CN101152246B - 一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种用于心脑血管疾病的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，公开了一种由丹参和瓜蒌按一定比例制成的用于制备治疗心脑血管疾病药物的组合物，以及含有该药物组合物的制剂及其制备方法。该药物组合物可以制成任何一种临床或药学上可接受的制剂，优选注射剂和口服制剂。该药物组合物中的丹参还可以用丹参提取物代替，瓜蒌还可以用瓜蒌提取物代替，以丹参提取物和瓜蒌提取物直接投料。该药物组合物具有协同增效作用，稳定性好，比单用丹参提取物或瓜蒌提取物的效果大大提高。
Description
[技术领域]
本发明属于医药技术领域，涉及一种用于心脑血管疾病的丹参或其提取物和瓜蒌或其提取物的药物组合物，及其制备方法和含有该药物组合物的制剂。
[背景技术]
心脑血管疾病一直以来都是威胁人类健康的大敌，在我国随着物质生活水平的逐年提高，生活方式的改变，以及我国逐渐进入老年社会，心脑血管疾病的威胁日益严重，目前的流行病调查结果表明，心脑血管疾病已是威胁中国人群健康的首要疾病，特别是其发病和死亡的年龄日益呈年轻化趋势，如何有效防治也就引起人们的高度重视。
心脑血管疾病包括冠心病、心绞痛、心肌梗塞、瘀血型肺心病、缺血性脑病、脑血栓、高血压、高血脂等。这些疾病的主要发病原因是动脉硬化造成管腔狭窄或管道阻塞，从而导致心脑供血不足，引起头沉、头晕、头痛、胸闷等症状，严重者可导致脑中风及心肌梗塞的发生。心脑缺血后影响能量代谢，继发乳酸堆积、钙超载、自由基损伤等多种变化。多靶点逆转或改善这些变化，提高综合疗效是药物治疗的重要目标。
丹参是唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge的干燥根及根茎。味苦，性微寒，归心、肝经。有祛瘀止痛，活血通经，清心除烦之功效。用于***，经闭痛经，癥瘕积聚，胸腹刺痛、热痹疼痛、疮疡肿痛，心烦不眠，肝脾肿大，心绞痛。
丹参具有多方面的药理作用：对心血管***可增加冠脉流量，降低心肌兴奋性和传导性，改善微循环，抗血小板的聚集和血栓的形成，使血液粘度下降，抗氧化，增加耐氧能力，抗菌消炎，改善肾功能，对脑组织缺血和在灌注损伤的保护等作用。丹参的有效成分可分为脂溶性的和水溶性的，其中，脂溶性成分有：丹参酮I、丹参酮IIA、丹参酮IIB、隐丹参酮等；水溶性成分有：丹参素钠、原儿茶酸、原儿茶醛、丹酚酸A、丹酚酸B、丹酚酸C等，丹参总酚酸为丹参活血化瘀的有效成分，其中丹酚酸B的作用最强。
瓜蒌是葫芦科植物栝楼Trichosanthes kirilowii Maxim.或双边栝楼Trichosanthes rosthorniiHarms的干燥成熟果实。味甘、微苦，性寒，归肺、胃、大肠经。有清热涤痰、宽胸散结、润燥滑肠之功效。用于肺热咳嗽，痰浊黄稠，胸痹心痛，结胸痞满，乳痈，肺痈，肠痈肿痛，大便秘结。
瓜萎主要含油脂和有机酸，以栝楼酸(Trichosanic acid C18H33O2)为主，其次为三萜、少量黄酮以及多种氨基酸。药理研究表明，瓜萎及其活性成分在心血管方面，具有抗心律失常、保护心肌缺血性损伤、抑制血小板聚集、降血脂及扩张血管等。
目前，利用丹参或丹参提取物和瓜蒌或瓜蒌提取物的相互作用，配伍组方，制备治疗心脑血管疾病等方面的药物，尚未见报道。
[发明内容]
本发明的目的之一是提供一种用于制备治疗心脑血管疾病药物的组合物，制成该药物组合物所含有效成分的原料药为：丹参或其提取物和瓜蒌或其提取物。
制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：丹参50-2000份、瓜蒌200-4000份，经本发明人的大量筛选实验证明，本发明药物组合物在上述重量份范围内均有协同作用；优选为：丹参100-1000份、瓜蒌500-2000份；进一步优选为：丹参200-400份、瓜蒌1000-1500份。
上述药物组合物中的丹参和瓜蒌可以用适当的溶剂和方法单独或混合提取加工得到其提取物，总提取物再和药用辅料混合加工制成任何一种临床上或药学上可接受的制剂。所得总提取物的主要有效成分主要为酚酸类和甾体类化合物。
上述药物组合物中的丹参可以通过水提酸沉、醇提、水提醇沉或水提过柱等多种方式制备，本发明对丹参的提取工艺进行了优选，步骤如下：
取丹参药材，粉碎成粗粉，加水煎煮两次，第一次加水12倍量，第二次加水10倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加乙醇至含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加盐酸调PH值至2，用醋酸乙酯振摇提取3次，合并醋酸乙酯液，蒸干。残渣加pH值2的酸水溶解，加于已处理好的聚酰胺柱上，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用4倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，并真空干燥，即得。
通过上述工艺制备的丹参提取物，得率为1.5～2％，丹参总酚酸含量不低于70％丹酚酸B含量不低于30％。
上述药物组合物中的瓜蒌可以通过下述优选工艺提取制备，但不仅限于下述工艺：
