CN110420192B - 一种单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于西药制剂技术领域，具体提供了一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，本申请缓释片的处方组成为：单硝酸异山梨酯、乳糖、缓释材料、微晶纤维素、助流剂和润滑剂。该配方经特殊制备工艺制得的单硝酸异山梨酯混粉流动性好适合粉末直接压片，且制备得到的缓释片稳定性好、缓释效果更佳。

Description

一种单硝酸异山梨酯缓释片及制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯是新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，首先由德国BoehringerMannheim Gmb.h公司研制，是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢物，口服吸收快，绝对生物利用度高，个体差异小。其生物半衰期为4-5小时，普通制剂需要日服2-3次，口服几周后容易产生耐药性。缓释制剂可有效克服其耐药性，现单硝酸异山梨酯缓释片剂已广泛用于临床。

研究发现单硝酸异山梨酯的晶型为白色针状晶或结晶性粉末且硬度较小，经粉碎后放置一段时间易形成较硬、较大的结块，在制剂生产过程中流动性差不易采用粉末直接压片的工艺，一般采用湿法制粒后压片等制备工艺；为了达到缓控释的目的，一般采用缓释材料为骨架然后包衣制成缓释片、制备成缓释微丸、制备成渗透泵型控释制剂等。

专利CN200410030824公开了一种单硝酸异山梨酯缓释片，采用湿法制粒，颗粒烘干、整粒后，加入适量润滑剂压片；首先，单硝酸异山梨酯受热或受到撞击易发生***，制粒后烘干需要严格控制温度不宜过高，否则存在***的风险；其次，该工艺比较复杂，无法采用混粉直压工艺，用时较长，必须一天制粒第二天压片，效率不高。

专利CN104644589公开了一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，该方法首先制备介孔碳-单硝酸异山梨酯复合物，然后以乙基纤维素为缓释包衣材料，以羟乙基纤维素为致孔剂，采用流化床进行底喷包衣，制备缓释包衣微丸，再与其它药学上可接受的辅料混合压制成片剂。该方法制备工艺比较复杂，不利于车间规模化、批量化工业生产。

专利CN20121016996公开了一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，该法采用羟丙基甲基纤维素K4M为缓释骨架材料，采用粉末直压包衣制得缓释片，选用羟丙基甲基纤维素K4M为缓释骨架材料，该缓释材料粘度较小，使药物溶出速率较快，缓释效果不是很理想。

目前市售的单硝酸异山梨酯缓释片小规格较多(比如30mg、50mg、60mg等)，随着患者病情的加重需要加大给药剂量，研发120mg规格的单硝缓释片显得尤为重要。目前对于120mg的单硝酸异山梨酯缓释片的研发存在很多瓶颈，因此提供一种120mg的单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法很有必要。

发明内容

基于以上现有技术的弊端和本品的研发难点，本发明主要提供一种操作简单易行、溶出缓慢且产品质量更加稳定的单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。

羟丙基甲基纤维素流动性较差，为了保证产品的缓释效果并兼顾混粉的流动性，我们首先选用粘度大的羟丙基甲基纤维素型号，并优化其用量，降低成本并保证缓释效果。研究发现羟丙基甲基纤维素与氢化蓖麻油按一定配比同时作为缓释材料，缓释效果更佳，且能改善流动性。

胶态二氧化硅比较蓬松，先将其与单硝酸异山梨酯混匀后过20目筛，使其尽可能吸附在单硝酸异山梨酯表面，然后再与缓释材料混匀后过20目筛，保证单硝酸异山梨酯与缓释材料混合均匀，加入乳糖和微晶纤维素后再次混匀过20目筛，最后加入滑石粉再次混匀，所得混粉直接压片，经该制备工艺处理后，混粉流动性好，直接压片，片重差异小，缓释或溶出效果优于原研制剂，适合工业大生产。

本发明的技术方案为：

一种单硝酸异山梨酯缓释片，由下列组分组成：单硝酸异山梨酯，乳糖，微晶纤维素，缓释材料，助流剂和润滑剂；其中缓释材料由羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油组成。

所述缓释材料羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油的质量比为1：0.55-0.82；优选质量比为1：0.68。

所述羟丙甲纤维素选自羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K40M、羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K200M中的一种。

所述羟丙甲纤维素为羟丙基甲基纤维素K200M，其用量为90-130份。

所述的单硝酸异山梨酯缓释片，由下列组分组成：单硝酸异山梨酯120份，乳糖50-90份，缓释材料，微晶纤维素60-120份，助流剂20-35份和润滑剂5-15份；其中缓释材料由羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油组成；所述缓释材料羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油的质量比为1：0.55-0.82；所述羟丙甲纤维素为羟丙基甲基纤维素K200M，其用量为90-130份。

