CN108276384B - 乙酰氨基苯并[d]氮杂卓基喹唑啉类化合物及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及其制备与应用，本发明提供了一种新型的、具有很好的抗癌(尤其是人乳腺癌)活性的喹唑啉类化合物，有望应用于制备预防或治疗人乳腺癌的药物中；本发明提供的乙酰氨基苯并[d]氮杂
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物及制备，以及所述化合物在制备预防或***疾病的药物中的应用。
(二)背景技术
喹唑啉类化合物具有许多较好的生物活性，在医药领域有着广泛的应用，尤其一些特殊结构的喹唑啉类衍生物具有明显的抗病毒活性、抗菌活性、抗肿瘤活性等，喹唑啉类化合物作为抗肿瘤药物已经上市了一些品种。例如上市的用于治疗肺癌的吉非替尼(Gefitinib)和厄洛替尼(Erlotinib)，以及用于治疗乳腺癌的拉帕替尼(Lapatinib)，它们都属于喹唑啉类化合物。新型的喹唑啉类化合物及其生物活性也常见文献报道(参阅Y.-Y.Ke, H.-Y.Shiao,Y.C.Hsu,C.-Y.Chu,W.-C.Wang,Y.-C.Lee,W.-H.Lin,C.-H. Chen,J.T.A.Hsu,C.-W.Chang,C.-W.Lin,T.-K.Yeh,Y.-S.Chao,M.S. Coumar,H.-P.Hsieh,ChemMedChem 2013,8,136-148；A.Garofalo,A. Farce,S.Ravez,A.Lemoine,P.Six,P.Chavatte,L.Goossens,P.Depreux,J. Med.Chem.2012,55,1189-1204)。当然多数喹唑啉类化合物并不具有抗肿瘤活性。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种具有抗肿瘤活性的新型喹唑啉类化合物—乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物，该类化合物在一定剂量下对人肺癌细胞株A-549、人乳腺癌细胞株MCF-7均具有显著的抑制率；且该类化合物制备方法简便，易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于工业化应用。
本发明采用的技术方案是：
第一方面，本发明提供了一种式(Ⅰ)所示乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物，
第二方面，本发明提供一种式(Ⅰ)所示的乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，所述的方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂B的作用下，25～120℃进行反应(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)，优选40～100℃反应0.5～12h)，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂B选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N- 二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠(优选吡啶、二乙胺、三乙胺、N,N-二甲苯胺或4-二甲氨基吡啶)；
(2)式(Ⅳ)所示的化合物在有机溶剂D中，于还原剂E作用下，在 25～100℃反应完全(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1 (v/v)，优选40～80℃反应0.5～12h)，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥(优选25℃真空干燥)，制得式(Ⅴ)所示的化合物；所述还原剂E为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述有机溶剂D为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
(3)将式(Ⅴ)所示化合物与乙酰氯或乙酸酐混合，在碱性催化剂F作用下，于有机溶剂G中，-10～50℃反应完全(TLC跟踪监测，展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)，优选-10～50℃反应3～12h)，反应液分离纯化，制得式(Ⅰ)所示的化合物；所述的碱性催化剂F为下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂G为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、***、乙腈、甲苯或苯。
进一步，步骤(1)中，所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0。
进一步，步骤(1)中，所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10～50mL/g。
进一步，本发明步骤(1)中所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶(优选300～ 400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v)为展开剂跟踪检测，收集目标组分，优选收集 Rf值为0.5的组分)，减压浓缩，干燥(优选50℃干燥)，获得式(Ⅳ) 所示的化合物；所述有机溶剂C为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯；所述有机溶剂C用量以能够溶解残留物即可。
进一步，步骤(2)中，所述的还原剂E为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0；本发明中，浓盐酸质量浓度为36％～38％，醋酸采用冰醋酸。
进一步，步骤(2)中，所述的还原剂E为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼时，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0；本发明中适用的钯碳中钯的质量负载量为2～10％，优选5％，水合肼质量浓度为40～80％，优选80％。
进一步，步骤(2)中，所述有机溶剂D的用量以式(Ⅳ)所示的化合物的质量计为10～50mL/g。
进一步，步骤(3)中，所述的式(Ⅴ)所示化合物与乙酰氯或乙酸酐、碱性催化剂F的投料物质的量之比为1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0。
进一步，步骤(3)中，所述有机溶剂G的用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11～100mL/g。