取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取两次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加入乙醇至含量达80％，放置过夜，取上清夜，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至稠膏状，真空干燥，即得。
通过上述工艺制备的瓜蒌提取物，得率为6～7％，甾体类化合物含量不低于20％。
为了使本发明药物组合物达到更好的疗效，还可将上述瓜蒌提取物进一步精制：将上述瓜蒌提取物用适量水溶解后，用等量石油醚振摇提取2次，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇提取液，浓缩至干，残渣加少量水使溶解，上大孔树脂柱，分别用水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得瓜蒌精提取物。
通过上述工艺制备的瓜蒌提取物，得率为3～4％，甾体类化合物含量不低于30％。
本发明药物组合物还可以由丹参提取物和瓜蒌提取物组成，按照提取物相对于药材的得率计算(丹参提取物的得率为1.5％～2.0％，瓜蒌提取物的得率为3％～7％)其重量配比为：丹参提取物1-40份、瓜蒌提取物5-280份；优选为：丹参提取物2-20份、瓜蒌提取物15-140份；进一步优选为：丹参提取物4-8份、瓜蒌提取物30-100份。
上述药物组合物中的丹参提取物的主要有效成分为丹参总酚酸，含量不低于50％，其中丹酚酸B不低于30％；瓜蒌提取物的主要有效成分为甾体类化合物，含量不低于20％，最好不低于30％。
本发明药物组合物中各药物组分得用量是经过发明人进行大量摸索总结得出的，各组分的用量在上述重量范围内都有较好疗效。上述组成，若以克为单位，可以制成10～1000次用量的制剂，如作为注射剂可以制成10～1000支，每次用量1～10支。如作为片剂，可以制成10～1000片，每次用量1～10片。以上组成在生产时可按照相应比例增大或减小，如大规模生产可以以千克为原料，或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间重量配比的比例不变。以上比例是经过科学筛选得到的，对于特殊病人，可以相应调整组成的比例，增加或者减少不超过100％。
本发明的另一目的在于提供一种用于制备治疗心脑血管疾病药物的组合物。本发明药物组合物可以扩张冠状动脉，缓解血管痉挛，增加冠脉流量，改善冠脉循环；降低心肌耗氧量，改善缺血心肌收缩功能；可以抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液流变学和微循环；改善心脏供血功能，降低脑血管阻力，增加脑血管流量，改善脑微循环；减慢心率，降低血压，抗心律失常；抑制肾素-血管紧张素***，降低儿茶酚胺含量，对抗肾上腺素升糖作用；促进造血***功能，调节机体免疫功能，改善骨代谢，抗衰老，抗肿瘤等。主要用于冠心病、心绞痛、心肌梗塞、血虚型心功能不全、缺血性脑血管疾病，以及中风及中风后遗症、高血脂症等。
本发明组合物可与药学上可接受的辅料制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型，可以肠胃外或口服给药等方式施用于需要这种治疗的患者，优选注射剂或口服制剂。
用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2m、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。
用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的辅料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。
制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、糖粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；常用润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶等。
综上所述，本发明药物组合物具有以下优点：
(1)首次采用丹参或其提取物与瓜蒌或其提取物合理配伍，用于制备治疗心脑血管疾病的药物，并通过实验证实二者有协同增效作用，优于二者单独用药。
(2)本发明药物组合物经过药理学研究和药效动物实验研究结果证明，由丹参或其提取物与瓜蒌或其提取物为主要成分制成的药物组合物，可以增加冠脉血流量，增加心肌供血，降低左室舒张末期压，降低心脏前负荷等，明显改善犬血液流动力学；显著抗血小板聚集；显著减小心肌梗塞范围；对家兔脑缺血再灌注损伤具有明显的保护作用；清除体内过多的自由基；保护组织。
(3)经药理学实验证明，本发明药物组合物的药效优于单独使用丹参或其提取物和瓜蒌或其提取物的药效，具有协同增效作用，用药剂量相对减小，具有广泛的应用前景。
(4)本发明药物组合物有效成分明确，含量高，制剂稳定性好，制备工艺简便易行，便于控制质量，可以保证临床用药安全。
以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物组合物的有益效果，这些实验例包括本发明药物组合物的药效学实验，丹参或其提取物和瓜蒌或其提取物的组合物以下简称丹瓜组合物。实验例中的丹参提取物来自于实施例1，瓜蒌提取物来自于实施例2。
