CN113143878A - 奥氮平组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明一种奥氮平组合物及其制备方法，所述奥氮平组合物由奥氮平、稀释剂、崩解剂和润滑剂组成。该奥氮平组合物具有配方简单、辅料少，更经济且生产成本低。制备方法简单，制剂粉体流动性好，易放大生产，产品更稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及奥氮平组合物及其制备方法
背景技术
奥氮平(Olanzapine)，化学名为2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪)-4H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂卓，是一种新的非典型神经安定药，能与多巴胺受体、5-HT受体和胆碱能受体结合，并具有拮抗作用。拮抗D2受体与治疗精神***症的阳性症状有关；拮抗5-HT2A受体与治疗精神***症的阴性症状有关。不同于氯氮平，本品不会发生粒性白细胞缺乏症，无迟发性障碍和严重的精神抑制症状产生。口服吸收良好，食物对其吸收速率无影响，口服后5～8小时可达到血浆峰浓度。主要在肝脏代谢，约75％的本品以代谢物的形式从尿中排出。
奥氮平为黄色结晶性粉末，不溶于水，在水中、二氯甲烷中极易溶解，在丙酮中溶解、在乙中略溶。实验研究表明，奥氮平原料在影响因素条件下，外观变化并不明显，但其对湿度和光照均敏感，对热稳定性良好，但奥氮平与辅料制备成片剂后的稳定性大大降低，其在光、湿、热条件下均发生不同程度的降解。
中国专利申请号为96192778.X公开了一种2-甲基-噻吩并-苯并二氮杂卓口服制剂，专利中对其处方及包衣材料的作用进行了保护，并采用湿法制粒压片技术制备奥氮平片，其突出的内容是重点保护了其奥氮平片的一种不含聚乙二醇的包衣材料(因聚乙二醇与奥氮平存在相容性问题)，因此研制及采用素片压制后加包一层隔离层后再进行防潮包衣。虽然湿法制粒是制剂工艺最广泛的技术手段，但由于奥氮平本身对水分敏感、易变色压制后存在易降解的问题，因此采用湿法制粒会对产品的稳定性造成风险，经过验证发现质量并不好。
中国专利申请号201310271670.2公开了新的奥氮平片组合物及其制备方法，该专利保护一种由奥氮平、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮为崩解剂、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁组成的药用组合物，工艺采用粉末直压。中国专利申请号201310013598.3公开了一种含有奥氮平的药物组合物及其制备方法，该专利保护一种由奥氮平、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁组成的药用组合物，工艺优选为粉末直压工艺。中国专利申请号201310451237.7保护了一种奥氮平口崩片及其制备方法，所述采用奥氮平与甘露醇、交联聚维酮和聚乙酸乙烯酯制备成颗粒后，加入稀释剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂进行压片。正如前诉，奥氮平制备成片后，其在高温、高湿、光照下均存在着较高稳定性风险，因此湿法制粒工艺并不是工艺首选项；发明人经过实验表明，奥氮平原料在高浓度氧化物条件下也存在极大的不稳定性，而交联聚维酮辅料中均存在一定的过氧化物，配方中高浓度的粘合剂和崩解剂将导致产品的引湿性，导致稳定性降低；另一方面，奥氮平为pH依赖性化合物，随着pH升高，水溶性急剧降低，配方中如过量的滑石粉和硬脂酸镁将导致产品的溶出及BE风险。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种奥氮平片及其制备方法。
本发明采取如下的技术方案：
一种奥氮平组合物，由奥氮平、稀释剂、崩解剂和润滑剂组成。
进一步地，按重量百分比计，奥氮平2.44％；稀释剂75％～95％；崩解剂2～6％；润滑剂0.3～1.5％，总计100％。
作为优选，奥氮平2.44％，稀释剂91.56％，崩解剂4％，润滑剂1％。
进一步地，所述奥氮平的粒径采用D90在4.58μm-317μm，优选为D90在4.58μm-66.6μm。
作为优选，所述稀释剂为乳糖微晶纤维素，这里的为美剂乐生产的MICROCELACR100，由75％重量的一水乳糖和25％重量的微晶纤维索经喷雾干燥制成，水分不得大于2.0％。
作为优选，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，其含量为3％～4％，优选含量为3％。
作为优选，所述润滑剂为硬脂酸镁。