进一步，步骤(3)按照如下方法进行：于-10～10℃条件下，往式(Ⅴ) 所示化合物和碱性催化剂F的有机溶剂G溶液或往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F中滴加乙酰氯或乙酸酐的有机溶剂G溶液，滴毕， -10～50℃反应3～12小时，所得反应液分离纯化，得到式(Ⅰ)所示化合物；溶解乙酰氯或乙酸酐的有机溶剂体积用量对本发明没影响，所述有机溶剂G的总用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11～100mL/g，有机溶剂G总用量是指溶解催化剂和式(Ⅴ)所示化合物的有机溶剂与溶解乙酰氯或乙酸酐有机溶剂的总体积。
进一步，本发明步骤(3)所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液过滤，滤液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂H将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶(优选300～400目粗孔(zcx.II)型柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液(优选以乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v)为展开剂跟踪检测，收集目标组分，优选收集Rf值为0.5的组分)，减压浓缩，干燥(优选50℃干燥)，获得式(Ⅰ)所示的化合物；所述有机溶剂H为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯；所述有机溶剂H用量以能够溶解残留物即可。
本发明所述有机溶剂A、C、D、G和H均为有机溶剂，为了便于区分不同步骤所用有机溶剂不同而命名，字母本身没有含义；所述催化剂B、还原剂E和催化剂F均为催化剂，为了便于区分不同步骤所用催化剂不同而命名，字母本身没有含义。
第三方面，本发明还提供了一种式(Ⅰ)所示乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或***药物中的应用，特别是制备预防或治疗人乳腺癌或人肺癌药物中的应用。
优选地，所述药物为抑制人乳腺癌细胞株MCF-7活性的药物。本发明所述的乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)对人乳腺癌细胞株MCF-7 具有显著的抑制作用。
本发明所述乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物(Ⅰ)还对人肺癌细胞株A-549具有显著的抑制作用，可应用于制备预防或治疗人肺癌的药物。
本发明的有益效果主要体现在：(1)提供了一种新型的、具有很好的抗癌(尤其是人乳腺癌或肺癌)活性的喹唑啉类化合物，有望应用于制备预防或治疗人乳腺癌或肺癌的药物中；(2)本发明提供的乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物(Ⅰ)的制备方法，简单易于操作，原料易得，且生产成本较低，适于实用。
(四)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
化合物(Ⅱ)的制备参照文献(Weinstock,J.et al.J.Med.Chem.,1986， 29(11),2315-2325)的方法制备得到。4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)的制备参照文献(Fernandes,C.etal.Bioorg.Med.Chem.,2007,15(12),3974-3980) 的方法制备得到。
本发明实施例使用的钯碳(Pd/C)型号D5H5A，购于陕西瑞科新材料股份有限公司。
实施例1：硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.39克 (6.87mmol)化合物(Ⅱ)，3.62克(45.76mmol)吡啶，12毫升氯仿加入50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯 /石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应10小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入10毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入3.0克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：10 的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅳ) 所示的淡黄色固体产物，收率85.1％，熔点164～166℃。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ:3.32-3.38(m,1H),3.63(dt,J＝3.4,15.5Hz,1H),3.75(s,3H),3.82(s, 6H),3.91(dd,J＝8.1,14.3Hz,1H),4.03(td,J＝4.1,11.7Hz,1H),4.15(d, J＝11.5Hz,1H),4.72(dd,J＝8.3,14.2Hz,1H),5.14(t,J＝8.9Hz,1H),6.60(s, 1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),7.93(d,J＝9.1Hz,1H), 8.48(dd,J＝2.4,9.2Hz,1H),8.71(s,1H),8.96(d,J＝2.4Hz,1H)。IR(KBr,cm-1) ν:2917,2848,1616,1580,1510,1463,1355,1327,1249,1038,847。
实施例2：硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.59克 (4.57mmol)化合物(Ⅱ)，1.67克(22.83mmol)二乙胺，60毫升甲苯加入100毫升的三口烧瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应2小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升乙醇将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为 1：5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式 (Ⅳ)所示的淡黄色固体产物，收率72.6％，熔点164～166℃。1H NMR和 IR同实施例1。