实验例1：丹瓜组合物合并用药药效的研究
受试动物：Wistar大鼠，雄性，体重200～220g，160只。
供试品：丹参颗粒剂：自制，相当于原药材2.5g；
瓜蒌颗粒剂：自制，相当于原药材10g；
丹瓜颗粒剂，12组，自制，原药材配比见表1。
实验方法：将大鼠随机分为16组。每组10只。分别为对照组；模型组；丹参颗粒剂组；瓜蒌颗粒剂组；丹瓜颗粒剂：丹+瓜(50+1500、100+2000、200+4000、400+1000、200+1500、400+1500、200+1000、400+500、1000+1000、1000+1500、1000+500、2000+1000)。灌胃给药，每日一次，连续7天。
大鼠实验性心肌梗死模型：动物戊巴比妥腹腔注射麻醉(45mg/kg)仰位固定。气管插管，在胸骨左侧作2cm的纵切口，近胸骨侧剪断第3、第4肋软骨，打开胸腔后，连接人工呼吸机(通气量2ml/100g，50次/min)。剪开心包膜，暴露心脏，冠状动脉左前降支根部穿线以备结扎，记录标准II导联心电图，稳定10分钟，结扎冠状动脉左前降支，关闭胸腔。用针筒吸出动物喉部分泌物，使动物恢复自主呼吸。结扎冠状动脉15min后，静脉给药。结扎冠状动脉4小时后，摘取心脏，在结扎线以下横切5片，进行氯化硝基四氮唑蓝(N-BT)染色，计算心肌梗死区面积占心室及心脏面积的百分比，并进行统计学处理(t检验)。
表1丹瓜组合物对大鼠实验性心肌梗塞范围的影响(x±s，n＝10)
注：&p＜0.05，与对照组相比；*p＜0.05，**p＜0.01，与模型组相比；ap＜0.05，与丹参组相比；bp＜0.05，与瓜蒌组相比。
结果及结论：结果见表1。模型组与对照组相比有显著差异，说明造模成功(p＜0.05)。各给药组都具有显著的抗心肌缺血作用(p＜0.05，p＜0.01)，其中丹瓜组合物颗粒剂各重量份数组的作用优于单用丹参颗粒剂或瓜蒌颗粒剂(p＜0.05)，提示两药配伍有协同增效作用。
实验例2本发明药物组合物对犬缺血心脏功能的保护作用
受试动物：杂种犬66只，体重12.97kg±1.98kg，雌雄各半。
供试品：丹参注射液，自制，相当于原药材2.5g；
瓜蒌注射液，自制，相当于原药材10g；
丹瓜注射液，自制。
实验方法：犬随机分为11组，每组6只。分别为假结扎组，模型组，丹参注射液组，瓜蒌注射液组，丹瓜组合物注射液(丹+瓜＝50+200，简称A；丹+瓜＝400+1000，简称B；丹+瓜＝400+1500，简称C；丹+瓜＝100+500，简称D；丹+瓜＝200+500，简称E；丹+瓜＝1000+2000，简称F；丹+瓜＝1000+4000，简称G)组，药物均以生理盐水稀释至所需浓度，静脉注射给药，连续7天。
犬心肌缺血模型制备：给药期满的各组犬静脉注射戊巴比妥钠(30mg·kg-1)麻醉固定，监测肢体II导联心电图；建立股静脉通道，0.5％肝素钠体内抗凝；分离股动脉，肝素化后股动脉插管连续监测BP；分离左侧颈总动脉，将心导管***左心室，描测左室收缩压、左室舒张末压、左室最大变化速率曲线；分离气管并插管，行人工呼吸机正压呼吸(频率16～18次/min，吸气∶呼气比1∶1.5，潮气量350～550ml)；开胸暴露心脏，分离左冠状动脉左旋支，连接血流量计，测定冠脉血流量；分离左冠脉前降支第一分支下方2mm，除假结扎组只穿线不结扎外，其余各组均穿入两条1号丝线，一期结扎前5min，按每公斤体重2mg，静脉滴入利多卡因。第一条丝线结扎时将一根处理过直径为1mm的9号针头置于结扎线和血管之间，结扎后将针头抽出，进行血管狭窄的一期结扎，30mi后，再将第二条丝线结扎，进行血流阻断的二期结扎，完成心肌缺血模型的制备。
检测指标：于结扎前、一期结扎10min、二期结扎即刻、15min、30min、60min、120min测定并记录：左室收缩压(LVSP)、左室舒张末压(LVEDP)、左室最大变化速率(±dP/dt)等指标。
表2丹瓜组合物对犬心率、平均动脉压及冠脉血流量的影响(x±s，n＝6)
注：##p＜0.01，与假结扎组比；**p＜0.01，与模型比；ap＜0.05，与丹参组比；bp＜0.05，与瓜蒌组比。
表3丹瓜组合物对犬左室收缩压、舒张末压及最大变化速率的影响(x±s，n＝6)
注：##p＜0.01，与假结扎组比；**p＜0.01，与模型比；ap0.05，与丹参组比；bp＜0.05，与瓜蒌组比。
实验结果：对犬心率、平均动脉压及冠脉血流量的影响：冠脉结扎120min后，模型组与假结扎组相比，心率、平均动脉压均极显著升高(p＜0.01)，冠脉血流量极显著降低(p＜0.01)。与模型组相比，丹参组、瓜蒌组及本发明药物组合物丹瓜A、B、C、D、E、F、G组的心率、平均动脉压均极显著降低(p＜0.01)，冠脉血流量极显著升高(p＜0.01)，与丹参组、瓜蒌组相比，本发明药物组合物丹瓜A、B、C、D、E、F、G各组均有显著性差异(p＜0.05)，见表2。
对犬左室收缩压、舒张末压及最大变化速率的影响：冠脉结扎120min后，与假结扎组相比，模型组的左室收缩压、舒张末压及最大变化速率均极显著降低(p＜0.01)。与模型组相比，各给药组的左室收缩压、舒张末压及最大变化速率均极显著升高(p＜0.01)，与丹参、瓜蒌组相比，丹瓜A、B、C、D、E、F、G各组均有显著性差异(p＜0.05)见表3。
