CN113116862B - 一种瘀血痹微丸及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种瘀血痹微丸及其制备方法。其原料包括胃溶组合物和肠溶组合物。其中，所述胃溶组合物，由香附、姜黄、当归、川芎挥发油包合物及其水提醇沉提取物，川牛膝多糖提取物，红花、威灵仙、丹参醇提物，炙黄芪水提取物组成。所述肠溶组合物由乳香、没药挥发油包合物及其水提醇沉提取物组成。本发明将原品种制备方法进行优化，将引起胃刺激的中药组分制成肠溶微丸，能够起到镇痛作用的中药做成胃溶微丸，改善药物的胃刺激性，减少药物服用量，提高患者服药依从性，因此具有良好的实际应用之价值。

Description

一种瘀血痹微丸及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种瘀血痹微丸及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
辽宁上药好护士药业(集团)有限公司生产的瘀血痹系列中成药药品(如胶囊、颗粒)由乳香、没药、香附、姜黄、当归、川芎、红花、威灵仙、川牛膝、丹参、炙黄芪组成。具有活血化瘀，通络止痛等功效，用于瘀血阻络所致的痹病，症见肌肉关节剧痛、痛处拒按、固定不移、可有硬节或瘀斑。然而，处方中乳香、没药具有一定的刺激性及气味，影响患者使用和治疗。因此，如何改善药物刺激性及气味，成为亟待解决的问题。
发明内容
针对上述现有技术，经长期的技术与实践探索，本发明提供一种瘀血痹微丸及其制备方法和应用。本发明将原瘀血痹药物品种的制备方法进行优化，将引起胃刺激的中药组分制成肠溶微丸，能够起到镇痛作用的中药做成胃溶微丸，改善药物的胃刺激性，同时能够有效增强药物镇痛等效果，减少药物服用量，提高患者服药依从性，因此具有良好的实际应用之价值。
本发明是通过如下技术方案实现的：
本发明的第一个方面，提供一种瘀血痹微丸，所述瘀血痹微丸的药物活性成分包括胃溶组合物和肠溶组合物。
其中，
所述胃溶组合物由香附、姜黄、当归、川芎挥发油包合物及其水提醇沉提取物，川牛膝多糖提取物，红花、威灵仙、丹参醇提物，和炙黄芪水提取物组成。
所述肠溶组合物由乳香、没药挥发油包合物及其水提醇沉提取物组成。
具体的，所述香附、姜黄、当归、川芎挥发油包合物及其水提醇沉提取物，其制备方法包括：
取香附、姜黄、当归、川芎通入蒸汽进行提取，收集得到挥发油和芳香水，取芳香水加β-环糊精搅拌均匀，在研磨状态下加入挥发油进行包合得包合物，所得包合物进行冷冻干燥，制得挥发油包合物；剩余药液浓缩至生药量，加乙醇，静置，取上清液浓缩至稠膏，干燥，制得水提醇沉提取物。
所述川牛膝多糖提取物，其制备方法包括：
取川牛膝，加水煎煮，过滤，滤液浓缩至药材重；采用大孔吸附树脂进行柱色谱，洗脱，收集洗脱液，浓缩至药材重，加乙醇，静置，得沉淀，干燥，即得川牛膝多糖提取物。
所述炙黄芪水提取物，其制备方法包括：
取炙黄芪，水煎煮2次，第一次加6-8倍水煎煮1.5-2.5h，第二次加4-6倍水煎煮1-1.5h，合并滤液浓缩至生药量，离心得上清液，浓缩至稠膏，干燥，制得水提取物。
所述乳香、没药挥发油包合物及其水提醇沉提取物，其制备方法包括：
取乳香、没药通蒸汽进行提取，收集得到挥发油和芳香水，取芳香水加β-环糊精搅拌均匀，在研磨状态下加入挥发油进行包合得包合物，所得包合物进行冷冻干燥，制得挥发油包合物；剩余药液浓缩至生药量，加乙醇，静置，取上清液浓缩至稠膏，干燥，得水提醇沉提取物。
本发明的第二个方面，提供上述瘀血痹微丸的制备方法，所述制备方法包括：
将上述胃溶组合物制干膏粉，以羧甲基淀粉钠为辅料，制备胃溶微丸；
将上述肠溶组合物制干粉，制载药微丸后进行包衣处理，制备肠溶微丸。
本发明的第三个方面，提供上述瘀血痹微丸在制备瘀血痹药物制剂中的应用。
所述药物制剂包括丸剂、胶囊剂、片剂等。
具体的，本发明提供一种瘀血痹微丸胶囊，其可由混合均匀的胃溶微丸和肠溶微丸灌装胶囊即得。
具体的，本发明提供一种瘀血痹微丸片，其由胃溶微丸、肠溶微丸、缓冲微丸和硬脂酸镁混合均匀后压片制得。
本发明的有益效果：
