未取代的、单取代的或多取代的。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP18215577.0 | 2018-12-21 | ||
| EP18215577 | 2018-12-21 | ||
| PCT/EP2019/086760 WO2020128020A2 (de) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy-4-amino-5-methyl-pyridinen und/oder von 2-alkoxy-4-alkylamino-5-methyl-pyridinen |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113242853A true CN113242853A (zh) | 2021-08-10 |
Family
ID=64901418
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980085079.3A Pending CN113242853A (zh) | 2018-12-21 | 2019-12-20 | 用于制备2-烷氧基-4-氨基-5-甲基-吡啶和/或2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基-吡啶的方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220055992A1 (zh) |
| EP (1) | EP3898589A2 (zh) |
| JP (1) | JP7292394B2 (zh) |
| CN (1) | CN113242853A (zh) |
| WO (1) | WO2020128020A2 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114656400A (zh) * | 2022-04-26 | 2022-06-24 | 浙江科聚生物医药有限公司 | 一种非奈利酮关键中间体的制备方法 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100160309A1 (en) * | 2007-03-13 | 2010-06-24 | Tony Siu | Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 |
| CN102098917A (zh) * | 2008-06-19 | 2011-06-15 | 艾科睿控股公司 | 作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物 |
| CN102548984A (zh) * | 2009-04-28 | 2012-07-04 | 安姆根有限公司 | Pi3激酶和/或mtor的抑制剂 |
| CN102958918A (zh) * | 2010-06-30 | 2013-03-06 | 富士胶片株式会社 | 新型烟酰胺衍生物或其盐 |
| CN105188371A (zh) * | 2013-02-08 | 2015-12-23 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Erk抑制剂及其用途 |
| WO2017012647A1 (en) * | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012041873A1 (en) * | 2010-09-29 | 2012-04-05 | Intervet International B.V. | N-heteroaryl compounds |
| EP2948442B1 (en) | 2013-01-25 | 2016-10-26 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof |
-
2019
- 2019-12-20 JP JP2021535144A patent/JP7292394B2/ja active Active
- 2019-12-20 WO PCT/EP2019/086760 patent/WO2020128020A2/de unknown
- 2019-12-20 CN CN201980085079.3A patent/CN113242853A/zh active Pending
- 2019-12-20 EP EP19835407.8A patent/EP3898589A2/de active Pending
- 2019-12-20 US US17/415,783 patent/US20220055992A1/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100160309A1 (en) * | 2007-03-13 | 2010-06-24 | Tony Siu | Inhibitors of janus kinases and/or 3-phosphoinositide-dependent protein kinase-1 |
| CN102098917A (zh) * | 2008-06-19 | 2011-06-15 | 艾科睿控股公司 | 作为激酶抑制剂化合物的取代的哒嗪羧酰胺化合物 |
| CN102548984A (zh) * | 2009-04-28 | 2012-07-04 | 安姆根有限公司 | Pi3激酶和/或mtor的抑制剂 |
| CN102958918A (zh) * | 2010-06-30 | 2013-03-06 | 富士胶片株式会社 | 新型烟酰胺衍生物或其盐 |
| CN105188371A (zh) * | 2013-02-08 | 2015-12-23 | 西建阿维拉米斯研究公司 | Erk抑制剂及其用途 |
| WO2017012647A1 (en) * | 2015-07-20 | 2017-01-26 | Galapagos Nv | Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of inflammatory disorders |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A. V. ERKINA ET AL.,: "Synthesis and Biological Activity of Hydrochlorides of Benzyl Ethers of Pyrimidin-4(3Н)-thiones and Related Compounds", 《RUSSIAN JOURNAL OF GENERAL CHEMISTRY》, vol. 85, no. 1, 31 December 2015 (2015-12-31), pages 79, XP035451420, DOI: 10.1134/S1070363215010144 * |
| REGISTRY: "1553350-94-9等", 《STN》, 30 November 2017 (2017-11-30), pages 1 - 10 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114656400A (zh) * | 2022-04-26 | 2022-06-24 | 浙江科聚生物医药有限公司 | 一种非奈利酮关键中间体的制备方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2022514033A (ja) | 2022-02-09 |
| JP7292394B2 (ja) | 2023-06-16 |
| WO2020128020A3 (de) | 2020-10-01 |
| WO2020128020A2 (de) | 2020-06-25 |
| EP3898589A2 (de) | 2021-10-27 |
| US20220055992A1 (en) | 2022-02-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101855611B1 (ko) | (r,s)-니코틴의 제조 방법 | |
| KR20180003610A (ko) | 4-아미노-피리다진의 제조 방법 | |
| CN113242853A (zh) | 用于制备2-烷氧基-4-氨基-5-甲基-吡啶和/或2-烷氧基-4-烷基氨基-5-甲基-吡啶的方法 | |
| US6437120B1 (en) | Process for preparing pyridinemethanol compounds | |
| WO2016161826A1 (zh) | 一种4-异丙氨基-1-丁醇的制备方法 | |
| US6197976B1 (en) | Preparation of ketorolac | |
| EP2882709B1 (en) | Transesterification process of retinol esters | |
| CN112457203B (zh) | 一种2-氨基-2-甲基-1-丙醇的制备方法 | |
| US6350865B1 (en) | Process for the preparation of pentaacetyl-β-D-glucopyranose | |
| JP2743461B2 (ja) | １―メチル―３―アルキル―５―ピラゾールカルボン酸エステル類の製造法 | |
| CN109988070B (zh) | 反式-1-羟基-1-(三氟甲基)-3-氨基环丁烷盐酸盐的中间体及制备方法和应用 | |
| CN106748725B (zh) | 一种4-氯-2-氟-苯丙酸的制备方法 | |
| US9650337B2 (en) | Method of synthesising 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol and the salts of same and novel compound tert-butyl 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate | |
| EP0057280B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-2-alkoxypyrimidinen | |
| US7368593B1 (en) | Method of selective esterification | |
| CN114516819B (zh) | 一种n,n’-二乙酰基肼的制备方法 | |
| CN110734398A (zh) | 一种新的2-氯代烟酸的制备方法 | |
| EP0847381B1 (de) | Verfahren zur herstellung von n-carboxymethylen-4-chlor-anthranilsäure, sowie deren dialkylestern | |
| TWI693213B (zh) | 製備４-氰基六氫吡啶鹽酸鹽之方法 | |
| US4410707A (en) | Process for the manufacture of 3-amino-1-phenylpyrazol-5-one | |
| JP3539152B2 (ja) | シトシンの製法 | |
| EP0206294B1 (de) | 3-Hydroxy-3-(2-Methyl-5-pyridyl)-propionsäurealkylester | |
| DE1543979C (de) | Verfahren zur Herstellung von Cyclohexadiene 1,3)-yl-nitril | |
| JPH0422895B2 (zh) | ||
| WO2023099641A1 (de) | Verfahren zur herstellung von isoxazolin-5,5-vinylcarbonsäure-derivaten |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |