CN110734398A - 一种新的2-氯代烟酸的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种2‑氯代烟酸的制备方法，包括如下步骤：1)丙二醛和氰基乙酰胺在酸存在下反应，得到含2‑羟基‑3‑氰基吡啶的产物；2)将步骤1)所得产物与三氯氧磷在碱存在下反应，生成2‑氯‑3‑氰基吡啶；3)将步骤2)得到的2‑氯‑3‑氰基吡啶进行水解，得到2‑氯代烟酸。本发明的新的2‑氯代烟酸的制备方法，具有工艺路线短、收率高，且废水及其他三废排放少等优点，适宜大规模生产。

Description

一种新的2-氯代烟酸的制备方法
技术领域
本发明涉及2-氯代烟酸的制备技术领域，特别涉及一种新的2-氯代烟酸的制备方法。
背景技术
2-氯代烟酸是一种重要的农药及医药中间体，是合成高效除草剂烟嘧磺隆、吡氟草胺以及奈韦拉平、米氮平等重要药物的关键中间体，具有重要的生产价值。关于它的制备，目前主要有以下几种方法：
1、烟酸氯化法
Figure BDA0001737815070000011
该方法虽然工艺较简单，但存在原料价格较高，产品质量较差的缺点，难以满足医药级别的2-氯代烟酸的需求(Said A,Brig W.Pure white 2-chloronicotinic acid[P].DE 2 713 316,1977-10-06)。
2、氰基乙酸乙酯—迈克尔加成法
CNCH2COOC2H5+Cl2→CNCCl2COOC2H5+CNCH2COOC2H5
Figure BDA0001737815070000012
该工艺路线较长，用到的溶剂种类较多，回收难度较大，存在环保方面的隐患，另外，所用到的丙烯醛毒性较大，易挥发，给生产操作带来一定的困难，因此，该工艺尚不适宜工业化生产(Mayer Joseph.Process for preparation 2-halogenonicotinic acids[P].USP 4081451,1978-03-28.)。
3、3-氰基吡啶氯代法
Figure BDA0001737815070000021
这是目前国内生产所普遍采用的一条路线，具有原料成本较低，易于操作等优点。但是，该路线的缺陷也很明显：三废排放方量较大，大量的酸水难以处理，收率也偏低(YukiGosei Kogyo Co.Ltd.Japan.2-Chloronicotinic acid[P].JP59 144 759,1984-08-18，Koei Kagaku Kogyo K K,Japan.2-Ch loro-3-cyanopyridine and 2-chloronicotinicacid[P].JP 56 169 672,1981-12-26.)。
4、2-氯-3-甲基吡啶氧化法
该路线具有简洁，收率高等优点。但是，原料2-氯-3-甲基吡啶目前国内没有大量的生产，因此，该路线用于大规模生产并不现实(聂文娜，2-氯烟酸合成工艺研究[J].河北化工,2006,29(10):14-15，Ferre Gerardo,Cano Mondejar Juan C(Lisac S A,Spain).2-Chloro-3-pyridinecarboxylic acid[P].ES 501 988,1982-04-01)。
综上所述，2-氯代烟酸的生产目前可以大规模生产的路线很少，且都存在着一定的问题，因此，开发一条新的具有工业化生产价值的2-氯代烟酸新工艺具有非常重要的社会经济价值。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种新的2-氯代烟酸的制备方法，该方法具有工艺路线短、收率高，且废水及其他三废排放少等优点，适宜大规模生产。
本发明为达到其目的，采用的技术方案如下：
一种2-氯代烟酸的制备方法，包括如下步骤：
1)丙二醛和氰基乙酰胺在酸存在下反应，得到含2-羟基-3-氰基吡啶的产物；
2)将步骤1)所得产物与三氯氧磷在碱存在下反应，生成2-氯-3-氰基吡啶；
3)将步骤2)得到的2-氯-3-氰基吡啶进行水解，得到2-氯代烟酸。
本发明的工艺路线如下：
Figure BDA0001737815070000031
本发明所用的原料丙二醛可以是带结晶水或不带结晶水的丙二醛。
优选的一些实施方案中，步骤1)中，丙二醛、氰基乙酰胺和酸的摩尔比为1:1-1.2:0.1-0.5。
本发明所述的制备方法，步骤1)中所述酸为有机酸或无机酸中的一种或多种；优选的，所述酸可以为但不限于乙酸、丙酸等有机酸，也可以为但不限于盐酸、硫酸等无机酸，更优选为乙酸。步骤2)中所述碱可以为但不限于三乙胺、吡啶、环己胺等。