本发明提供一种瘀血痹微丸及其制备方法和应用。本发明将原品种制备方法进行优化，将引起胃刺激的中药组分制成肠溶微丸，能够起到镇痛作用的中药做成胃溶微丸，减少药物服用量，增强药物镇痛等效果，同时减少药物挥发性成分刺激性气味，提高患者顺从性，同时经试验证明，本发明瘀血痹微丸对胃肠道无刺激性，能明显改善瘀血对大鼠血液流变学的影响，因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明乳香没药提取物对小鼠肠黏连及血液循环的影响图，其中，A为对照组；B为乳香没药提取物组；C为吲哚美辛组(出血)；D为瘀血痹新工艺产物组。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围。
结合具体实例对本发明作进一步的说明，以下实例仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件，通常按照常规条件，或按照试剂公司所推荐的条件；下述实施例中所用的试剂、耗材等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
经研究发现，处方中除炙黄芪，其余药味均具有镇痛作用，乳香、没药中挥发油及树脂类成分具有胃刺激性，故制成肠溶制剂；香附、姜黄、当归、川芎主要有效成分为挥发油类成分，红花主要成分为黄酮类、生物碱等成分，威灵仙主要成分为三萜皂苷、黄酮类成分，丹参主要药效成分为丹参酮类等脂溶性成分，川牛膝主要镇痛成分为多糖类，炙黄芪主要成分为多糖、皂苷等成分。结合药效成分及传统工艺，将香附、姜黄、当归、川芎采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，并采用β-环糊精包合保存挥发油，水提液进行醇沉，红花、威灵仙、丹参采用醇提方法，川牛膝多糖参照文献，水提取，过大孔吸附树脂再醇沉的方法，炙黄芪采用水提取方法；乳香、没药、采用水蒸气蒸馏法提取挥发油，并采用β-环糊精包合保存挥发油，水提液进行醇沉。优化工艺既解决了胃刺激的副作用，由可以减小服用量。
本发明的一个具体实施方式中，提供一种瘀血痹微丸，所述瘀血痹微丸的药物活性成分包括胃溶组合物和肠溶组合物。
其中，所述胃溶组合物由香附、姜黄、当归、川芎挥发油包合物及其水提醇沉提取物，川牛膝多糖提取物，红花、威灵仙、丹参醇提物，和炙黄芪水提取物组成。
所述肠溶组合物由乳香、没药挥发油包合物及其水提醇沉提取物组成。
本发明的一个具体实施方式中，香附、姜黄、当归、川芎挥发油包合物，香附、姜黄、当归、川芎的水提醇沉提取物，川牛膝多糖提取物，红花、威灵仙、丹参醇提物，炙黄芪水提取物，乳香、没药挥发油包合物和乳香、没药的水提醇沉提取物质量比为0.5～1:1～2:0.1～0.5:1～1.5:0.5～1:0.4～0.8:0.1～0.5。
本发明的又一具体实施方式中，所述香附、姜黄、当归、川芎挥发油包合物及其水提醇沉提取物，其制备方法包括：
取香附、姜黄、当归、川芎通入蒸汽进行提取，收集得到挥发油和芳香水，取芳香水加β-环糊精搅拌均匀，在研磨状态下加入挥发油进行包合得包合物，所得包合物进行冷冻干燥，制得挥发油包合物；剩余药液浓缩至生药量，加乙醇，静置，取上清液浓缩至稠膏，干燥，制得水提醇沉提取物。
本发明的又一具体实施方式中，川芎、香附、姜黄和当归的质量比3:2～3:1～2:1～2(优选为3:2.4:2:2)；
本发明的又一具体实施方式中，所述芳香水：β-环糊精：挥发油的质量比为4～6:3～4:1～2(优选为6:4:1)；所述包合作用时间为20-40min，包合温度控制为30-40℃；
本发明的又一具体实施方式中，所述冷冻干燥条件具体为：冷冻干燥参数：在-25℃～-30℃下4-5h后，放入冷冻干燥机，保持-25℃～-30℃2小时，抽真空至40-60pa，然后升温至搁板温度为-20℃，维持10-12小时，再升温至搁板温度为-10℃，维持5-6小时，至升华完成，再将搁板温度升至40℃，直至解析完成，出料。
本发明的又一具体实施方式中，所述乙醇用量为生药量的2.5-3.5倍(w/w)，静置时间控制为12-24h。
本发明的又一具体实施方式中，川牛膝多糖提取物，其制备方法包括：
取川牛膝，加水煎煮，过滤，滤液浓缩至药材重；采用大孔吸附树脂(树脂型号为SP825L)进行柱色谱，洗脱，收集洗脱液，浓缩至药材重，加乙醇，静置，得沉淀，干燥，即得川牛膝多糖提取物。
本发明的又一具体实施方式中，洗脱剂为水，用水量为10-15倍柱体积(优选为12倍柱体积)；
本发明的又一具体实施方式中，所述乙醇用量为浓缩后的药材质量的3～5倍；
本发明的又一具体实施方式中，静置具体条件为在4-10℃放置12-24h。
本发明的又一具体实施方式中，所述红花、威灵仙、丹参醇提物，其制备方法包括：
取红花、威灵仙、丹参加乙醇回流提取，回收乙醇浓缩至稠膏，干燥，制得醇提取物。
本发明的又一具体实施方式中，所述红花、威灵仙、丹参的质量比为1～2:2～3:4～5(优选为2:3:4)。
本发明的又一具体实施方式中，所述乙醇为70％乙醇，回流提取时间为1-2h。
本发明的又一具体实施方式中，所述炙黄芪水提取物，其制备方法包括：
取炙黄芪，水煎煮2次，第一次加6-8倍水煎煮1.5-2.5h，第二次加4-6倍水煎煮1-1.5h，合并滤液浓缩至生药量，离心得上清液，浓缩至稠膏，干燥，制得水提取物。
本发明的又一具体实施方式中，所述乳香、没药挥发油包合物及其水提醇沉提取物，其制备方法包括：
取乳香、没药通蒸汽进行提取，收集得到挥发油和芳香水，取芳香水加β-环糊精搅拌均匀，在研磨状态下加入挥发油进行包合得包合物，所得包合物进行冷冻干燥，制得挥发油包合物；剩余药液浓缩至生药量，加乙醇，静置，取上清液浓缩至稠膏，干燥，得水提醇沉提取物。
本发明的又一具体实施方式中，乳香、没药的质量比1:1～2(优选为1:1)；
本发明的又一具体实施方式中，所述芳香水：β-环糊精：挥发油的质量比为4～6:3～4:1～2(优选为6:4:1)；所述包合作用时间为20-40min，包合温度控制为30-40℃；
本发明的又一具体实施方式中，所述冷冻干燥条件具体为：冷冻干燥参数：在-25℃～-30℃下4-5h后，放入冷冻干燥机，保持-25℃～-30℃2小时，抽真空至40-60pa，然后升温至搁板温度为-20℃，维持10-12小时，再升温至搁板温度为-10℃，维持5-6小时，至升华完成，再将搁板温度升至40℃，直至解析完成，出料。
本发明的又一具体实施方式中，所述乙醇用量为生药量的2.5-3.5倍(w/w)，静置时间控制为12-24h。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述瘀血痹微丸的制备方法，所述制备方法包括：
将上述胃溶组合物制干膏粉，以羧甲基淀粉钠为辅料，制备胃溶微丸；
将上述肠溶组合物制干粉，制载药微丸后进行包衣处理，制备肠溶微丸。
本发明的又一具体实施方式中，所述胃溶微丸制备方法包括：以羧甲基淀粉钠为辅料，按照干膏粉：羧甲基淀粉钠＝18-20:1的质量比过筛(优选为70-80目)混合均匀，以2-4％羟丙基甲基纤维素(HPMC)为润湿剂制备软材，采用挤出-滚圆法制成微丸(18～30目)。
本发明的又一具体实施方式中，所述挤出-滚圆法具体为：所述软材经孔径为0.8mm的筛板以25Hz的挤出速度挤出圆条状，挤出物置滚圆机内，调节转速60Hz，滚圆5min，微丸于40℃干燥6h，水分控制3.5～5％。筛分后，得载药速释微丸。
本发明的又一具体实施方式中，所述肠溶微丸制备方法为：取过筛(优选为70-80目)肠溶提取物干粉，以2-4％HPMC为润湿剂制备软材，采用挤出-滚圆法制成载药微丸(18～30目)，将所述载药微丸进行包衣处理。
本发明的又一具体实施方式中，所述包衣处理具体包括：将载药微丸置底喷式流化床中，开始包衣前于45℃预热微丸，控制包衣进风温度在45～55℃，喷气压力0.12MPa，雾化压力0.025MPa，蠕动泵流速5mL·min-1，控制物料温度35～40℃，包衣增重20％，包衣完成后保持40℃继续流化15min。
本发明的又一具体实施方式中，包衣液的制备方法包括：将润滑剂滑石粉、增塑剂柠檬酸三乙酯加入纯水匀浆，将匀浆后混合物加入Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸共聚物)水分散体中，包衣液最终浓度为15％，优选加入二甲基硅油作消泡剂，80目筛网滤过，包衣过程中保持缓慢搅拌。
本发明的又一具体实施方式中，滑石粉与柠檬酸三乙酯的用量分别为EudragitL30D-55干重的20％和10％。
本发明的又一具体实施方式中，所述制备方法还包括将胃溶微丸和肠溶微丸混合均匀。
本发明的又一具体实施方式中，提供上述瘀血痹微丸在制备瘀血痹药物制剂中的应用。
本发明的又一具体实施方式中，所述药物制剂包括丸剂、胶囊剂、片剂、散剂或颗粒剂等。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种瘀血痹微丸胶囊，其可由混合均匀的胃溶微丸和肠溶微丸灌装胶囊即得。
本发明的又一具体实施方式中，提供一种瘀血痹微丸片，其由胃溶微丸、肠溶微丸、缓冲微丸和硬脂酸镁混合均匀后压片制得。
其中，缓冲微丸为制备方法包括：将微晶纤维素过筛(优选为70-80目)，以2-4％羟丙基甲基纤维素(HPMC)为润湿剂制备软材，采用挤出-滚圆法制成缓冲微丸(18～30目)。
