CN103156860A

CN103156860A - 一种奥氮平组合物及制备方法

Info

Publication number: CN103156860A
Application number: CN 201110413864
Authority: CN
Inventors: 肖博; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: WUXI WANQUAN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: WUXI WANQUAN MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2011-12-13
Filing date: 2011-12-13
Publication date: 2013-06-19

Abstract

本发明提供了含有具有平均粒度等于或小于30μm的奥氮平晶体颗粒和药学上可接受的载体的组合物基本上是生物等价的，可用来治疗精神病如精神***症。

Description

一种奥氮平组合物及制备方法

技术领域

本发明属于口服给药制剂这一领域，本发明涉及含有具有最大尺寸截止值的奥氮平结晶颗粒的奥氮平药物制剂组合物，本发明还涉及一种奥氮平固体制剂及其制备方法。

背景技术

奥氮平(Olanzapine)化学名为2-甲基-4-(4-甲基-4-氯甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]-苯并二氮杂卓，是一种已知的化合物并且可以用MS5,229,382中所公开的操作来进行合成。用于治疗精神***症并且表明其可用于预防患有双向性精神障碍患者躁狂性发作的复发。本品作为新型抗精神病药物，具有长期疗效好及副作用小的优点，目前上市剂型有普通片剂、口腔分散片、口崩片和肌内注射剂；国内仅有普通片。然而，该化合物水溶性较低，这对生物利用度是不利的。

生物利用度是药物给药后靶组织可应用的程度。许多因素影响生物利用度，包括剂型和各种性质，例如药物的溶出速度。生物利用度差是药用组合物的开发中遇到的突出问题，特别是含有水中溶解性差的活性成分的那些组合物。

已知微粒药物的溶出速度可随表面面积的增加，即粒度的减小而增加。所以，已研究了制备细分药物的方法，并对控制药用组合物中药物颗粒的尺寸和尺寸范围作出了努力。Liversidge等美国专利号5,145,684公开了具有吸附在其表面上的非交联表面稳定剂的药物颗粒及其制备方法。该专利未提出奥氮平的微粒组合物。

制备纳米微粒组合物的方法在以下专利中有描述，例如美国专利号5,518,187和5,862,999，两者的标题均为“研磨药用物质的方法”；美国专利号5,718,388，“研磨药用物质的连续方法”；及美国专利号5,510,118，“制备含有纳米颗粒的治疗组合物的方法”。另外WO02/098565“碾磨原料的***和方法”描述了纳米微粒活性药物组合物；美国专利号5,776,496“提高超声反向散射的超小多孔颗粒”。这些专利未描述制备微粒奥氮平。

从制剂观点来看，对于如何提高奥氮平此类的难溶性化合物的溶出，药剂学领域研究人员一直寻求各种各样的技术改善药物的溶解性能，典型的解决途径有(1)使用增加溶解度的特殊制剂赋形剂例如表面活性剂，和/或(2)用小颗粒药物配制，通过增加药物表面积以促进其快速溶解。但是后一种方法得到的制剂难度大且增加了成本，同时质量控制困难。

发明内容

本发明提供一种平均粒度小于或等于30μm的奥氮平晶体颗粒和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。此处以及权利要求书中规定的粒度是指用Malvern光散射确定的粒度。

现在已经确定：对于含有奥氮平晶体颗粒的组合物，当其平均粒度小于或等于30μm时，在生理pH条件下显示良好的溶解性质，并且含有粒度小于或等于30μm的奥氮平晶体的制剂基本上是生物等价的，这说明粒度小于30μm的颗粒与影响奥氮平的生物等价的因素无关。

本发明还提供一种治疗精神病的方法，包括：向需要治疗的患者施用有效量的组合物，组合物含有用Malvern光散射测定平均粒度小于或等于30μm的奥氮平晶体或药学上可接受的载体。

如上所述，由于在生理pH条件下显示良好的溶解性能，本发明制剂是特别有利的，但是研究发现体外溶解速率并不与粒度相关。也就是说，通常粒度减小和/或比表面积增加会使较低溶解度药物的溶解速率增加，但是对于奥氮平的粒度等于或小于30μm时，其在含水介质中的溶解速率基本上不随粒度的变化而变化，因此显得基本上与粒度无关。因此，应用通常的制剂学方法和设备，可以容易的得到合理粒度的组合物，将奥氮平加入该组合物中，不需要再采取进一步的措施或专门的技术达到较微小的颗粒以促进溶解。

