CN1768854B - 一种用于溃疡性结肠炎的中药胶囊制剂 - Google Patents
一种用于溃疡性结肠炎的中药胶囊制剂 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有补脾益肠作用的中药胶囊制剂，并涉及该制剂的质量控制方法。该制剂原料药分两部份组成，其中胃溶部分：黄芪、党参、砂仁、白芍、当归、白术、肉桂；结肠溶部分：延胡索、荔枝核、干姜、甘草、防风、木香、补骨脂、赤石脂。胃溶部分、结肠溶部分分别制备，其中胃溶部分制成的胶囊数量是结肠溶部分制成胶囊数量的2倍。质量控制方法包括对胃溶胶囊的鉴别、含量测定和对结肠溶部分内容物的鉴别、含量测定。本发明制剂具有很好的药理作用及治疗效果，同时服用剂量小，质量稳定性好，选择出的鉴别药材及作为含量测定的成分，可以达到对产品质量的有效控制，并通过对各方法筛选，使得方法精密度、灵敏度、稳定性均较高。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药胶囊制剂，特别是涉及一种具有补脾益肠作用的中药胶囊制剂。
背景技术
慢性非特异性溃疡性结肠炎是临床上较为常见的、易反复发作的结肠黏膜及黏膜下层的慢性炎症性肠病，以下腹痛、腹泻或大便稀薄、有黏液或便血等为临床特点；由于病程长，反复发作，难于治愈，且有潜在的恶性病变之可能，因此，患者十分痛苦。由于是一种原因不明的自身免疫性疾病，因此国内外尚没有很好的治疗方法和药物。
西医首选药物为肾上腺皮质激素和促肾上腺皮质激素，治疗无效者可加用硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，疗程不少于3个月，一般应持续半年至2年。也可使用抗菌药物偶氮磺胺吡啶、复方新诺明、新霉素、诺氟沙星等治疗。采用药物保留灌肠可取得一定效果，每晚睡前1次，2-3周为一疗程。中医理论认为本病属于“脾虚泄泻”的范畴，采用健脾止泻的方法治疗可以取得一定治疗效果。70年代末、80年代初，国内中医界就已经开始了针对慢性非特异性溃疡性结肠炎的临床研究，采用健脾益气的方药治疗结肠炎取得了较好的效果。随后根据中医外治理论，采用收敛、涩肠止泻的药物开展结肠灌肠以治其标，同时口服健脾益气中药以治其本，内外标本同治取得满意效果。但是灌肠法必须在医院才能进行，每次需要在手术台上侧卧几个小时，腹胀难忍，长期使用病人难以接受。
发明内容
本发明一个目的在于提供一种具有补脾益肠作用的中药胶囊制剂；本发明另一个目的在于提供一种具有补脾益肠作用的中药胶囊剂的制备方法，本发明目的还在于提供该胶囊制剂的质量控制方法。
技术方案
本发明所述具有补脾益肠作用的中药胶囊制剂是由下述原料药组成，配比如下(按重量份)：
该制剂原料药分两部份组成，其中
胃溶部分：
黄芪150-250重量份 党参(米炒)100-200重量份
砂仁40-80重量份 白芍250-400重量份
当归(土炒)30-70重量份 白术(土炒)70-140重量份
肉桂20-40重量份
结肠溶部分：
延胡索(制)70-140重量份 荔枝核70-140重量份
干姜(炮)40-90重量份 甘草(炙)70-140重量份
防风70-140重量份 木香70-140重量份
补骨脂(盐制)70-140重量份 赤石脂(煅)250-350重量份
胃溶部分、结肠溶部分分别制备，其中胃溶部分制成的胶囊数量是结肠溶部分胶囊数量的2倍。
制法：
以上胃溶部分七味，取砂仁、肉桂粉碎成细粉，过筛，混匀；其余黄芪等五味加水8-12倍量，浸泡20-40分钟后，煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(60℃以下)至相对密度约1.10(60℃)，待冷至室温，加乙醇使含醇量为50-70％，搅匀，静置后，取上清液回收乙醇，减压浓缩(60℃以下)至相对密度约为1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏，粉碎；与上述砂仁、肉桂细粉混匀，制粒，装入空心胶囊，制成胃溶胶囊。
以上结肠溶部分八味，取赤石脂4/5量，加水8-12倍量，煎煮1-2小时，静置沉淀，取上清液，备用；剩余的赤石脂粉碎成细粉，备用。其余延胡索等七味，加水11-15倍量，浸泡20-40分钟后，煎煮2-4次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(60℃以下)至相对密度约1.10(60℃)，待冷至室温，加乙醇使含醇量为50-70％，搅匀，静置，取上清液与上述赤石脂的上清液合并，回收乙醇，减压浓缩(60℃以下)至相对密度约为1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏，粉碎；与赤石脂粉混匀，制粒，装入结肠溶肠溶空心胶囊，制成结肠溶肠溶胶囊。
本发明质量控制方法包括以下鉴别和/或含量测定方法。
鉴别方法包括对胃溶胶囊的鉴别和对结肠溶部分肠溶胶囊内容物的鉴别：
其中胃溶胶囊的鉴别方法包括以下方法中的一种或几种：