所述挤出-滚圆法具体为：所述软材经孔径为0.8mm的筛板以25Hz的挤出速度挤出圆条状，挤出物置滚圆机内，调节转速60Hz，滚圆5min，微丸于40℃干燥6h，水分控制3.5～5％。筛分后，得缓冲微丸。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明，但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
胃溶提取物
取10个处方量川芎3kg、香附(炙)2.4kg、姜黄2kg、当归2kg直通蒸汽提取3小时，收集得到挥发油200ml，芳香水1200ml，取芳香水加β-环糊精(芳香水：β环糊精：挥发油6:4:1)置容器中搅拌均匀，倒入胶体磨中，在研磨状态下加入挥发油，包合时间为30分钟，接冷凝水，包合温度控制在30-40℃之间，研磨后的包合物进行冷冻干燥(参数下有描述)，制得挥发油包合物0.95kg；剩余药渣加8倍水煎煮2h，过滤，滤液浓缩至生药量9.4kg，加3倍乙醇28.2kg，放置18h，取上清液浓缩至稠膏5kg，干燥，制得水提醇沉提取物1.7kg。
取川牛膝3kg，加8倍量水煎煮2h，过滤，滤液浓缩至药材重3kg。采用SP825L大孔吸附树脂进行柱色谱，用12倍柱体积水进行洗脱，收集水洗脱液，减压浓缩至药材重，加乙醇12kg，边搅拌边加入，于4-10℃放置16h，取沉淀物，干燥，即得川牛膝多糖提取物0.2kg
取10个处方量红花2kg、威灵仙3kg、丹参4kg加70％乙醇45kg回流提取1.5h，过滤，减压回收乙醇，浓缩至稠膏2kg，干燥，制得醇提取物1.2kg。
取炙黄芪3kg，水煎煮2次，第一次加8倍水煎煮2h，第二次加6倍水煎煮1h，合并滤液浓缩至生药量重3kg，19000r/min离心10min，上清液浓缩至稠膏，干燥，制得水提取物0.6kg。
冷冻干燥参数：先预冻(-25℃～-30℃)5h后，放入冷冻干燥机，保持-25℃～-30℃2小时，抽真空至40-60pa，然后升温至搁板温度为-20℃，维持12小时，再升温至搁板温度为-10℃，维持6小时，至升华完成，再将搁板温度升至40℃，直至解析完成，出料。
肠溶提取物
取10个处方量炙乳香1.2kg、炙没药1.2kg直通蒸汽提取3小时，收集得到挥发油120ml，芳香水720ml，取芳香水加β-环糊精(芳香水：β环糊精：挥发油6:4:1)置容器中搅拌均匀，倒入胶体磨中，在研磨状态下加入挥发油，包合时间为30分钟，接冷凝水，包合温度控制在30-40℃之间，研磨后的包合物进行冷冻干燥(参数同上)，制得挥发油包合物0.55kg；剩余药渣加8倍水煎煮2h，过滤，滤液浓缩至生药量2.4kg，加3倍乙醇7.2kg，放置18h，取上清液浓缩至稠膏1kg，干燥，制得水提醇沉提取物0.3kg。
胃溶速释微丸的制备
制备提取物干膏粉：将上述胃溶提取物粉粹，混合均匀得4.65kg。
制备微丸：以羧甲基淀粉钠为辅料，按照干膏粉：羧甲基淀粉钠＝20:1的比例过80目筛混合均匀，以2％HPMC为润湿剂制备软材，经孔径为0.8mm的筛板以25Hz的挤出速度挤出圆条状，挤出物置滚圆机内，调节转速60Hz，滚圆5min，微丸于40℃干燥6h，水分控制3.5～5％。筛分后，得载药速释微丸(18～30目)4.8kg。
肠溶微丸的制备
制备提取物干膏粉：将上述肠溶提取物粉粹，混合均匀得0.85kg。
制备微丸：取过80目筛的肠溶提取物干粉，以2％HPMC为润湿剂制备软材，经孔径为0.8mm的筛板以25Hz的挤出速度挤出圆条状，挤出物置滚圆机内，调节转速60Hz，滚圆5min，微丸于40℃干燥6h，水分控制3.5～5％。筛分后，得载药微丸(18～30目)0.85kg。
包衣液配制：将润滑剂滑石粉、增塑剂柠檬酸三乙酯加入纯水匀浆，前两者的用量分别为Eudragit L30D-55干重的20％、10％，将匀浆后混合物加入Eudragit L30D-55(甲基丙烯酸共聚物)水分散体中，包衣液最终浓度为15％，加入少量二甲基硅油作消泡剂，80目筛网滤过，包衣过程中保持缓慢搅拌。
包衣：将上述制备的载药微丸置底喷式流化床中，开始包衣前于45℃预热微丸，控制包衣进风温度在45～55℃，喷气压力0.12MPa，雾化压力0.025MPa，蠕动泵流速5mL·min-1，控制物料温度35～40℃，包衣增重20％，包衣完成后保持40℃继续流化15min。得1.2kg肠溶微丸。
混合：向三维混合机中加入处方量的上述载药速释微丸与包衣后的肠溶微丸，混合