所述的单硝酸异山梨酯缓释片，由下列组分组成：单硝酸异山梨酯120份，乳糖70份，缓释材料，微晶纤维素90份，助流剂25份和润滑剂10份；其中缓释材料由羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油组成；所述缓释材料羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油的质量比为1：0.68；所述羟丙甲纤维素为羟丙基甲基纤维素K200M，其用量为90-130份。

所述助流剂为胶态二氧化硅。

所述润滑剂为滑石粉。

所述的单硝酸异山梨酯缓释片，制备工艺为粉末直接压片；具体包括如下步骤：

a.先将单硝酸异山梨酯、助流剂混匀，过20目筛；

b.将步骤(a)所得混粉加入缓释材料，混匀，过20目筛网；

c.将步骤(b)所得混粉加入乳糖和微晶纤维素，混匀，然后过20目筛；

d.将步骤(c)所得混粉加入润滑剂再次混匀，粉末直接压片。

处方及工艺筛选：

羟丙甲纤维素用量的筛选：单硝酸异山梨酯属于BCS I类药物，羟丙甲纤维素为亲水凝胶缓释材料流动性较差，其用量对单硝酸异山梨酯缓释片的释药行为起到了至关重要的影响，选用羟丙甲纤维素K200M用量分别为70份，90份，110份、130份和150份，考察羟丙甲纤维素K200M用量对药物释放的影响。处方组成见表1。

表1羟丙甲纤维素K200M用量筛选处方

称取处方量的单硝酸异山梨酯、胶态二氧化硅混匀后，过20目筛，再加入上述处方量的羟丙甲纤维素K200M混匀后，过20目筛，再加入处方量的乳糖、微晶纤维素混匀后，过20目筛，加入处方量的滑石粉混匀、压片。实验结果见表2。

表2羟丙甲纤维素K200M用量筛选结果

由表2结果可以看出，随着羟丙甲纤维素K200M用量的增加，释放度逐渐变慢，但上述处方混粉休止角>40°,混粉流动性随着羟丙甲纤维素K200M的用量增大而逐渐变差；当羟丙甲纤维素K200M用量过少时，混粉流动性符合要求，但释放度过快，不符合缓释片的用药要求。

发明人经过大量的创造性研究，在研究中意外发现在缓释材料中加入一定比例的氢化蓖麻油，既可以改善流动性，又能起到更好的缓释效果，当羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油的质量比例为1：0.55-0.82，其流动性可以满足生产压片要求，并且释放度能够满足用药要求，当羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油的质量比例为1：0.68时，混粉流动性最佳。进一步发现羟丙甲纤维素的重量份为90-130份时，单硝酸异山梨酯缓释片的释放效果较好。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

1)处方

2)制备工艺：

(1)准确称取处方量的单硝酸异山梨酯和胶态二氧化硅混合10min，过20目筛；(2)向混粉中加入处方量的羟丙甲纤维素K200M、氢化蓖麻油混合15min后过20目筛；(3)再加入处方量的乳糖、微晶纤维素混合15min后过20目筛；(4)再次加入处方量的滑石粉混合5min，压片即得。

实施例2

1)处方

2)制备工艺：制备工艺同实施例1。

实施例3

1)处方

2)制备工艺：制备工艺同实施例1。

实施例4

1)处方

2)制备工艺：制备工艺同实施例1。

实施例5

1)处方

2)制备工艺：制备工艺同实施例1。

实施例6

1)处方

2)制备工艺同实施例1。

实施例7

1)处方

2)制备工艺同实施例1。

实施例8

1)处方

2)制备工艺同实施例1。

实施例9

1)处方

2)制备工艺同实施例1。

对比实施例1

1)处方

2)制备工艺：

(1)准确称取处方量的单硝酸异山梨酯、羟丙基甲基纤维K200M、氢化蓖麻油混合10min，过20目筛；(2)向混粉中加入处方量的微晶纤维素、乳糖、二氧化硅混合15min，后过20目筛；(3)加入处方量的滑石粉，再次混合5min，压片即得。

对比实施例2

1)处方

2)制备工艺：

(1)准确称取处方量的单硝酸异山梨酯、微晶纤维素、乳糖混合10min，过20目筛；(2)向混粉中加入处方量的羟丙基甲基纤维K200M、氢化蓖麻油、二氧化硅混合15min，后过20目筛；(3)加入处方量的滑石粉，再次混合5min，压片即得。

对比实施例3

1)处方

2)制备工艺：

(1)准确称取处方量的单硝酸异山梨酯、羟丙基甲基纤维K200M、微晶纤维素、乳糖、氢化蓖麻油、胶态二氧化硅混合10min，过20目筛；(2)将混粉再次混合15min，过20目筛；(3)加入处方量的滑石粉，再次混合5min，压片即得。

对比实施例4

1)处方

2)制备工艺：

(1)准确称取处方量的羟丙基甲基纤维K200M、微晶纤维素、乳糖、氢化蓖麻油、胶态二氧化硅混合10min；(2)边加入处方量的单硝酸异山梨酯边过20目筛，再将混粉混合15min；(3)加入处方量的滑石粉，再次混合5min，压片即得。