当在体外进行本发明制剂的溶解试验时，该制剂优选显示的溶解特性为，当在含有900ml水、装有浆式搅拌器的MSP-2装置中，在以50rpm/min的速度搅拌下，在15min内至少有85％的奥氮平被溶解。通常，该测试结果为预定计量数目(如胶囊、片剂、混悬剂或其它制剂)的平均值，其中的预定数目通常是6。测试时通常使溶解介质的温度维持在37℃。如后面所述，通常用HPLC确定奥氮平溶解的量。

术语“颗粒”是指单个颗粒，无论这些颗粒是单独存在或者以聚集状态存在。这样，含有奥氮平晶体颗粒的组合物可能含有聚合物，这些聚合物的粒度远远超过此处指定的30μm的界限。如果含有聚合物的主要药物物质颗粒(即奥氮平)各个颗粒平均粒度小于30μm，则该聚集物本身被认为满足此处定义的粒度限制，因此这样的组合物属于本发明的范围。

此处所述的“生物等价”是指：对于含有具有给定平均粒度的奥氮平晶体颗粒和药学上可接受的载体的剂量形式，用交叉研究对其进行试验时(通常包括至少10个或更多人的一组受试者)；同时用粒度为5μm为等价物制剂对同一组受试者服药，对于每一个交叉组，前者平均曲线下面积(AMC)和/C_max至少是后者相应平均AMC和/或C_max的80％。

对于含有平均粒度小于30μm的奥氮平，可以制备成常规、通常为干燥的药物剂量形式如片剂、用于口服混悬剂的粉剂、单位剂量包和口服胶囊，可以用常规方法制备这样的剂量形式。

此外，本发明还提供一种含有奥氮平晶体颗粒的奥氮平组合物的口崩片的制备方法。除了含有奥氮平外，该组合物还可含有常规的药学上可接受的赋形剂，例如：填充剂和稀释剂如乳糖、淀粉、甘露醇等；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素等.润滑剂如硬脂酸镁、二氧化硅等，一些赋形剂可以有多种功能，例如崩解剂也可作为填充剂。

在优选的制备方法实施例中，可以采用传统设备和常规方法(如湿法制粒)制备片剂。

在含有本发明组合物的片剂中，奥氮平的含量通常为5-20mg，一般口服给药每天两次，但是该范围之外的含量和与此不同的给药频率在治疗中也是可行的，正如前面所述，这样的剂量形式对于治疗精神病是有特别有用的，如治疗精神***症类型的精神病。

为了评估剂型的溶解性质，在MSP-2装置中通过溶解对其进行试验，如前所述，该装置含有900ml水介质。测试期间，溶解介质通常维持在37℃。在水介质中，如果在15min内至少有85％，优选为85％的奥氮平溶解，则该剂型属于本发明的范围。

溶解的奥氮平的量，可通过HPLC按常规的方法测定。利用已知浓度的浓度-标准物峰高(或峰面积)的标准曲线图，把样品得到的HPLC峰高(或峰面积)与标准曲线图中的峰高(或峰面积)进行比较，可以容易地进行定量测定，通常的，所用的奥氮平标准浓度选择在浓度-所用紫外检测器的紫外吸收的线性范围内。

具体实施方式：

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

下列制剂是代表本发明范围内的代表性制剂，所有制剂应用平均粒度为5-30μm的奥氮平按照常规的方法制备片剂。

实施例1：

以100片计，将0.50g平均粒度为5μm的奥氮平与2.05g甘露醇、4.95g微晶纤维素过筛混合均匀，以1％-3％的HPMC做粘合剂，16目筛制粒，40℃-60℃干燥，24目筛整粒；向所得的颗粒中加入2.27g低取代羟丙基纤维素、0.1g硬脂酸镁，0.1g甜菊苷、0.03g薄荷脑，过筛混合，确定片重后压片即得。

实施例2：

以100片计，将0.50g平均粒度为12μm的奥氮平与2.55g甘露醇、4.45g交联聚维酮过筛混合均匀，以1％-3％的HPMC做粘合剂，16目筛制粒，40℃-60℃干燥，24目筛整粒；向所得的颗粒中加入2.20g低取代羟丙基纤维素、0.1g硬脂酸镁，0.2g甜菊苷，过筛混合，确定片重后压片即得。

实施例3：

以100片计，将0.50g平均粒度为21μm的奥氮平与2.35g甘露醇、4.65g交联聚维酮过筛混合均匀，以1％-3％的HPMC做粘合剂，16目筛制粒，40℃-60℃干燥，24目筛整粒；向所得的颗粒中加入2.22g交联聚维酮、0.1g硬脂酸镁，0.15g甜菊苷、0.03g薄荷脑，过筛混合，确定片重后压片即得。