灌装胶囊：将混合后的微丸灌装胶囊，即得瘀血痹微丸胶囊。
微丸片制备方法
速释微丸与肠溶微丸的制备同上。
缓冲微丸的制备：将微晶纤维素过80目筛，以2％HPMC为润湿剂制备软材，经孔径为0.8mm的筛板以25Hz的挤出速度挤出圆条状，挤出物置滚圆机内，调节转速60Hz，滚圆5min，微丸于40℃干燥6h，水分控制3.5～5％。筛分后，得微丸(18～30目)。
混合：向三维混合机中加入处方量载药速释微丸、包衣后的肠溶微丸及缓冲微丸，同时外1％硬脂酸镁，混合均匀。
压片：将混合后的微丸颗粒压制成适宜硬度的片剂，即得瘀血痹微丸片。
效果验证
一、瘀血痹新工艺产物对小鼠胃肠的刺激程度
1试验材料
1.1试验动物
昆明种小鼠，雄性，18～21g。
1.2试验药品与试剂
受试药：瘀血痹新工艺产物，规格0.5g/丸。乳香没药提取物：取乳香、没药，第一次加6倍量水煎煮2h，第二次加4倍量水煎煮1h，合并滤液，滤液浓缩至药材重，加3倍量乙醇，静置12h，取上清，回收乙醇，浓缩，干燥，即得。
阳性对照药：吲哚美辛，规格25mg/片。
试剂：水合氯醛，生理盐水，甲醛，羧甲基纤维素(CMC)。
1.3仪器
AR124CN型电子天平，美国奥豪斯公司。
2试验内容
2.1动物分组、给药
小鼠随机分为4组：对照组、吲哚美辛组(10mg/kg，运用体表面积法按照人的临床用药剂量折算小鼠用药剂量，为临床等效剂量)、瘀血痹新工艺产物组(临床等效剂量)，乳香没药提取物组(临床等效药剂量)。每组12只，每只小鼠灌胃给药，给药体积为0.2mL/10g，对照组给予等体积的1％CMC溶液。
2.2指标测定
各组小鼠给予相应药物，1次/天，共3天，末次给药6h后，水合氯醛(400mg/kg)麻醉，结扎贲门和幽门，胃内注入1％的甲醛2ml，固定30min。沿胃大弯剪开鼠胃和小肠，冲洗后照相观察胃和肠大体变化。每组随机取2个胃、肠进行病理检测。每天观察小鼠体重及死亡率。
2.3数据处理
试验结果以
Figure BDA0002347334570000151
表示，多组比较采用方差分析及LSD多组均数两两比较。P＜0.05为有统计学差异。
2.4试验结果
与对照组比较，吲哚美辛组小鼠死亡率明显增高(P＜0.01)，乳香没药提取物组小鼠出现1例，瘀血痹新工艺产物组无死亡(表1)；与对照组比较，吲哚美辛组小鼠体重在给药第3天体重明显降低(P＜0.01)，乳香没药提取物组小鼠体重存在下降趋势，但没有统计学意义，瘀血痹新工艺产物组体重无明显下降(表2)；与对照组比较，吲哚美辛组小鼠出现胃肠黏连、胃肠壁变薄、血液循环减少、肠内有出血，乳香没药提取物组小鼠的胃肠黏连、血液循环减少、胃黏膜缺损检查显示症状较轻微，瘀血痹新工艺产物组小鼠胃肠无黏连、胃肠壁未变薄、血液循环无减少、肠内无出血(如图1)。
表1各实验组对小鼠死亡率的影响
Figure BDA0002347334570000152
Figure BDA0002347334570000153
注：与对照组比较：##P＜0.01。
表2各实验组对小鼠体重的影响
Figure BDA0002347334570000154
Figure BDA0002347334570000155
Figure BDA0002347334570000161
注：与对照组比较：##P＜0.01。
3试验结论
吲哚美辛有胃肠道不良反应；乳香没药提取物存在胃肠道损伤的倾向；瘀血痹新工艺产物无胃肠道不良反应。
二、药理药效研究结果
1、材料与试剂
1.1材料与仪器
实验动物：健康成年SD大鼠，雄性，SPF级，体重240±10g，实验前3天将受试动物置于饲养观察室内观察(室温25±1℃、相对温度50-60％)，自然光照，昼夜明暗交替时间为12h，自由进食饮水，通风洁净良好，每周称量并记录大鼠体重。
主要仪器：电子天平(赛多利斯(北京)公司)，血液粘度仪(北京中勤世帝科学仪器有限公司)，红细胞压积管(迈新试剂有限公司)，冰柜(中国海尔)
1.2药物及试剂
对照品(瘀血痹胶囊)，样品(瘀血痹新工艺产物)，肝素(北京华英生物技术研究所)，10％水合氯醛(国药集团化学试剂有限公司)
2方法
2.1分组及给药
健康雄性SD大鼠65只，适应性饲养3天后，剔除不合格动物，随机分为6组，即空白对照组(生理盐水)，模型对照组(生理盐水)瘀血痹胶囊组(临床等效剂量)和瘀血痹新工艺组(0.5,1,2倍临床等效剂量)，每组10只。每天各组动物灌胃给予等体积的生理盐水或药液，每日1次，连续给药14d，均于末次给药后60min，取腹主动脉血液4ml，检测全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数及红细胞压积，4项血液流变学指标。