结论：与模型组相比，丹参组、瓜蒌组及本发明药物组合物丹瓜A、B、C、D、E、F、G组在冠脉左前降支结扎阻断血流后，均可显著降低心率，保持平均动脉压、冠脉血流量、左室收缩压、左室舒张末压及最大变化速率的稳定，对缺血心脏具有显著保护作用，其中丹参提取物与瓜蒌提取物配伍的各重量份数比的作用优于单用丹参提取物或瓜蒌提取物(p＜0.05)，提示两药配伍有协同增效作用。
实验例3：丹瓜组合物对血瘀型大鼠血小板聚集的影响
实验动物：Wistar大鼠，雄性，体重250～300g，120只。
供试品：丹参注射液，自制，相当于原药材2.5g；
瓜蒌注射液，自制，相当于原药材10g；
丹瓜组合物注射液(不同重量配比)组，8组，自制。
实验方法：将大鼠随机分为12组，每组10只，分别为生理盐水对照组；模型组；丹参提取物组；瓜蒌提取物组；丹瓜组合物注射液(丹+瓜＝50+500，简称A；丹+瓜＝200+1000，简称B；丹+瓜＝200+1500，简称C；丹+瓜＝100+4000，简称D；丹+瓜＝50+1000，简称E；丹+瓜＝200+200，简称F；丹+瓜＝400+2000，简称G；丹+瓜＝1000+2000，简称H；)组。各药物均以生理盐水稀释至所需浓度，尾静脉注射给药。每日一次，连续给药7天。
大鼠血瘀模型制备：除生理盐水组外，其余各组分别于最后一天给药1h后，皮下注射0.1％盐酸肾上腺素0.08ml·100g-1，共2次，两次间隔4小时，给药之间(前后各间隔2小时)，将大鼠浸入冰水5分钟，处置后停食。停食次晨，各组分别用20％乌拉坦(1g·kg-1)麻醉，3.8％枸橼酸钠溶液抗凝(1∶9，V/V)，自腹主动脉取血，1000转·min-1，离心10min，取上清液，制备富含小板血浆(PRP)；余4000转/min，离心10min，取上清液为贫血小板血浆(PPP)。用ADP(1mg/1ml，加入16μl)、Thro(5U/ml，加入16μl)、COL(1mg/ml，加入16μl)为诱导剂，以比浊法在LBY-NJ血液凝聚仪测定血小板最大聚集率。按公式计算血小板聚集抑制率。血小板聚集抑制率(％)＝(模型对照组血小板最大聚集率-给药组血小板最大聚集率)/模型对照组血小板最大聚集率。
表4丹瓜组合物对血瘀大鼠血小板聚集作用的影响(x±s，n＝10)
注：##p＜0.01，与对照组比；**p＜0.01，与模型比；ap＜0.05，与丹参组比；bp＜0.05，与瓜蒌组比。
结论：各给药组使COL、ADP、Thro诱导的血瘀大鼠的血小板最大聚集率极显著降低(p＜0.01)，结果见表4，其中丹瓜组合物注射液的作用强于单用丹参注射液或瓜蒌注射液(p＜0.05)，提示丹参与瓜蒌配伍的组合物有很好的抗血小板聚集作用，两药配伍有协同增效作用。
实验例4：丹瓜组合物对大鼠脑缺血灌注损伤的保护作用
实验动物：Wistar大鼠70只，雄性，体重250g±10g。
供试品：丹参提取物注射液，自制；
瓜蒌提取物注射液，自制；
丹瓜组合物注射液组，3组，自制。
实验方法：将大鼠随机分成7组，每组10只。(1)假手术(SAM)组：假手术后5d处死。(2)缺血再灌注(IR)组：缺血30min后再灌注5d处死。(3)丹参提取物组：缺血30min再灌注30min后连续静脉注射给予丹参注射液5d(剂量为20mg/kg)，末次给药1h后处死。(4)瓜蒌提取物组：缺血30min再灌注30min后连续静脉注射给予瓜蒌注射液5d(剂量为20mg/kg)，末次给药1h后处死。(5)丹瓜提取物注射液组，9组，缺血30min再灌注30min后连续静脉注射给予丹瓜组合物注射液5d(剂量为15mg/kg)，末次给药1h后处死。冰上迅速取脑，置液氮中冻存待测。
动物模型：Wistar大鼠麻醉，4VO法制备全脑缺血再灌注损伤动物模型，通过用动脉夹夹闭两侧颈总动脉控制大鼠脑缺血的再灌注时间。
指标检测：乙酰胆碱(Ach)测定脑组织中Ach变化以胆碱乙酰化酶(ChAT)活性来表示，ChAT活性采用放射化学法进行，组织中蛋白质含量按Lowry法进行，单位为μmol/(h.mgPr)。
一氧化氮(NO)测定：大鼠脑组织匀浆，4000转/min离心5min，取上清2ml加1ml醋酸钠和1ml对氨基苯磺酰胺。检测pH范围在6.25～6.35，加锌粉10～15mg，涡振15min，过滤，取上清4ml，加2.0ml显色剂，调pH至1.75～1.85，加NaCl2.0g、正丁醇3.0ml，涡振，3000转/min离心5min，取上清，540nm处测样品吸光度。双缩脲法测样品蛋白含量，计算样品中NO含量，单位为nmol/mgPr。
内皮素(ET)的测定：按ET药盒(解放军总医院)说明书放免测定脑组织匀浆中ET含量，单位为pg/mgPr。
表5丹瓜组合物对大鼠缺血再灌注损伤的影响(x±s，n＝10)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与假手术组相比；#p＜0.05，##p＜0.01，与缺血再灌注组相比；ap＜0.05，与丹参提取物组相比；bp＜0.05，与瓜蒌提取物组相比。