本发明所述的制备方法，所述步骤1)的反应在溶剂存在下进行，所述溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一种或多种，更优选为二氯甲烷。
本发明所述的制备方法，一种优选实施方式中，步骤1)中还包括如下步骤：从步骤1)反应得到的含2-羟基-3-氰基吡啶的产物中分离出其中的有机相；在一些具体实施方式中，通过向含2-羟基-3-氰基吡啶的产物中加入饱和碳酸钠水溶液，搅拌后分层，来分离其中的水相和有机相。分离出有机相后，将所述有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，得到滤液；将所述滤液直接投入步骤2)中，作为与所述三氯氧磷反应的原料。优选的，步骤2)中，2-羟基-3-氰基吡啶、三氯氧磷和碱的摩尔比为0.8:0.9-3.0:0.7-1.5。
本发明所述的制备方法，另一种优选实施方式中，步骤1)中还包括如下步骤：从步骤1)反应得到的含2-羟基-3-氰基吡啶的产物中分离出其中的有机相；将所述有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，得到滤液；将所述滤液中的溶剂蒸出后，再投入步骤2)中，与所述三氯氧磷反应；这种方案中，三氯氧磷既作为溶剂也作为反应物，反应时优选加入过量的三氯氧磷。优选的，步骤2)中，三氯氧磷与碱的摩尔比为1：0.8-1.2。
本发明所述的制备方法，在一些具体实施方式中，步骤3)中，将所述步骤2)所得产物在氢氧化钠的水溶液中回流水解。
本发明所述的制备方法，优选的，步骤1)中，将丙二醛和氰基乙酰胺在溶剂中溶解后，将所述酸滴加至反应体系中，滴加酸的过程中反应体系的温度控制为不超过15℃；所述酸滴加完毕后，升温至体系回流进行反应；在一些具体实施例中，该反应的时间可以为5-6小时。
本发明所述的制备方法，优选的，步骤2)中，为向含有步骤1)所得产物和三氯氧磷的反应体系中滴加所述碱，并控制反应体系温度为0-5℃，待碱滴加完毕后，升温至体系回流进行反应。
本发明提供的技术方案具有如下有益效果：
利用本发明的制备方法制备2-氯代烟酸，可以克服目前现有技术中生产2-氯代烟酸所面临的收率低、三废排放量大且处理难度高、操作难度较大等缺陷。本发明以丙二醛、氰基乙酰胺为原料，先合环再水解制备2-氯代烟酸，该方法路线短、收率较高，可以避免有安全隐患的吡啶氮氧化物生成，废水和其他三废大大减少，产品质量高，特别适宜大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的技术方案，下面结合实施例进一步阐述本发明的内容，但本发明的内容并不仅仅局限于以下实施例。
以下实施例中所用原料均可从市售渠道购买获得，规格为化学纯。下面对可能涉及的仪器进行介绍说明，其中核磁为：Varian 400MR；质谱为：Agilent 5975E；显微熔点仪RT3-03C；GC：Agilent 7890A；液相HPLC：Agilent 1260。
实施例1
将丙二醛(含两个结晶水)108g(1.0mol)，氰基乙酰胺92.5g(1.1mol)加入到1000ml的反应瓶中，加入300ml CH2Cl2搅拌溶解；体系溶清后滴加乙酸12g(0.2mol)，滴加过程适当冷却，使体系温度不要超过15℃。滴加完毕后缓慢升温至体系回流，反应5.5小时，反应结束后体系冷却至室温，加入400ml饱和碳酸钠水溶液，搅拌半小时，分出水层，弃去。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。
过滤得到的滤液先常压、后减压蒸出溶剂，得到淡黄色固体106g(含2-羟基-3-氰基吡啶的产物)，HPLC纯度96％，收率88％。该产物不经纯化直接投入下一步反应。
实施例2
实施例1得到的产物(含2-羟基-3-氰基吡啶，0.88mol)加入到250ml POCl3(约2.7mol)中，搅拌下使其溶解，体系降温至0℃，缓慢滴加三乙胺101g(1.0mol)，控制体系温度0-5℃之间，滴加完后继续在此温度下搅拌半小时；之后缓慢升温至体系回流，保持回流8小时，使反应结束。减压回收过量的三氯氧磷(POCl3)，将体系加入到200ml冰水中，用少量NaOH调节pH至11，析出褐色沉淀117g(含2-氯-3-氰基吡啶的产物)，收率96.6％。母液中的三乙胺可蒸馏回收。
实施例3