实施例3：硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.99克 (5.72mmol)化合物(Ⅱ)，0.58克(5.73mmol)三乙胺，60毫升乙醇加入100毫升的三口烧瓶中，加热至60℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应8小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升氯仿将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入2.5克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅳ) 所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物，收率77.2％，熔点164～166℃。1H NMR 和IR同实施例1。
实施例4：硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.20克 (6.32mmol)化合物(Ⅱ)，1.40克(11.46mmol)4-二甲氨基吡啶，60 毫升异丙醇加入100毫升的三口烧瓶中，室温25℃搅拌，TLC跟踪检测 (展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，反应12小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入4.0克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩， 50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物，收率80.2％，熔点164～ 166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例5：硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和1.79克 (5.15mmol)化合物(Ⅱ)，1.04克(8.58mmol)N,N-二甲苯胺，12毫升 N,N-二甲基甲酰胺加入50毫升的反应瓶中，加热至120℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应0.5小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入5.0克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩， 50℃干燥得到式(Ⅳ)所示的淡黄色固体产物，收率89.6％，熔点164～ 166℃。1H NMR和IR同实施例1。
实施例6：硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)的制备
依次将1.20克(5.73mmol)4-氯-6-硝基喹唑啉(Ⅲ)和2.39克 (6.87mmol)化合物(Ⅱ)，3.62克(45.76mmol)吡啶，20毫升丙醇加入50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯 /石油醚＝1：3(v/v))，搅拌反应10小时，关闭反应，反应液蒸除溶剂，得到的浓缩物中加入20毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入3.5克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：1 的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：3(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅳ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅳ) 所示的淡黄色固体产物，收率78.3％，熔点164～166℃。1H NMR和IR 同实施例1。
实施例7：氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例1方法制备的0.40克(0.77mmol)硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)，0.40克(6.34mmol)甲酸铵，0.04克5％Pd/C，4.0毫升氯仿加入到反应瓶中，室温25℃搅拌，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/ 石油醚＝1：1(v/v))，反应12小时，过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到淡黄色固体产物氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)，收率98.2％，熔点 122～126℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:3.40-3.48(m,2H),3.71(s,3H), 3.82(s,3H),3.83(s,3H),3.87-3.98(m,5H),4.45(dd,J＝6.3,13.8Hz,1H), 4.95(dd,J＝6.5,9.2Hz,1H),6.47(s,1H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),6.95(d, J＝2.5Hz,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.15(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.69(d, J＝8.9Hz,1H),8.50(s,1H)。IR(KBr,cm-1)ν:3368,3215,2932,2825,1628, 1566,1512,1487,1353,1248,1036,834。
实施例8：氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例2方法制备的0.40克(0.77mmol)硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)，1.20克(19.18mmol)80wt％水合肼，0.20克5％Pd/C，20.0 毫升甲苯加入到50毫升的反应瓶中，加热至100℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应0.5小时，冷却过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到淡黄色固体产物氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)，收率100.0％，熔点122～126℃。1H NMR和IR同实施例7。