实验结果及结论：大鼠缺血再灌注后脑组织NO、Ach、ET含量变化，见表5。缺血再灌注组与假手术组相比，大鼠脑组织中NO含量升高，ChAT含量降低，ET含量升高，且差异极显著(p＜0.01)。瓜蒌提取物组和丹参提取物组与假手术组比较大鼠脑组织中NO含量升高，ChAT含量降低，ET含量升高，差异显著(p＜0.05)；与缺血再灌注组比较大鼠脑组织中NO含量降低，ChAT含量升高，ET含量降低，差异显著(p＜0.05)。丹瓜组合物各剂量组与缺血再灌注组比较大鼠脑组织中NO含量降低，ChAT含量升高，ET含量降低，差异极显著(p＜0.01)；与瓜蒌提取物组和丹参提取物组相比大鼠脑组织中NO含量降低，ChAT含量升高，ET含量降低，差异显著(p＜0.05)。结果表明，丹瓜组合物各剂量组都能使缺血再灌注损伤大鼠脑组织中NO含量降低，ChAT含量升高，ET含量降低，因此表明瓜蒌提取物和丹参提取物配伍组合具有较好的治疗脑缺血能力，能够协同增效。
实验例5：丹参和瓜蒌组合物合并用药对小鼠耳廓微循环的影响
受试动物：雄性小鼠，260只，体重20～25g，随机分为13组，每组20只。
供试品：对照组：生理盐水，市购。
丹参片剂组：自制；
瓜蒌片剂组：自制；
丹瓜组合物片剂组：自制。
实验方法：小鼠按表6的给药剂量灌胃给药，对照组灌胃给予同体积的生理盐水，然后用乌拉坦1g/kg腹腔注射麻醉。麻醉后的小鼠置于铺有棉花的托板上，保持室温20±2℃。将小鼠右耳置于耳托架上，在右耳上滴少许液体石蜡，将托板置于显微镜载物台上，调节冷光源，使照明光线与耳廓平面成45°～60°夹角，并与毛的生长方向相平行。先在低倍镜下观察耳廓全貌，选择适当部位，换用高倍镜进行定点连续观察。观察给药后20min的微循环状态，测量微动脉、微静脉的直径和血流速度。
实验结果及结论：实验结果见表6。与对照组相比较，丹参组可使小鼠耳微动脉、微静脉管径显著增大(p＜0.05)，血流速度显著加快(p＜0.05)；瓜蒌组可使小鼠耳微动脉、微静脉管径显著增大(p＜0.05)，血流速度显著加快(p＜0.05)；丹瓜组合物各重量配比组均可使小鼠耳微动脉、微静脉管径极显著增大(p＜0.01)，血流速度极显著加快(p＜0.01)。丹瓜组合物各重量配比组与丹参组或瓜蒌组相比，可使小鼠耳微动脉、微静脉管径显著增大，血流速度显著加快，且存在显著性差异(p＜0.05，p＜0.01)。由上述结果可以看出，丹瓜组合物各份数配比的作用均优于丹参或瓜蒌单独给药的效果，提示丹瓜组合物合并用药有协同增效作用。
表6丹瓜组合物合并用药对小鼠耳廓微循环的影响(x±s，n＝20)
注：*p＜0.05，**p＜0.01，与对照组相比；ap＜0.05，与丹参组相比；bp＜0.01，与瓜蒌组相比。
实验例6：丹瓜组合物注射液稳定性实验
样品：丹瓜提取物组合物注射液，自制。
考察项目：性状、PH值、澄明度
长期稳定性实验方法及结果：将本品置温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％的条件下放置6个月、12个月，各项指标均无明显变化，实验结果表明组合物注射液长期放置基本稳定。
[具体实施方式]
以下通过实施例来进一步阐述本发明药物组合物的制备方法。以下的实施例可以使本专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例4-12所用的丹参提取物来自于实施例1，瓜蒌提取物来自于实施例2。
实施例1丹参提取物提取工艺及制备
丹参提取物的制备：
取丹参药材，粉碎成粗粉，加水煎煮两次，第一次加水12倍量，第一次加水10倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至相对密度1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加乙醇至含醇量至85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加盐酸调PH值至2，用醋酸乙酯振摇提取3次，合并醋酸乙酯液，蒸干。残渣加PH值2的酸水溶解，加于已处理好的聚酰胺柱上，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用4倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，并真空干燥，得丹参提取物。
丹参提取物的含量测定：
总酚酸含量测定
对照品溶液的制备精密称取于105℃干燥至恒重的原儿茶醛对照品1mg，加水溶解，定容至100ml。
供试品溶液的制备精密称取样品50mg，置50ml容量瓶中，加水稀释至刻度精密量取0.1ml置25ml容量瓶中加乙醇5ml，加入0.3％十二烷基硫酸钠2ml，0.6％铁***-0.9％三氧化铁(临用前等量混合)1ml，如此暗处放置5min，加入0.1mol/L盐酸溶液至刻度，摇匀，暗处放置20min后，置lena比色池中，720nm处测定。
丹酚酸B的含量测定高效液相色谱法
色谱条件与***适用性实验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-乙腈-甲酸-水(30∶10∶1∶59)为流动相；检测波长为286nm。理论塔板数按丹参素峰计算应不低于1500。
对照品溶液的制备精密称取丹酚酸B对照品适量，加75％甲醇制成每1ml含0.14mg的溶液，即得。
供试品溶液的制备取本品约0.2g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入75％甲醇50ml，称定重量，加热回流1h，取出，放冷，再称定重量，用75％甲醇补足减失重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