对比实施例5

1)处方

2)制备工艺：

(1)准确称取处方量的羟丙基甲基纤维K200M、微晶纤维素、乳糖、氢化蓖麻油、胶态二氧化硅混合10min；(2)加入处方量的单硝酸异山梨酯将混粉混合15min，过20目筛；(3)加入处方量的滑石粉，再次混合5min，压片即得。

对比实施例6

1)处方

2)制备工艺：

(1)准确称取处方量的羟丙基甲基纤维K200M、微晶纤维素、乳糖、氢化蓖麻油、胶态二氧化硅混合10min，过20目筛；(2)加入处方量的单硝酸异山梨酯将混粉混合15min，过20目筛；(3)加入处方量的滑石粉，再次混合5min，压片即得。

对比实施例7

1)处方

2)制备工艺：

(1)准确称取处方量的单硝酸异山梨酯、羟丙基甲基纤维K200M、微晶纤维素、乳糖、氢化蓖麻油、胶态二氧化硅混合15min，过20目筛；(2)以75％的乙醇为粘合剂，湿法制粒，40℃-80℃下干燥，整干颗粒；(3)在干颗粒里加入处方量的滑石粉，再次混合5min，压片即得。

对比实施例8

1)处方

2)制备工艺同实施例1。

对比实施例9

1)处方

2)制备工艺同实施例1。

对比实施例10

1)处方

2)制备工艺同实施例1。

对比实施例11

1)处方

2)制备工艺同实施例1。

验证实施例：

休止角检测方法

采用粉末流动性检测仪测定，原理为通过测量粉末锥体的高度和粉末底部直径计算休止角，其公式计算为：tan(A)＝H/0.5R，A为休止角，H为粉末锥体的高度，R为粉末底部的直径。

溶出释放度检测方法

采用USP项下单硝酸异山梨酯缓释片释放度检测方法，即：浆法，以水为标准释放介质，体积900mL，转速50转/分钟，水温37℃，不同时间取样测释放度。

休止角是评价混粉流动性的重要指标，要实现混粉直接压片必须满足休止角≤40°，休止角越小压片越容易，制得片子片重差异越小，更适合于规模化生产。具体检测结果见表3.实施例数据结果

表3.实施例数据结果

从表3中休止角和释放度结果可以看出：1)实施例1-9休止角<40°，流动性较好，释放度控制在相应的参数范围，满足用药要求；对比实施例1-7的制备方法不同，结果显示对比实施1-6休止角过大，不适合混粉直接压片，对比实施例7释放度不符合要求；对比实施例8、9、10均可以实现粉末直接压片，但对比实施例8、9释放过快，对比实施例10释放过慢；对比实施例11休止角>40°，流动性较差，不适合混粉直接压片。

Claims (9)

1.一种单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，由下列组分组成：单硝酸异山梨酯120份，乳糖50-90份，微晶纤维素60-120份，缓释材料，助流剂20-35份和润滑剂5-15份；其中缓释材料由羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油组成，所述缓释材料羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油的质量比为1：0.55-0.82；所述羟丙甲纤维素的用量为90-130份。

2.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述缓释材料羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油的质量比为1：0.68。

3.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述羟丙甲纤维素选自羟丙基甲基纤维素K4M、羟丙基甲基纤维素K15M、羟丙基甲基纤维素K40M、羟丙基甲基纤维素K100M、羟丙基甲基纤维素K200M中的一种。

4.根据权利要求3所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述羟丙甲纤维素为羟丙基甲基纤维素K200M，其用量为90-130份。

5.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，由下列组分组成：单硝酸异山梨酯120份，乳糖50-90份，缓释材料，微晶纤维素60-120份，助流剂20-35份和润滑剂5-15份；其中缓释材料由羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油组成；所述缓释材料羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油的质量比为1：0.55-0.82；所述羟丙甲纤维素为羟丙基甲基纤维素K200M，其用量为90-130份。

6.根据权利要求5所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，由下列组分组成：单硝酸异山梨酯120份，乳糖70份，缓释材料，微晶纤维素90份，助流剂25份和润滑剂10份；其中缓释材料由羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油组成；所述缓释材料羟丙甲纤维素和氢化蓖麻油的质量比为1：0.68；所述羟丙甲纤维素为羟丙基甲基纤维素K200M，其用量为90-130份。

7.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述助流剂为胶态二氧化硅。

8.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述润滑剂为滑石粉。

9.根据权利要求1-8任一所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于制备工艺为粉末直接压片；具体包括如下步骤：

a.先将单硝酸异山梨酯、助流剂混匀，过20目筛；

b.将步骤(a)所得混粉加入缓释材料，混匀，过20目筛网；

c.将步骤(b)所得混粉加入乳糖和微晶纤维素，混匀，然后过20目筛；

d.将步骤(c)所得混粉加入润滑剂再次混匀，粉末直接压片。