实施例9：氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例3方法制备的0.40克(0.77mmol)硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)，0.08克浓盐酸(质量浓度36～38％)，0.40克铁粉，20.0毫升甲醇加入到50毫升的反应瓶中，加热至40℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应8小时，冷却过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到淡黄色固体产物氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉 (Ⅴ)，收率94.1％，熔点122～126℃。1H NMR和IR同实施例7。
实施例10：氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)的制备
依次将实施例4方法制备的0.40克(0.77mmol)硝基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅳ)，0.40克醋酸，1.20克铁粉，20.0毫升异丙醇加入到50毫升的反应瓶中，加热至80℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，搅拌反应3小时，冷却过滤，滤液浓缩，25℃真空干燥得到淡黄色固体产物氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)，收率97.5％，熔点 122～126℃。1H NMR和IR同实施例7。
实施例11：乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例7方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)，0.13克(1.64mmol)吡啶，3毫升四氢呋喃加入到反应瓶中， -10℃搅拌条件下滴加0.345克(4.39mmol)乙酰氯，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，-10℃条件下反应12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入10毫升乙酸乙酯将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.60克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：10的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测 (展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ) 所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉白色固体，收率67.6％，熔点190～194℃。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:2.27(s,3H),3.26-3.33(m, 1H),3.52(dt,J＝15.3,3.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.79-3.84(m,7H),3.95-4.07(m, 2H),4.65(dd,J＝7.9,14.1Hz,1H),5.24(t,J＝8.7Hz,1H),6.65(s,1H),6.88(d, J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),7.65(s,1H), 7.81(d,J＝8.9Hz,1H),8.57(s,1H),8.70(s,1H)。IR(KBr,cm-1)ν:3274,2936, 1682,1562,1525,1509,1450,1350,1245,1034,837。
实施例12：乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例8方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)，0.04克(0.55mmol)二乙胺，10.0毫升氯仿加入到50毫升的反应瓶中，10℃搅拌条件下滴加0.043克(0.55mmol)乙酰氯和5.0毫升氯仿混合溶液，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1： 1(v/v))，10℃条件下反应8小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入 20毫升乙醇将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.26克柱层析硅胶 (300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：5的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1 (v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为 0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的乙酰氨基苯并[d] 氮杂基喹唑啉白色固体，收率82.3％，熔点190～194℃。1H NMR和IR 同实施例11。
实施例13：乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例9方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)，0.111克(1.10mmol)三乙胺，10.0毫升乙酸乙酯加入到50 毫升的反应瓶中，0℃搅拌条件下滴加0.086克(1.10mmol)乙酰氯和5.0 毫升乙酸乙酯溶液，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1： 1)，25℃条件下反应6小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升氯仿将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.30克柱层析硅胶(300～400 目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉白色固体，收率88.7％，熔点190～194℃。1H NMR和IR同实施例11。