按照上述方法制得的3批丹参水溶性提取物，其中总酚酸和丹酚酸B含量测定结果见表7。从结果可以看出，通过本工艺制得的丹参提取物的得率为1.5～2％，丹参总酚酸含量不低于50％，丹酚酸B含量不低于30％。
表7丹参提取物的含量测定结果和得率
实施例2瓜蒌提取物提取工艺及制备
瓜蒌提取物的制备：
取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取两次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.10～1.15(60℃)的浓缩液，加入乙醇至含量达80％，放置过夜，取上清夜，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至稠膏状，真空干燥，即得瓜蒌粗提物。
将上述瓜蒌提取物用适量水溶解后，用等量石油醚振摇提取2次，水液用等量水饱和正丁醇振摇提取3次，合并正丁醇提取液，浓缩至干，残渣加少量水使溶解，上大孔树脂柱，分别用水、15％乙醇、70％乙醇洗脱，收集70％乙醇洗脱液，减压回收乙醇，浓缩至稠膏状，喷雾干燥，即得瓜蒌精提物。
瓜蒌提取物含量测定：
标准曲线的制备分别精确移取人参皂苷标准品Rg1(浓度为2.2mg/ml)5、10、30、50、70、90、110于10ml具塞试管中制成系列标准溶液，水浴挥干甲醇，加0.7ml8％的香草醛冰乙酸溶液，再加人5ml高氯酸，摇匀，于60℃水浴15min，取出立刻用自来水冲至室温，以不加样品的平行样作空白，于560nm测定吸光度，以吸光度(A)对人参皂苷含量(M，单位：μg)作回归曲线，得回归方程：M＝213.13A+4.7576，R＝0.997。
香草醛-冰乙酸试液的配制：准确称取4g香草醛，加50ml冰乙酸，置于棕色瓶中，混合摇匀至完全溶解，置于冰箱中(现配现用)。
瓜蒌提取液的含量测定：准确移取样品溶液30μl，置于10ml具塞试管中，水浴挥干甲醇，加0.5mL 8％的香草醛冰乙酸溶液，再加人5ml高氯酸，摇匀，于60℃水浴15min，取出立刻用流动自来水迅速冷至室温，以不加样品的平行样作空白，于560nm测定吸光度A。
按照上述方法制得的瓜蒌提取物，其中甾体类化合物含量测定结果见表8。从结果可以看出，通过本工艺制得的瓜蒌粗提物的得率为6～7％，甾体类化合物含量不低于20％；瓜蒌粗提物的得率为3～4％，甾体类化合物含量不低于30％。
表8瓜蒌提取物的含量测定结果和得率
实施例3：丹瓜组合物粉针剂的制备
处方1：
丹参提取物 40g(相当于原药材2kg)
瓜蒌提取物 1000g(相当于原药材15kg)
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方2：
丹参提取物 80g(相当于原药材4kg)
瓜蒌提取物 300g(相当于原药材10kg)
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方3：
丹参提取物 200g(相当于原药材10kg)
瓜蒌提取物 150g(相当于原药材5kg)
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
处方4：
丹参提取物 400g(相当于原药材20kg)
瓜蒌提取物 300g(相当于原药材10kg)
甘露醇 300g
无菌注射用水 加至3000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)先将配液用的容器具及抗生素玻璃瓶，胶塞等进行无菌处理。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将瓜蒌提取物和丹参提取物加入配液量50％无菌注射用水中加热溶解完全。甘露醇加配液量30％的无菌注射用水加热搅拌溶解完全，合并上述溶液，补加无菌注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.22μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)分装于抗生素玻璃瓶中，半压塞。将样品放入冻干机中冷冻干燥。预冻-45℃5小时，低温真空干燥-45℃～0℃20小时，然后升温至25℃真空干燥3小时。
9)冻干结束，压塞，轧盖。
10)成品全检，包装入库。
实施例4：丹瓜组合物水针剂的制备
处方1：
丹参提取物 20g(相当于原药材0.5kg)
瓜蒌提取物 1000g(相当于原药材20kg)
注射用水 加至1000ml
共制备 1000支
处方2：
丹参提取物 40g(相当于原药材2kg)
瓜蒌提取物 150g(相当于原药材5kg)
注射用水 加至1000ml
共制备 1000支
处方3：
丹参提取物 40g(相当于原药材2kg)
瓜蒌提取物 1400g(相当于原药材20kg)
注射用水 加至1000ml
共制备 1000支
处方4：
丹参提取物 200g(相当于原药材10kg)
瓜蒌提取物 50g(相当于原药材2kg)
注射用水 加至1000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将丹参提取物和瓜蒌提取物加入配液量80％的注射用水中加热搅拌溶解完全。
3)补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)将溶液熔封于玻璃安瓿中。
9)100℃流通蒸汽灭菌30分钟。
10)趁热将样品放入0.01％的亚甲蓝溶液中检漏。