作为优选，按重量计，包括：奥氮平10mg或5mg，MICROCELACR100为189.75mg或379.5mg，低取代羟丙基纤维素8.2mg或16.4mg，硬脂酸镁2.05mg或4.1mg。
本发明的另一目的在于，提供一种奥氮平组合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)预处理：取奥氮平、稀释剂、崩解剂和润滑剂，分别过40目，备用；
(2)称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
(3)混合：将稀释剂、崩解剂、奥氮平依次置于混合机中进行混合；
(4)制粒：干法制粒参数为：工作压力：25bar；整粒筛网：0.8mm；颗粒卡尔指数小于20％，休止角小于30°；
(5)润滑：经步骤(4)得到的颗粒中加入硬脂酸镁混合，取样检测中间体含量；
(5)压片：将步骤(5)得到的中间体安装直径10.1mm*R12圆形模具，并根据中间体含量结果计算应压片重，控制片重差异在±3％，硬度在150N-300N；
(6)包衣：
包衣液的配制：薄膜包衣预混剂与纯化水按重量比12：88配制成12％的包衣液；
将步骤(5)得到的素片加入高效包衣机内，进行包衣，干燥，包衣增重应为3％～10％；
(7)包装：采用铝塑包装；
(8)生产环境湿度：生产环境的相对湿度应不大于30％。
作为优选，所述奥氮平的粒径采用D90在4.58μm-317μm；步骤(6)中包衣机中，预热使物料温度至40℃～45℃后，以雾化压力0.1MPa，包衣锅转速15rpm，风机频率1600rpm，物料温度38～41℃，供液转速1-3rpm进行包衣。
本发明的奥氮平组合物为小规格制剂，原料药占比重量2.44％，且粒径较小，存在混合不均匀性导致含量均匀度不合格的风险。α一水乳糖和微晶纤维素是口服固体制剂用功能性辅料，本发明采用MICROCELACR100作为填充剂，是由α一水乳糖和微晶纤维素利用共喷干方法得到的复合物辅料，可使两者产生协同作用，其可压性和流动性与单独使用乳糖或微晶纤维素相比更优，每个颗粒在压缩时既有脆性形变又有塑性形变，有助于原料压混合均匀，MICROCELACR100优异的可压性在配方中具有填充剂、粘合剂的作用，且复合物中占据多数的乳糖不会导不仅保证了产品在体内外的释放；另一方面本发明采用低取代羟丙纤维素作为崩解剂，低取代羟丙纤维素性质稳定，是广泛用于片剂和胶囊剂的崩解剂，且也可作为片剂黏合剂，因此本发明未采用粘合剂，即可满足产品制备要求。
本发明的奥氮平片具有配方简单、辅料少，更经济且生产成本低。制备方法简单，制剂粉体流动性好，易放大生产，产品更稳定。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种奥氮平组合物的制备方法方法，其生产10,000万片时，包括如下步骤：
(1)预处理：取奥氮平、乳糖微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素分别过40目，备用；其中奥氮平的粒径采用D90在4.58μm-317μm，低取代羟丙基纤维素，其含量为4％；
(2)称量：奥氮平0.1kg，MICROCELACR100为3.834kg，低取代羟丙基纤维素0.125kg，硬脂酸镁0.041kg；
(3)混合：将乳糖微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、奥氮平依次置混合机中，以转速15r/min，混合40min；
(4)干法制粒：干法制粒参数为：工作压力：25bar；整粒筛网：0.8mm；使颗粒卡尔指数小于20％，休止角小于30°；
(5)润滑：在(4)中加入硬脂酸镁混合3分钟，取样检测中间体含量；
(5)压片：对(4)的中间体安装直径10.1mm*R12圆形模具，控制片重差异在±3％，硬度在150N-300N。
(6)包衣
包衣液的配制：取薄膜包衣预混剂：纯化水按12：88(W：W)的比例配制成12％的包衣液。
将素片加入高效包衣机内，预热使物料温度至40℃～45℃后，以雾化压力0.1MPa，包衣锅转速15rpm，风机频率1600rpm，物料温度38～41℃，供液转速1-3rpm进行包衣。包衣完成后干燥5分钟出料。包衣增重应为3％～4％。
(7)包装：采用铝塑包装。
实施例2
一种所述奥氮平组合物的制备方法，其生产10,000万片时，包括如下步骤：
(1)预处理：称取奥氮平、乳糖微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素分别过40目，备用；其中奥氮平的粒径采用D90在4.58μm-317μm，低取代羟丙基纤维素，其含量为4％；
(2)称量：奥氮平0.05kg，乳糖微晶纤维素MICROCELACR100为1.917kg，低取代羟丙基纤维素0.063kg，硬脂酸镁0.021kg。按照重量配比称取各原料及辅料；