实施例14：乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例10方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)，0.067克(0.55mmol)4-二甲氨基吡啶，20.0毫升甲苯加入到 50毫升的反应瓶中，5℃搅拌条件下滴加0.224克(2.19mmol)乙酸酐和 7.0毫升甲苯的溶液，滴毕，加热至50℃，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，反应3小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为5：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1： 1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的乙酰氨基苯并[d] 氮杂基喹唑啉白色固体，收率74.2％，熔点190～194℃。1H NMR和IR 同实施例11。
实施例15：乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例10方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)，0.213克(1.65mmol)喹啉，15.0毫升苯加入到50毫升的反应瓶中，-10℃搅拌条件下滴加0.173克(2.20mmol)乙酰氯和5.0毫升苯的溶液，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1)，-10℃条件下反应12小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升四氢呋喃将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.40克柱层析硅胶(300～400 目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf值为0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉白色固体，收率62.5％，熔点190～194℃。1H NMR和IR同实施例11。
实施例16：乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅰ)的制备
依次将实施例9方法制备的0.27克(0.55mmol)氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉(Ⅴ)，0.164克(1.10mmol)4-吡咯烷基吡啶，15.0毫升二氯甲烷加入到50毫升的反应瓶中，10℃搅拌条件下滴加0.086克(1.10mmol)乙酰氯和5.0毫升二氯甲烷溶液，滴毕，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯 /石油醚＝1：1)，10℃条件下反应8小时，过滤，滤液蒸除溶剂，浓缩物加入20毫升乙醇将其溶解，获得溶解液，向溶解液中加入0.50克柱层析硅胶(300～400目柱层析硅胶)，混匀后，蒸除溶剂，得干燥的浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为10：1的石油醚/乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，洗脱，TLC跟踪检测(展开剂为乙酸乙酯/石油醚＝1：1(v/v))，根据TLC检测收集含式(Ⅰ)所示的化合物的洗脱液(Rf 值为0.5)，收集的洗脱液浓缩，50℃干燥得到式(Ⅰ)所示的乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉白色固体，收率79.8％，熔点190～194℃。1H NMR 和IR同实施例11。
实施例17：抗癌活性体外测试
(1)将制得的化合物(Ⅰ)和(Ⅳ)进行人肺癌、人乳腺癌生物活性测试。
测试方法：四氮唑盐还原法(MTT法)。
细胞株：人肺癌细胞株A-549、人乳腺癌细胞株MCF-7，购自中国科学院上海生命科学院细胞库。
实验步骤如下：
(a)样品的准备：对于可溶样品，每1mg用40μL DMSO溶解，取2μL 用1000μL培养基稀释，使浓度为100μg/mL，再用培养液连续稀释至使用浓度。
(b)细胞的培养
①培养基的配制:每1000mL的DMEM培养基(Gibco)中含80万单位青霉素，1.0g链霉素，10％灭活胎牛血清。
②细胞的培养：将肿瘤细胞接种于培养基中，置37℃，5％CO2培养箱中培养，3～5d传代。
③测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将第10代细胞用EDTA-胰酶消化液消化，并用培养基稀释成 1×106/mL，加到96孔细胞培养板中，每孔100μL，置37℃，5％CO2培养箱中培养。接种24h后，加入用培养基稀释的100μg/mL、10μg/mL和1μg/mL 样品，每孔100μL，每个浓度加3孔，置37℃，5％CO2培养箱中培养，72h 后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT，每孔10μL，置37℃孵育3h，加入 DMSO，每孔150μL，用振荡器振荡，使甲臢完全溶解，用酶标仪在570nm 波长下比色。以同样条件下不含样品，含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照，计算样品对肿瘤细胞生长的IC50。
测试的结果如表1、2所示：
表1.化合物(Ⅰ)和(Ⅳ)对肺癌细胞株A-549生长的抑制作用
表2.化合物(Ⅰ)和(Ⅳ)对乳腺癌细胞株MCF-7生长的抑制作用
(2)根据实施例11，将乙酰氯分别用4-碘苯甲酰氯、3-甲氧基苯甲酰氯和肉桂酰氯代替，其他操作同实施例11，分别合成了喹唑啉类化合物(a)，(b)和(c)，结构如下所示：
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(a)，(b)和(c)进行了人肺癌细胞株A-549、人乳腺癌细胞株MCF-7生物活性测试，测试结果表明喹唑啉类化合物(a)，(b)和(c)对人肺癌细胞株A-549、人乳腺癌细胞株MCF-7 抑制效果均不明显，化合物(a)，(b)和(c)对人肺癌细胞株A-549、人乳腺癌细胞株MCF-7的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表3、4所示：
表3.化合物(a)、(b)和(c)对肺癌细胞株A-549生长的抑制作用
表4.化合物(a)、(b)和(c)对乳腺癌细胞株MCF-7生长的抑制作用
上述抗癌活性体外测试实验表明：其它3个结构类似的化合物(a)，(b)和 (c)对人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7生长的抑制作用均不明显。化合物(Ⅰ)对人肺癌细胞株A-549和人乳腺癌细胞株MCF-7生长的抑制作用显著，明显优于化合物(a)，(b)和(c)。