11)灯检，成品全检，包装入库。
实施例5：丹瓜组合物氯化钠注射液的制备
处方1：
丹参提取物 200g(相当于原药材2kg)
瓜蒌提取物 300g(相当于原药材2kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
丹参提取物 400g(相当于原药材20kg)
瓜蒌提取物 150g(相当于原药材5kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：
丹参提取物 10g(相当于原药材0.5kg)
瓜蒌提取物 300g(相当于原药材10kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4：
丹参提取物 80g(相当于原药材4kg)
瓜蒌提取物 50g(相当于原药材2kg)
氯化钠 900g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：
1)前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将瓜蒌提取物、丹参提取物加入配液量40％注射用水加热搅拌溶解完全，将氯化钠用配液量20％的注射用水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45μm的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例6：丹瓜组合物葡萄糖注射液的制备
处方1
丹参提取物 80g(相当于原药材4kg)
瓜蒌提取物 150g(相当于原药材5kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方2：
丹参提取物 200g(相当于原药材10kg)
瓜蒌提取物 2800g(相当于原药材40kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方3：
丹参提取物 40g(相当于原药材2kg)
瓜蒌提取物 300g(相当于原药材10kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
处方4：
丹参提取物 80g(相当于原药材4kg)
瓜蒌提取物 1000g(相当于原药材15kg)
葡萄糖 5000g
注射用水 加至100000ml
共制备 1000瓶
制备工艺：
1)提前一天处理配液用的管道及容器等，临用前再用新鲜的注射用水冲洗。
2)将瓜蒌提取物、丹参提取物加入配液量20％注射用水中加热搅拌溶解完全，将葡萄糖用配液量20％的注射用水溶解完全，加热煮沸15分钟。
3)合并上述溶液，补加注射用水至全量。
4)加入配液量0.1％的针用活性炭，加热搅拌15分钟。
5)经砂滤棒过滤脱炭。测定并调节溶液的pH值。
6)经0.45um的微孔滤膜精滤。
7)检查溶液的澄明度，半成品化验。
8)灌装于100ml的输液瓶中。
9)115℃热压灭菌30分钟。
10)灯检，成品全检，包装入库。
实施例7：丹瓜组合物片剂的制备
处方1：
丹参提取物 20g(相当于原药材1kg)
瓜蒌提取物 150g(相当于原药材5kg)
淀粉 40.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 6.0g
羧甲淀粉钠 12.0g
共制备 1000片
处方2：
丹参提取物 40g(相当于原药材2kg)
瓜蒌提取物 300g(相当于原药材10kg)
淀粉 40.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 6.0g
羧甲淀粉钠 12.0g
共制备 1000片
处方3：
丹参提取物 10g(相当于原药材0.5kg)
瓜蒌提取物 1400g(相当于原药材20kg)
淀粉 40.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 6.0g
羧甲淀粉钠 12.0g
共制备 1000片
处方4：
丹参提取物 400g(相当于原药材20kg)
瓜蒌粗提取物 1000g(相当于原药材15kg)
淀粉 40.0g
微晶纤维素 40.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 6.0g
羧甲淀粉钠 12.0g
共制备 1000片
制备工艺：
1)将瓜蒌粗提取物和丹参提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将瓜蒌粗提取物、丹参提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的片重压片。
10)成品全检，包装入库。
实施例8：丹瓜组合物胶囊剂的制备
处方1：
丹参提取物 80g(相当于原药材4kg)
瓜蒌粗提取物 2.8kg(相当于原药材40kg)
淀粉 20.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 6.0g
共制备 1000粒
处方2：
丹瓜提取物 200g(相当于原药材10kg)
淀粉 1000g(相当于原药材15kg)
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 6.0g
共制备 1000粒
处方3：