2.2寒凝血瘀证模型制备
SD大鼠适应性饲养3天后，放入-20℃低温冷柜，每日定时连续受冻4h，5天后，大鼠出现畏寒喜暖、踌缩少动、弓背毛松、食少便稀、以及口、唇周、鼻、耳、爪、尾紫暗等寒凝血瘀证症状，造模成功。
2.3全血粘度改善情况测定
以10％水合氯醛麻醉大鼠，腹主动脉取血4ml，肝素抗凝摇匀，取抗凝血液0.8ml，测定温度37℃，应用血液粘度计测定低、中、高三个切变率下的全血粘度。
2.4血浆粘度改善情况测定
全血粘度测定后，将剩余血液离心15min，分离血浆，血液粘度计测定高切变率下的血浆粘度，测定温度37℃。
2.5红细胞聚集指数测定方法
红细胞聚集指数为低切粘度与高切粘度的比值(RE＝低切粘度/高切粘度)。
2.6红细胞压积测定方法
以水合氯醛麻醉大鼠，腹主动脉取血，肝素抗凝后，注入红细胞压积管至达到“10”刻度线为止。静置30min，离心红细胞压积管30min，读取红细胞压积数值。
2.7统计学分析
计量数据采用均数±标准差表示
Figure BDA0002347334570000181
组间比较进行One-way ANOVA检验，重复测量数据采用重复测量方差分析，多重比较采用LSD法。所有资料统计、分析、作图均采用SPSS 16.0完成，P＜0.05表示具有统计学意义。
3结果
2.1新工艺瘀血痹对寒凝血瘀证大鼠全血粘度的影响
全血粘度(高、中、低切)反映了血液流变性的总体改变，粘度越高流动性越小，反之越大，包括血液中的有形成分及可溶性成分的变化。与模型对照组比较，各组大鼠在所有切变率下的全血粘度降低明显，经统计学处理，差异显著(P＜0.05)，结果详见表3。
表3瘀血痹对对寒凝血瘀证大鼠全血粘度的影响
Figure BDA0002347334570000182
Figure BDA0002347334570000183
注：*与模型对照组比较，P＜0.05。
2.2新工艺瘀血痹对寒凝血瘀证大鼠血浆粘度、红细胞聚集指数和红细胞压积的影响
血浆粘度是反映血浆成份改变的指标，其影响因素与血浆蛋白质，血糖，血脂等成份有关。红细胞压积指红细胞在全血中所占体积的百分比，它反映红细胞和血浆的比例，其和血液粘度有密切的联系，红细胞压积增高则血液粘度也升高。与空白对照组比较，模型对照组大鼠红细胞压积升高明显，差异显著(P＜0.05)。与模型对照组比较，瘀血痹新工艺组(2倍临床等效剂量)大鼠红细胞压积降低明显，差异显著(P＜0.05)。其余各组各指标间差异不明显，不具有统计学意义(P>0.05)，各组间指标均显示，瘀血痹胶囊原有工艺和新工艺均能改善瘀血对大鼠血液流变学的影响，且存在明显的量效关系，结果详见表4。
表4瘀血痹对寒凝血瘀证大鼠血浆粘度、红细胞聚集指数和红细胞压积的影响
Figure BDA0002347334570000191
Figure BDA0002347334570000192
注：*与模型对照组比较，P＜0.05。
4、结论
持续的寒冷刺激，引起血管平滑肌收缩及血管壁损伤，血栓素增加，血小板聚集功能亢进，交感神经兴奋，血管通透性增加，机体血液流变性和凝血机制失调，血管内纤维蛋白浓度增高，压积降低，血浆粘度升高。本实验结果表明，寒凝血瘀证模型大鼠的全血粘度、血浆粘度、红细胞聚集指数和红细胞压积均高于空白对照组。与模型组比较，各组大鼠在所有切变率下的全血粘度降低明显，2倍临床等效剂量的瘀血痹新工艺组大鼠红细胞压积降低明显，差异显著。各组间指标均显示，瘀血痹胶囊原有工艺和新工艺均能改善瘀血对大鼠血液流变学的影响，且存在明显的量效关系。研究进一步证实瘀血痹各治疗组均具有不同程度的活血化瘀效应。
最后应该说明的是，以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。上述虽然结合附图对本发明的具体实施方式进行了描述，但并非对本发明保护范围的限制，所属领域技术人员应该明白，在本发明的技术方案的基础上，本领域技术人员不需要付出创造性劳动即可做出的各种修改或变形仍在本发明的保护范围以内。

Claims (37)

1.一种瘀血痹微丸，其特征在于，所述瘀血痹微丸的药物活性成分包括胃溶组合物和肠溶组合物；
其中，所述胃溶组合物由香附、姜黄、当归、川芎挥发油包合物及其水提醇沉提取物，川牛膝多糖提取物，红花、威灵仙、丹参醇提物，和炙黄芪水提取物组成；