a.黄芪：取胃溶胶囊内容物3g，研细，加正丁醇30ml，置水浴上加热回流2小时，滤过，滤液置分液漏斗中，加1％氢氧化钠溶液振摇，洗涤3次，每次15ml，弃去碱液，再用正丁醇饱和的水洗至中性，弃去水层，正丁醇液于水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取黄芪对照药材细粉3g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液、药材对照溶液、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以12-15∶6-8∶1-3氯仿-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置，日光下显相同的棕褐色斑点，365nm紫外光灯下显相同的橙黄色荧光斑点。
b.白芍：取胃溶胶囊内容物2g，研细，加乙醇10ml，振摇5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取白芍对照药材细粉1g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以35-45∶3-7∶8-12∶0.1-0.4氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点
c.肉桂：取胃溶胶囊内容物1.5g，加乙醇10ml，密塞，冷浸20分钟，时时振摇，滤过，滤液作为供试品溶液.取肉桂对照药材细粉0.5g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液.另取桂皮醛对照品，加乙醇制成制粒，装入结肠溶肠溶空心胶囊，制成结肠溶肠溶胶囊.
本发明质量控制方法包括以下鉴别和/或含量测定方法。
鉴别方法包括对胃溶胶囊的鉴别和对结肠溶部分肠溶胶囊内容物的鉴别：
其中胃溶胶囊的鉴别方法包括以下方法中的一种或几种：
a.黄芪：取胃溶胶囊内容物3g，研细，加正丁醇30ml，置水浴上加热回流2小时，滤过，滤液置分液漏斗中，加1％氢氧化钠溶液振摇，洗涤3次，每次15ml，弃去碱液，再用正丁醇饱和的水洗至中性，弃去水层，正丁醇液于水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取黄芪对照药材细粉3g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2005版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液、药材对照溶液、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以12-15∶6-8∶1-3氯仿-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置，日光下显相同的棕褐色斑点，365nm紫外光灯下显相同的橙黄色荧光斑点。
b.白芍：取胃溶胶囊内容物2g，研细，加乙醇10ml，振摇5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取白芍对照药材细粉1g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以35-45∶3-7∶8-12∶0.1-0.4氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点
c.肉桂：取胃溶胶囊内容物1.5g，加乙醇10ml，密塞，冷浸20分钟，时时振摇，滤过，滤液作为供试品溶液。取肉桂对照药材细粉0.5g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液。另取桂皮醛对照品，加乙醇制成为供试品溶液。取补骨脂对照药材细粉0.5g，加醋酸乙酯20ml，超声30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为药材对照溶液。取补骨脂素、异补骨脂素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3-5∶1-2正己烷-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％氢氧化钾甲醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同的两个荧光斑点。
g.甘草：取结肠溶肠溶胶囊内容物5g，研细，加氯仿40ml，超声处理15-30分钟，滤过，弃去滤液，滤渣加甲醇50ml，超声处理15-30分钟，滤过，滤液浓缩至约5ml，加于已处理好的中性氧化铝柱(100～200目，15g，内径10～15mm)上，用40％甲醇150ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2-3次，每次25ml，合并正丁醇液，用氨水洗涤2-4次，每次20ml，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加1ml甲醇溶解，作为供试品溶液。取甘草对照药材细粉2g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述二种溶液各8ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13-17∶38-45∶20-25∶8-12氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰.日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点.