丹参提取物 40g(相当于原药材0.5kg)
瓜蒌粗提取物 50g(相当于原药材2kg)
淀粉 20.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 6.0g
共制备 1000粒
处方4：
丹参提取物 80g(相当于原药材4kg)
瓜蒌粗提取物 300g(相当于原药材10kg)
淀粉 20.0g
微晶纤维素 60.0g
2％HPMC水溶液 适量
硬脂酸镁 6.0g
共制备 1000粒
制备工艺：
1)将瓜蒌粗提取物和丹参提取物粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将羟丙甲纤维素溶于水中制成2％的水溶液备用。
4)将瓜蒌提取物、丹参提取物、淀粉、微晶纤维素混合均匀，加入2％HPMC水溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材。
5)过20目筛制颗粒。
6)颗粒在60℃的条件下烘干。
7)干燥好的颗粒加入硬脂酸镁，过18目筛整粒，混合均匀。
8)取样，半成品化验。
9)按照化验确定的装量装入胶囊。
10)成品全检，包装入库。
实施例9：丹瓜组合物颗粒剂的制备
处方1：
丹参提取物 200g(相当于原药材10kg)
瓜蒌粗提取物 150g(相当于原药材5kg)
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
处方2：
丹参提取物 80g(相当于原药材4kg)
瓜蒌提取物 1000g(相当于原药材15kg)
糖粉 2000.0g
2％HPMC50％乙醇溶液 适量
共制备 1000包
制备工艺：
1)将蔗糖粉碎过100目筛备用。将瓜蒌提取物和丹参提取物(或丹瓜提取物)粉碎过100目筛备用。
2)按照处方量称取原辅料。
3)将瓜蒌粗提取物、丹参提取物与糖粉以等量递加的方法混合均匀，加入2％HPMC50％乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜软材，
4)过20目筛制颗粒。
5)颗粒在60℃的条件下烘干。
6)干颗粒过18目筛整粒。
7)取样，半成品化验颗粒中主药的含量，确定装量。
8)包装，成品全检，包装入库。
实施例10：丹瓜组合物口服液的制备
处方：
丹参提取物 200g(相当于原药材10kg)
瓜蒌粗提取物 1000g(相当于原药材15kg)
苯甲酸钠 15g
甜菊甙 10g
纯化水 加至10000ml
共制备 1000支
制备工艺：
1)将瓜蒌粗提取物、丹参提取物(或丹瓜提取物)加入配液量50％的纯化水中加热搅拌溶解完全。
2)将苯甲酸钠和甜菊甙用配液量20％的水溶解完全。
3)合并上述溶液，补加纯化水至全量。
4)过0.8μm的微孔滤膜过滤。
5)半成品化验。
6)灌装。成品全检，包装入库。
Claims (4)
1.一种用于心脑血管疾病的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：丹参提取物1-40份、瓜蒌提取物5-280份，
所述丹参提取物的制备方法为：取丹参药材，粉碎成粗粉，加水煎煮两次，第一次加水12倍量，第二次加水10倍量，每次2小时，合并煎液，滤过，在60℃条件下滤液减压浓缩至相对密度1.10～1.15的浓缩液，加乙醇至含醇量达85％，冷藏24小时，滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加盐酸调PH值至2，用醋酸乙酯振摇提取3次，合并醋酸乙酯液，蒸干，残渣加pH值2的酸水溶解，加于已处理好的聚酰胺柱上，先用2倍柱体积的水洗脱，弃去水洗液，再用4倍柱体积的95％乙醇洗脱，收集洗脱液，回收乙醇，并真空干燥，即得；
所述瓜蒌提取物的制备方法为：取瓜蒌药材，烘干，粉碎成粗粉，加入水回流提取两次，每次加入10倍量水，回流提取2小时，滤过，合并滤液，在60℃条件下浓缩至相对密度为1.10～1.15的浓缩液，加入乙醇至含量达80％，放置过夜，取上清夜，回收乙醇至无醇味，减压浓缩至稠膏状，真空干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，制成该药物组合物所含药效成分的原料药的组成为：丹参提取物2-20份、瓜萎提取物15-140份。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成任何一种临床上或药学上可接受的制剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，该药物组合物制成注射剂或口服制剂。
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| 沈爱宗等.瓜蒌研究进展.中医药信息 6.1997,(6),14-16. |
| 沈爱宗等.瓜蒌研究进展.中医药信息 6.1997,(6),14-16. * |
| 陈容.自拟丹参瓜蒌饮治疗心绞痛30 例临床分析.现代医药卫生20 23.2004,20(23),2548. |
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| CN101152246A (zh) | 2008-04-02 |
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