所述肠溶组合物由乳香、没药挥发油包合物及其水提醇沉提取物组成。
2.如权利要求1所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述香附、姜黄、当归、川芎挥发油包合物及其水提醇沉提取物，其制备方法包括：
取香附、姜黄、当归、川芎通入蒸汽进行提取，收集得到挥发油和芳香水，取芳香水加β-环糊精搅拌均匀，在研磨状态下加入挥发油进行包合得包合物，所得包合物进行冷冻干燥，制得挥发油包合物；剩余药液浓缩至生药量，加乙醇，静置，取上清液浓缩至稠膏，干燥，制得水提醇沉提取物。
3.如权利要求2所述的瘀血痹微丸，其特征在于，川芎、香附、姜黄和当归的质量比为3:2~3:1~2:1~2。
4.如权利要求3所述的瘀血痹微丸，其特征在于，川芎、香附、姜黄和当归的质量比为3:2.4:2:2。
5.如权利要求2所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述芳香水：β-环糊精：挥发油的质量比为4~6:3~4:1~2；所述包合作用时间为20-40min，包合温度控制为30-40℃。
6.如权利要求5所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述芳香水：β-环糊精：挥发油的质量比为6:4:1。
7.如权利要求2所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述冷冻干燥条件具体为：冷冻干燥参数：在-25℃~-30℃下4-5h后，放入冷冻干燥机，保持-25℃~-30℃2小时，抽真空至40-60pa，然后升温至搁板温度为-20℃，维持10-12小时，再升温至搁板温度为-10℃，维持5-6小时，至升华完成，再将搁板温度升至40℃，直至解析完成，出料。
8.如权利要求2所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述乙醇用量为生药量的2.5-3.5倍，w/w，静置时间控制为12-24h。
9.如权利要求1所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述川牛膝多糖提取物，其制备方法包括：
取川牛膝，加水煎煮，过滤，滤液浓缩至药材重；采用大孔吸附树脂进行柱色谱，洗脱，收集洗脱液，浓缩至药材重，加乙醇，静置，得沉淀，干燥，即得川牛膝多糖提取物。
10.如权利要求9所述的瘀血痹微丸，其特征在于，洗脱剂为水，用水量为10-15倍柱体积。
11.如权利要求10所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述用水量为12倍柱体积。
12.如权利要求9所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述乙醇用量为浓缩后的药材质量的3~5倍。
13.如权利要求9所述的瘀血痹微丸，其特征在于，静置具体条件为在4-10℃放置12-24h。
14.如权利要求1所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述红花、威灵仙、丹参醇提物，其制备方法包括：
取红花、威灵仙、丹参加乙醇回流提取，回收乙醇浓缩至稠膏，干燥，制得醇提取物。
15.如权利要求14所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述红花、威灵仙、丹参的质量比为1~2:2~3:4~5。
16.如权利要求15所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述红花、威灵仙、丹参的质量比为2:3:4。
17.如权利要求14所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述乙醇为70%乙醇，回流提取时间为1-2h。
18.如权利要求1所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述炙黄芪水提取物，其制备方法包括：
取炙黄芪，水煎煮2次，第一次加6-8倍水煎煮1.5-2.5h，第二次加4-6倍水煎煮1-1.5h，合并滤液浓缩至生药量，离心得上清液，浓缩至稠膏，干燥，制得水提取物。
19.如权利要求1所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述乳香、没药挥发油包合物及其水提醇沉提取物，其制备方法包括：