(3)参照文献(Rao,G.-W.et al.ChemMedChem,2013,8(6),928-933) 的方法制备得到4-氯喹唑啉，再根据实施例1，将4-氯-6-硝基喹唑啉用 4-氯喹唑啉代替，其他操作同实施例1，合成了喹唑啉类化合物(d)，结构如下所示：
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(d)进行了人肺癌细胞株 A-549、人乳腺癌细胞株MCF-7生物活性测试，测试结果表明喹唑啉类化合物(d)对人肺癌细胞株A-549、人乳腺癌细胞株MCF-7的抗癌活性远不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表5、表6所示：
表5.化合物(d)对癌细胞株A-549生长的抑制作用
表6.化合物(d)对癌细胞株MCF-7生长的抑制作用
(4)根据实施例11，将乙酰氯分别用苯甲酰氯、丁酰氯、丙酰氯或氯乙酰氯代替，其他操作同实施例11，分别合成了喹唑啉类化合物(e)、 (f)、(g)和(h)，结构如下所示：
根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(e)、(f)、(g)和(h)进行了人肺癌细胞株A-549生物活性测试，测试结果表明喹唑啉类化合物(e)、(f)、(g)和(h) 对人肺癌细胞株A-549的抗癌活性不如化合物(Ⅰ)。根据上述方法将制得的喹唑啉类化合物(e)、(f)和(g)进行了人乳腺癌细胞株MCF-7生物活性测试，测试结果表明喹唑啉类化合物(e)、(f)和(g)对人乳腺癌细胞株MCF-7 的抗癌活性不如化合物(Ⅰ)。具体结果如表7、表8所示：
表7.化合物(e)、(f)、(g)和(h)对癌细胞株A-549生长的抑制作用
表8.化合物(e)、(f)和(g)对癌细胞株MCF-7生长的抑制作用
Claims (10)
1.一种式(Ⅰ)所示乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物，
2.一种权利要求1所述乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物的制备方法，其特征在于所述方法为：(1)将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)所示化合物混合，在有机溶剂A中，于碱性催化剂B的作用下，25～120℃进行反应，反应完全后，将反应液分离纯化，制得式(Ⅳ)所示化合物；所述有机溶剂A选自下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；所述的碱性催化剂B选自下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；
(2)式(Ⅳ)所示的化合物在有机溶剂D中，于还原剂E作用下，在25～100℃反应完全，反应液过滤，滤液减压浓缩后的浓缩物干燥，制得式(Ⅴ)所示的化合物；所述还原剂E为下列之一：铁粉/浓盐酸，铁粉/醋酸，钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼；所述有机溶剂D为下列之一：氯仿、甲苯、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺；
(3)将式(Ⅴ)所示化合物与乙酰氯或乙酸酐混合，在碱性催化剂F作用下，于有机溶剂G中，-10～50℃反应完全，反应液分离纯化，制得式(Ⅰ)所示的化合物；所述的碱性催化剂F为下列之一：吡啶、二乙胺、三乙胺、喹啉、N,N-二甲苯胺、4-二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶或碳酸钠；所述有机溶剂G为下列之一：四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、***、乙腈、甲苯或苯。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)所述式(Ⅲ)所示化合物与式(Ⅱ)所示化合物、碱性催化剂B的投料物质的量之比为1.0﹕0.8～1.2﹕1.0～8.0，所述有机溶剂A的用量以式(Ⅲ)所示化合物的质量计为10～50mL/g。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)所述反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂C将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液，减压浓缩，干燥，获得式(Ⅳ)所示的化合物；所述有机溶剂C为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(2)当所述的还原剂E为铁粉/浓盐酸或者铁粉/醋酸时，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的铁粉、浓盐酸或醋酸的投料质量比为1.0﹕1.0～3.0﹕0.2～1.0；当所述的还原剂E为钯碳/甲酸铵或钯碳/水合肼时，式(Ⅳ)所示的化合物与还原剂E中的钯碳、甲酸铵或水合肼的投料质量比为1.0﹕0.1～0.5﹕1.0～3.0；所述有机溶剂D的用量以式(Ⅳ)所示的化合物的质量计为10～50mL/g。
6.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)所述的式(Ⅴ)所示化合物与乙酰氯或乙酸酐、碱性催化剂F的投料物质的量之比为1﹕1.0～8.0﹕1.0～3.0，所述有机溶剂G的用量以式(Ⅴ)所示化合物的质量计为11～100mL/g。
7.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(3)按如下方法进行：于-10～10℃条件下，往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F的有机溶剂G溶液或往式(Ⅴ)所示化合物和碱性催化剂F中滴加乙酰氯或乙酸酐的有机溶剂G溶液，滴毕，-10～50℃反应3～12小时，所得反应液经后处理得到式(Ⅰ)所示化合物。
8.如权利要求2或7所述的方法，其特征在于步骤(3)反应液分离纯化的方法为：反应完全后，将反应液过滤，滤液蒸除溶剂，取浓缩物用有机溶剂H将其溶解，获得溶解液，然后向溶解液中加入浓缩物1.0～2.0倍重量的柱层析硅胶，混匀后，蒸除溶剂，干燥，获得浓缩物与硅胶的混合物，将混合物装柱，然后以体积比为1：0.1～10的石油醚与乙酸乙酯混合溶液为洗脱剂，收集含目标组分的流出液，减压浓缩，干燥，获得式(Ⅰ)所示的化合物；所述有机溶剂H为下列之一：乙醇、氯仿、四氢呋喃或乙酸乙酯。
9.一种权利要求1所述乙酰氨基苯并[d]氮杂基喹唑啉类化合物在制备预防或治疗人乳腺癌药物中的应用。
10.如权利要求9所述的应用，其特征在于所述药物为具有抑制人乳腺癌细胞株MCF-7活性的药物。
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