按照实施例1的方法制备得到含2-羟基-3-氰基吡啶的产物，不同仅在于用无水硫酸钠干燥有机相并过滤后，直接将该滤液(含2-羟基-3-氰基吡啶0.88mol)投入反应；在此溶液中加入三氯氧磷153g(1.0mol)，降温至0-5℃，保持此温度缓慢滴加三乙胺101g(1.0mol)，滴加完毕后升温至体系回流，反应18小时，反应结束后体系加入200ml冰水，用NaOH调节pH至11，分出有机层，水层用150ml二氯甲烷萃取一次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，母液常压蒸馏回收溶剂，得浅棕色固体112g(含2-氯-3-氰基吡啶的产物)，收率92.5％。
实施例4
将实施例2(或者实施例3)得到的产物69g(2-氯-3-氰基吡啶，0.5mol)加入到300ml水中，加入氢氧化钠25g，加热回流水解反应3小时，随后加入3.0g活性炭继续搅拌0.5小时，热过滤，滤液冷至室温，用浓盐酸调pH至5，过滤，水洗滤饼，得到2-氯烟酸71g，HPLC纯度99.1％，收率90％。产物熔点：181-182℃，MS(m/z)：157(M+)，140，112，76，50。
本领域技术人员可以理解，在本说明书的教导之下，可对本发明做出一些修改或调整。这些修改或调整也应当在本发明权利要求所限定的范围之内。

Claims (10)

1.一种2-氯代烟酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)丙二醛和氰基乙酰胺在酸存在下反应，得到含2-羟基-3-氰基吡啶的产物；
2)将步骤1)所得产物与三氯氧磷在碱存在下反应，生成2-氯-3-氰基吡啶；
3)将步骤2)得到的2-氯-3-氰基吡啶进行水解，得到2-氯代烟酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，丙二醛、氰基乙酰胺和酸的摩尔比为1:1-1.2:0.1-0.5。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中所述酸为有机酸或无机酸中的一种或多种；优选的，所述有机酸为乙酸或丙酸中的一种或两种，所述无机酸为盐酸或硫酸；步骤2)中所述碱为三乙胺、吡啶或环己胺中的一种或多种。
4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)的反应在溶剂存在下进行，所述溶剂优选为二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中还包括如下步骤：从步骤1)反应得到的含2-羟基-3-氰基吡啶的产物中分离出其中的有机相；将所述有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，得到滤液；
将所述滤液直接投入步骤2)中，作为与所述三氯氧磷反应的原料。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，2-羟基-3-氰基吡啶、三氯氧磷和碱的摩尔比为0.8:0.9-3.0:0.7-1.5。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中还包括如下步骤：从步骤1)反应得到的含2-羟基-3-氰基吡啶的产物中分离出其中的有机相；将所述有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，得到滤液；
将所述滤液中的溶剂蒸出后，再投入步骤2)中与所述三氯氧磷反应。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中，三氯氧磷与碱的摩尔比为1-3：0.8-1.2。
9.根据权利要求1-8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中，将所述步骤2)所得产物在氢氧化钠的水溶液中回流水解。
10.根据权利要求4-9任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中，将丙二醛和氰基乙酰胺在溶剂中溶解后，将所述酸滴加至反应体系中，滴加酸的过程中反应体系的温度控制为不超过15℃；所述酸滴加完毕后，升温至体系回流进行反应；
步骤2)中，为向含有2-羟基-3-氰基吡啶和三氯氧磷的反应体系中滴加所述碱，并控制反应体系温度为0-5℃，待碱滴加完毕后，升温至体系回流进行反应。
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