取乳香、没药通蒸汽进行提取，收集得到挥发油和芳香水，取芳香水加β-环糊精搅拌均匀，在研磨状态下加入挥发油进行包合得包合物，所得包合物进行冷冻干燥，制得挥发油包合物；剩余药液浓缩至生药量，加乙醇，静置，取上清液浓缩至稠膏，干燥，得水提醇沉提取物。
20.如权利要求19所述的瘀血痹微丸，其特征在于，乳香、没药的质量比为1:1~2。
21.如权利要求20所述的瘀血痹微丸，其特征在于，乳香、没药的质量比为1:1。
22.如权利要求19所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述芳香水：β-环糊精：挥发油的质量比为4~6:3~4:1~2；所述包合作用时间为20-40min，包合温度控制为30-40℃。
23.如权利要求22所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述芳香水：β-环糊精：挥发油的质量比为6:4:1。
24.如权利要求19所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述冷冻干燥条件具体为：冷冻干燥参数：在-25℃~-30℃下4-5h后，放入冷冻干燥机，保持-25℃~-30℃2小时，抽真空至40-60pa，然后升温至搁板温度为-20℃，维持10-12小时，再升温至搁板温度为-10℃，维持5-6小时，至升华完成，再将搁板温度升至40℃，直至解析完成，出料。
25.如权利要求19所述的瘀血痹微丸，其特征在于，所述乙醇用量为生药量的2.5-3.5倍，w/w，静置时间控制为12-24h。
26.权利要求1-25任一项所述瘀血痹微丸的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：
将所述胃溶组合物制干膏粉，以羧甲基淀粉钠为辅料，制备胃溶微丸；
将所述肠溶组合物制干粉，制载药微丸后进行包衣处理，制备肠溶微丸。
27.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，所述胃溶微丸制备方法包括：以羧甲基淀粉钠为辅料，按照干膏粉：羧甲基淀粉钠=18-20:1的质量比过筛混合均匀，以2-4%羟丙基甲基纤维素为润湿剂制备软材，采用挤出-滚圆法制成微丸。
28.如权利要求27所述的制备方法，其特征在于，过筛混合均匀过程中控制过筛目数为70-80目；采用挤出-滚圆法制成微丸的粒径目数为18～30目。
29.如权利要求27所述的制备方法，其特征在于，所述挤出-滚圆法具体为：所述软材经孔径为0.8 mm的筛板以25Hz的挤出速度挤出圆条状，挤出物置滚圆机内，调节转速60Hz，滚圆5min，微丸于40℃干燥6h，水分控制3.5~5%；筛分后，得载药速释微丸。
30.如权利要求26所述的制备方法，其特征在于，所述肠溶微丸制备方法为：取过筛肠溶提取物干粉，以2-4%羟丙基甲基纤维素为润湿剂制备软材，采用挤出-滚圆法制成载药微丸，将所述载药微丸进行包衣处理。
31.如权利要求30所述的制备方法，其特征在于，取过筛肠溶提取物干粉过程中过筛目数为70-80目；采用挤出-滚圆法制成载药微丸的粒径目数为18～30目。
32.如权利要求30所述的制备方法，其特征在于，所述包衣处理具体包括：将载药微丸置底喷式流化床中，开始包衣前于45℃预热微丸，控制包衣进风温度在45～55℃，喷气压力0.12MPa，雾化压力0.025MPa，蠕动泵流速5mL·min-1，控制物料温度35～40℃，包衣增重20%，包衣完成后保持40℃继续流化15 min。
33.如权利要求32所述的制备方法，其特征在于，包衣液的制备方法包括：将润滑剂滑石粉、增塑剂柠檬酸三乙酯加入纯水匀浆，将匀浆后混合物加入Eudragit L30D-55水分散体中，包衣液最终浓度为15%。
34.如权利要求33所述的制备方法，其特征在于，加入二甲基硅油作消泡剂，80目筛网滤过。
35.如权利要求33所述的制备方法，其特征在于，滑石粉与柠檬酸三乙酯的用量分别为Eudragit L30D-55干重的20%和10%。
36.权利要求1-25任一项所述瘀血痹微丸在制备瘀血痹药物制剂中的应用。
37.如权利要求36所述应用，其特征在于，所述药物制剂包括丸剂、胶囊剂、片剂、散剂和颗粒剂。
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