实施例4：

以100片计，将0.50g平均粒度为29μm的奥氮平与2.05g甘露醇、4.65g交联聚维酮过筛混合均匀，以1％-3％的HPMC做粘合剂，16目筛制粒，40℃-60℃干燥，24目筛整粒；向所得的颗粒中加入2.52g交联淀粉钠、0.05g硬脂酸镁，0.13g甜菊苷、0.1g薄荷脑，过筛混合，确定片重后压片即得。

为进一步说明本发明，将对实施例1-4的制剂进行体内外检测。

为了评估实施例1-4的四种不同粒度的奥氮平口崩片的溶解性质，在含有900ml水、装有浆式搅拌器的MSP-2装置中，在以50rpm/min的速度搅拌下，通过溶解对其进行试验，该装置含有900ml水介质。测试期间，溶解介质通常维持在37℃。通常，该测试结果为预定计量数目(如胶囊、片剂、混悬剂或其它制剂)的平均值，其中的预定数目通常是6。

分别取实施例1-4的四种不同粒度的奥氮平晶体的口崩片各6片，放入上述装置中，溶解的奥氮平的量，通过HPLC按常规的方法测定。利用已知浓度的浓度-标准物峰高(或峰面积)的标准曲线图，把样品得到的HPLC峰高(或峰面积)与标准曲线图中的峰高(或峰面积)进行比较，通常的，所用的奥氮平标准浓度选择在浓度-所用紫外检测器的紫外吸收的线性范围内。

在15min时四种含有不同粒度的奥氮平晶体的口崩片的平均累积溶出度见表1。

表1实施例1-4制剂的平均累积溶出度

因此，用较大粒度(小于30μm)制备的5mg片剂，可以得到与用小粒度5μm制备得到的片剂相当的溶解性质。

为了说明本发明，进行开放的，随机的，分3期的，四组的和无消除期隐患态条件下的人药代动力学交叉研究，其中用四种奥氮平口崩片(相同的组合物)，每种片剂含有5mg奥氮平，但是奥氮平的粒度不同，平均粒度分别为5μm、12μm、21μm和29μm，这四种片剂总共给20例健康受试者服用，男女不限。受试者每天口服药物2次(1×10mg/片，间隔 12小时)，在早或晚餐后立即服用，服药时同时服用50ml水。早餐后立即服用1×10mg片剂，按下列时间抽取血样品：0(服药前)、0.5、1、2、3、4、6、8、10和12小时。在第1、2、4、5、7和第8天，早上服药之前得到另外的血清样品。采用高相液相色谱分析确定该药物的时量曲线下面积(AMC_0-mf)和奥氮平的最大血清浓度(C_max)。目测数据显示：第3天达到稳态***曝露量(exposμre)。Tmax值从0-12小时，然后在所有受试组中平均值是5-8小时，四个试验组没有观测到显著的Tmax的统计学差异(p＝0.63)。

表2实施例1-4交叉药代动力学研究

因此，用较大粒度(小于30μm)制备的5mg片剂，可以得到与用小粒度5μm制备得到的片剂相当的***曝露量。

Claims

1.一种组合物，含有具有平均粒度等于或小于30μm的奥氮平晶体颗粒和药学上可接受的稀释剂或载体，其特征在于平均粒度等于或小于30μm的奥氮平的制剂均生物等价。

2.根据权利要求1所述的组合物，除包含具有平均粒度等于或小于30μm的奥氮平晶体颗粒外，其药学上可接受的稀释剂或载体包括例如：填充剂和稀释剂如乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素等；粘合剂如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、不同浓度的醇水溶液等；崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、交联淀粉钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮等；润滑剂如硬脂酸镁、二氧化硅、硬脂酸等。

3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述的平均粒度为5-30μm。

4.根据权利要求1所述的组合物，制备口崩片过程中采用湿法制粒。

5.根据权利要求1所述的组合物，其显示的该组合物的平均AMC和/或C_max至少为另一种等同制剂平均AMC和/或C_max的80％。此处的另一种制剂与所述组合物相同但所含有的奥氮平平均粒度为5μm。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中在含有900ml的水、装有浆式搅拌器的MSP-2装置中，当把相当于30mg或更少奥氮平剂型量在50rpm/min搅拌下加入该装置中，至少有85％的奥氮平在15min内溶解。

7.一种治疗精神病的方法，该方法包括：向需要所述治疗的患者施用有效量的权利要求1的组合物。