CN109608460A

CN109608460A - 一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法

Info

Publication number: CN109608460A
Application number: CN201811539644.2A
Authority: CN
Inventors: 张大为; 周强; 白有银; 高明飞; 付新雨; 姚宝元; 谭汝鹏; 孔祥南; 刘鲜; 赵廷; 王曦; 孙春; 卢荣昌; 刘雨雷; 魏昕睿; 于凌波; 马汝建
Original assignee: Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shanghai SynTheAll Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2018-12-17
Filing date: 2018-12-17
Publication date: 2019-04-12

Abstract

本发明涉及一种1,10‑二氧亚基‑2,7‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑7‑甲酸叔丁酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明分四步，第一步，首先由化合物1和溴乙腈在无水丙酮中加入碳酸钾得到化合物2，第二步，化合物2在硼氢化钠作用下得到化合物3，第三步，化合物3在镍催化作用下通入氢气内部关环得到化合物4，第四步，化合物4氧化成化合物5，反应式如下：

Description

一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法

技术领域

本发明涉及化合物1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

化合物1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯（PubChemCompound ID:131217523）及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。Nagata,Toshiaki等人发表过一篇类似文献四面体快报（Tetrahedron Letters） 2001, vol. 42,# 47, p. 8345 – 8349，其他提到过苯磺酰基保护的合成路线。但是，文献路线长，原料不易得，完全不适合工业化生产。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。

发明内容

本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。

本发明的技术方案：一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，本发明分四步，第一步，首先由化合物1和溴乙腈在无水丙酮中加入碳酸钾得到化合物2，第二步，化合物2溶于二氯甲烷在硼氢化钠作用下得到化合物3，第三步，化合物3溶于乙醇在镍催化作用下通入氢气关环得到化合物4，第四步，化合物4溶于二氯甲烷加入二甲基亚枫、DIEA和三氧化硫吡啶氧化成化合物5。反应式如下：

第一步反应温度为25℃，反应时间为12小时；第二步反应温度为0℃，反应时间为1小时；第三步反应温度为90℃，2MPa，反应时间24小时；第四步反应温度为0-25℃，反应时间为2小时.

本发明缩写的中文释义：DIEA：N,N-二异丙基乙胺； TLC：薄层色谱法。

本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料1-叔丁基-3-乙基-4-氧亚基哌啶-1,3-二甲酸基酯和溴乙腈，通过四步合成1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯，较上文提到的文献路线，该方法路线短，收率可高达50% ，反应易于放大，操作方便。

具体实施方式

本发明反应式如下：

实施例：

第一步：将1-叔丁基-3-乙基-4-氧亚基哌啶-1,3-二甲酸基酯(300 g, 1.11 mol) 和溴乙腈 (145.90 g, 1.22 mol) 溶入丙酮 (1.5 L) 中，然后把碳酸钾 (244.51 g, 1.77mol,1.6 eq) 加到反应体系中维持25℃反应12小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 2/1) 显示反应完毕。将反应液减压浓缩得到的粗品溶解在1L的水和1.5L的乙酸乙酯中，，然后用乙酸乙酯(1L x 3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯～石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10:1 ~ 2:1）得到无色的油状化合物2 (300g 粗品)，收率为87.42%。

1H NMR: (400MHz, CHLOROFORM-d)

δ = 4.31 (br s, 1H), 4.24 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.18 - 3.89 (m, 1H), 3.38 -3.12 (m, 2H), 3.01 - 2.73 (m, 3H), 2.64 - 2.41 (m, 1H), 1.56 - 1.35 (m, 9H),1.33 - 1.23 (m, 3H)。

第二步：将化合物2(265 g, 853.89 mmol)溶入到二氯甲烷(1.5 L)，然后在氮气保护下0℃滴加硼氢化钠(16.15 g, 426.94 mmol)反应一个小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 1/1) 显示反应完毕。将饱和氯化铵水溶液(500 mL)加入到反应体系中，然后用乙酸乙酯(500 mL x 2)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯～石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10:1 ~ 1:1）得到无色的油状化合物2 (180 g粗品)，收率为86.67%。

第三步：将化合物3(240 g, 768.34 mmol)溶入到乙醇(1.5 L)中，然后将镍（90.19 g, 1.54 mol）加入到反应体系中，通入氢气，用氢气真空置换反应体系三次，然后将反应体系在90℃，2兆帕条件下反应24个小时。TLC (二氯甲烷/甲醇体积比 = 10/1) 显示反应完毕。将反应液过滤，滤液减压浓缩所得粗品化合物4 (180 g 粗品)为无色的油状，收率为86.67%。

第四步：将化合物4(160 g, 591.88 mmol)溶入到二氯甲烷(1 L)中，然后在0℃分别加入二甲基亚枫（277.47 g, 3.55 mol），DIEA(611.97 g, 4.74 mol)和三氧化硫吡啶络合物（376.82 g, 2.37 mol）。然后反应体系在25℃反应2小时。TLC (石油醚/乙酸乙酯体积比 = 0/1) 显示反应完毕。用水（1000mL）淬灭反应液，然后用二氯甲烷(100 mL x 2)萃取，有机相再用1摩尔的稀盐酸（1000mLx2）洗萃两次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得到粗品，所得粗品用硅胶柱色谱纯化（梯度洗脱：石油醚/乙酸乙酯～石油醚/乙酸乙酯体积比 = 10:1 ~ 3:1）得到黄色的固体纯化合物5 (33.00 g)，收率为20.78%。

1H NMR: (400MHz, CHLOROFORM-d)

δ = 4.44 - 4.11 (m, 1H), 3.48 - 3.21 (m, 4H), 2.94 (br d, J=16.4 Hz, 1H),2.67 (br s, 1H), 2.40 (br s, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.46 -1.37 (m, 9H)。

Claims

1.一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是:包括以下步骤，第一步，首先由化合物1和溴乙腈在无水丙酮中加入碳酸钾得到化合物2，第二步，化合物2溶于二氯甲烷在硼氢化钠作用下得到化合物3，第三步，化合物3溶于乙醇在镍催化作用下通入氢气关环得到化合物4，第四步，化合物4溶于二氯甲烷加入二甲基亚枫、DIEA和三氧化硫吡啶氧化成化合物5，反应式如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第一步25℃反应12小时。

3.根据权利要求1所述的一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第二步反应温度为0℃，反应时间为1小时。

4.根据权利要求1所述的一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第三步反应温度为90℃，2MPa，反应时间24小时。

5.根据权利要求1所述的一种1,10-二氧亚基-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-7-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是：第四步反应温度为0-25℃，反应时间2小时。