(3)混合：将乳糖微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、奥氮平依次置混合机中，以转速15r/min，混合20min；
(4)干法制粒：干法制粒参数为：工作压力：25bar；整粒筛网：0.8mm；使颗粒卡尔指数小于20％，休止角小于30°；
(5)润滑：在(4)中加入硬脂酸镁混合3分钟，取样检测中间体含量；
(5)压片：对(4)的中间体安装直径10.1mm*R12圆形模具，控制片重差异在±3％，硬度在140N-170N；
(6)包衣
包衣液的配制：取薄膜包衣预混剂：纯化水按12：88(W：W)的比例配制成12％的包衣液。
将素片加入高效包衣机内，预热使物料温度至40℃～45℃后，以雾化压力0.1MPa，包衣锅转速15rpm，风机频率1600rpm，物料温度38～41℃，供液转速1-3rpm进行包衣。包衣完成后干燥5分钟出料。包衣增重应为3％～4％。
(7)包装：采用铝塑包装。
试验1
对实施例1和实施例2得到的样品以及原研药品D119929批号做稳定性试验，具体影响因素稳定性、加速稳定性、长期稳定性结果对比(影响因素30天和加速6月)见下表：
其中各杂质限度(酮内酰胺≤0.5％、杂质I≤0.5％、酮硫内酰胺≤0.5％、杂质D≤0.5％、未知单杂≤0.2％、总杂≤1.5％)。
试验2
对实施例1得到的样品10mg与原研药品(C876878)批号进行不同介质溶出曲线对比，结果如下表：
试验3
对实施例2得到的样品5mg与原研产品(D158191)多介质溶出曲线对比，结果自制制剂各介质溶出曲线与原研产品相似。
由上述结果所知：
自研产品质量符合标准草案要求，且与原研产品相似，稳定性良好，自制制剂稳定性在各稳定性试验条件下(高温、高湿、光照、加速等条件)均优于原研产品，自制制剂在各介质中的溶出曲线与原研产品均相似。
Claims (10)
1.一种奥氮平组合物，其特征在于由奥氮平、稀释剂、崩解剂和润滑剂组成。
2.根据权利要求1所述的奥氮平组合物，其特征在于按重量百分比计，奥氮平2.44％；稀释剂75％～95％；崩解剂2～6％；润滑剂0.3～1.5％，总计100％。
3.根据权利要求2所述的奥氮平组合物，其特征在于按重量百分比计，奥氮平2.44％，稀释剂91.56％，崩解剂4％，润滑剂1％。
4.根据权利要求1至3任一所述的奥氮平组合物，其特征在于所述奥氮平的粒径采用D90在4.58μm-317μm。
5.根据权利要求4所述的奥氮平组合物，其特征在于所述奥氮平的粒径采用D90在4.58μm-66.6μm。
6.根据权利要求1至3任一所述的奥氮平组合物，其特征在于所述稀释剂为乳糖微晶纤维素，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素，所述润滑剂为硬脂酸镁。
7.根据权利要求6所述的奥氮平组合物，其特征在于所述的乳糖微晶纤维素由75％重量的一水乳糖和25％重量的微晶纤维索经喷雾干燥制成，水分不得大于2.0％；所述的低取代羟丙基纤维素的含量为4％。
8.根据权利要求3所述的奥氮平组合物，其特征在于每片按重量计，包括：奥氮平5mg或10mg，MICROCELACR100为189.75mg或379.5mg，低取代羟丙基纤维素8.2mg或16.4mg，硬脂酸镁2.05mg或4.1mg。
9.如权利要求1至3任一所述的奥氮平组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)预处理：取奥氮平、稀释剂、崩解剂和润滑剂，分别过40目，备用；
(2)称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
(3)混合：将稀释剂、崩解剂、奥氮平依次置于混合机中进行混合；
(4)制粒：干法制粒参数为：工作压力：25bar；整粒筛网：0.8mm；
(5)润滑：经步骤(4)得到的颗粒中加入润滑剂混合，取样检测中间体含量；
(5)压片：将步骤(5)得到的中间体安装直径10.1mm*R12圆形模具，并根据中间体含量结果计算应压片重，控制片重差异在±3％，硬度在150N-300N；
(6)包衣：
包衣液的配制：薄膜包衣预混剂与纯化水按重量比12：88配制成12％的包衣液；
将步骤(5)得到的素片加入高效包衣机内，进行包衣，干燥，包衣增重应为3％～10％；
(7)包装：采用铝塑包装。
10.如权利要求9所述的奥氮平组合物的制备方法，其特征在于奥氮平的粒径采用D90在4.58μm-317μm；步骤(4)中使颗粒卡尔指数小于20％，休止角小于30°；步骤(6)中包衣机中，预热使物料温度至40℃～45℃后，以雾化压力0.1MPa，包衣锅转速15rpm，风机频率1600rpm，物料温度38～41℃，供液转速1-3rpm进行包衣。
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