h.防风的薄层色谱鉴别实验：取结肠溶肠溶胶囊内容物1g，研细，加丙酮20ml，超声处理15-25分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取防风对照药材细粉1g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各15μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以7-9∶1氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定方法包括对胃溶胶囊的芍药苷的含量测定和对结肠溶部分补骨脂素含量测定：
芍药苷的含量测：
色谱柱的选择：采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱。
流动相的选择：乙腈-水的比例为15-19∶75-88
检测波长为230nm，流速1.0ml/min。
理论板数按芍药苷峰计算应不低于1500。
供试品溶液的制备：取胃溶胶囊内容物0.3g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理，功率，150-300W，频率，40-70KHz，20-40分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清夜，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取滤液，即得。
补骨脂素的含量测定
仪器与试剂：
色谱柱：十八烷基键合硅胶色谱柱；流动相：45-55∶45-55的甲醇-1％冰醋酸或甲醇-乙腈-水或甲醇-水；检测波长为245nm；流速0.8ml/min；柱温25-40℃。理论板数按补骨脂素峰计算应不低于2000。
供试品溶液的制备：取结肠溶肠溶胶囊内容物0.4g，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理功率，150-300W，频率，40-70KHz，20-40分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清夜，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取滤液，即得。
有益效果
本发明制剂具有很好的药理作用及治疗效果，同时服用剂量小，质量稳定性好，选择出的鉴别药材及作为含量测定的成分，可以达到对产品的质量的有效控制，并通过对各方法筛选，使得方法精密度、灵敏度、稳定性均较高。我们将胃溶和结肠溶部份制成分溶胶囊制剂，可使内层部分在结肠内定位溶解，促进了有效成分在特定部位的吸收利用，充分发挥中医标本兼治的优点，明显提高药物的疗效。传统丸剂，具有一些不可避免的缺点：如胃肠各部位溶解不易控制，局部疗效不理想，服用剂量大(一次服用6g)而使患者难于吞咽，全为生药粉入药使卫生学检查很难符合规定，在体内溶散吸收缓慢而生物利用度低，溶散时限不易达到要求等缺点。
下述实验和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1补脾益肠胶囊对2，4二硝基氯苯型结肠炎的影响
用大鼠造模成功后，按20ml/kg，qd灌胃给药，连续14天，正常组及模型对照组灌服等量的蒸馏水。末次药后12小时眼眶静脉取血，按生物试剂盒要求用721分光光度计测定血清乳酸脱氢酶(LDH)、血清淀粉酶(AMS)的含量及髓过氧化物酶(MPO)活性。然后处死大鼠取结肠(***至回盲部)，观察大体形态改变，按表1标准评分。同时取结肠5cm长(距***3cm)称湿重，10％甲醛固定，常规石蜡包埋，HE染色观察组织形态改变，按表2标准评分。
表1大体形态损伤评分标准
表2组织学损伤评分标准
| 组织学表现 | 评分 | |
| 溃疡 | 无小溃疡＜3mm大溃疡＞3mm | 012 |
| 炎症 | 无轻度(炎症细胞浸润少、杯状细胞减少轻)重度(炎症细胞浸润多、杯状细胞减少明显) | 012 |
| 肉芽肿 | 无有 | 01 |
| 组织学表现 | 评分 | |
| 病变深度 | 无粘膜下层肌层浆膜层 | 0123 |
| 纤维化 | 无轻度重度 | 012 |
表3对2，4二硝基氯苯型结肠炎大鼠
结肠大体形态、组织学损伤的影响(n＝10 x±SD)
#指P与正常组比较；*指P与模型组比较；
#或*P＜0.05；##或**P＜0.01，下同
表4对2，4二硝基氯苯型结肠炎
大鼠血清生化指标的影响(n＝10 x±SD)
表5对2，4二硝基氯苯型结肠炎
大鼠体重及结肠重量的影响(n＝10 x±SD)
↑表示增加，↓表示减少，下同
结果显示(表3、表4、表5)：高、中、低剂量的补脾益肠胶囊均可显著减少2，4二硝基氯苯型结肠炎大鼠结肠的大体形态、组织学损伤程度、减轻结肠重量及降低血清LDH含量和MPO活性，增加血清AMS的含量，减少结肠炎时体重减轻的程度，与模型组比较P＜0.05～0.01，表明补脾益肠胶囊对溃疡性结肠炎有一定治疗作用。此作用优于等效剂量的补脾益肠丸组及柳氮磺吡啶组，P＜0.01。
实验例2补脾益肠胶囊对乙酸型结肠炎的影响
将大鼠造模成功后，按20ml/kg，qd灌胃给药，连续14天，正常组及模型对照组灌服等量的蒸馏水。末次药后12小时处死大鼠取结肠(***至回盲部)，观察大体形态改变，同时取结肠5cm长(距***3cm)称湿重，10％甲醛固定，常规石蜡包埋，HE染色观察组织形态改变，按表1、表2标准计算结肠炎大体形态及组织形态损伤程度。
表6对乙酸型结肠炎大鼠
结肠大体形态、组织学损伤的影响(n＝10 x±SD)
表7对乙酸型结肠炎大鼠体重及结肠重量的影响(n＝10 x±SD)
结果显示(表6、表7)：高、中、低剂量的补脾益肠胶囊均可显著减少乙酸型结肠炎大鼠体重减轻及结肠的大体形态、组织形态损伤的程度，并显著减轻结肠重量，与模型组比较P＜0.05～0.01，表明补脾益肠胶囊对溃疡性结肠炎有一定治疗作用。此作用优于等效剂量的补脾益肠丸组及柳氮磺吡啶组，P＜0.05。
实验例3补脾益肠胶囊对毛细血管通透性的影响
将小鼠随机分组后，按20ml/kg，qd灌胃给药，连续4天，对照组灌服等量的蒸馏水。末次药后1小时按毛细血管通透性实验法，静脉注射定量0.5％伊文思蓝生理盐水，同时腹腔注射定量醋酸，15min后处死小鼠，打开腹腔，用生理盐水冲洗腹腔并收集冲洗液，用721分光光度计测定小鼠腹腔洗出液(10ml)伊文思蓝的含量。
表8对毛细血管通透性的影响(n＝11，x±SD)
结果显示(表8)：高、中、低剂量的补脾益肠胶囊均可显著减少醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性增加时伊文思蓝的渗出量，与对照组比较，P＜0.05～0.01，表明补脾益肠胶囊能降低毛细血管的通透性，有一定的抗炎作用。此作用与补脾益肠丸比较无显著差异，P＞0.05。
实验例4补脾益肠胶囊对二甲苯致小鼠耳朵炎症反应的影响
将小鼠分组与给药，同实验例1，末次药后1小时按小鼠耳肿胀法给各组小鼠左耳滴等量二甲苯致炎，15分钟脱颈椎处死小鼠，沿耳廓基线剪取两耳，并于同一部位用打孔器打下耳片，称重，以两耳重量差值为炎症肿胀度。
表9对二甲苯致小鼠耳朵炎症反应的影响(n＝11，x±SD)
结果显示(表9)：高剂量及中剂量补脾益肠胶囊可显著减轻二甲苯致小鼠耳朵炎症反应的肿胀度，与对照组比较P＜0.05，表明补脾益肠胶囊有一定的抗炎作用。此作用与补脾益肠丸比较无显著差异，P＞0.05。
实验例5补脾益肠胶囊对胃肠功能的影响
1、对小鼠小肠炭末推进率的影响
小鼠给药方法同实验例1，末次药后按小肠炭末推进试验法让各组小鼠禁食24小时，然后灌服含5％碳末的药液20ml/kg，15分钟后处死小鼠，按小肠碳末推进试验法计算小鼠小肠碳末推进率。
表10对小鼠小肠炭末推进率的影响(n＝12，x±SD)
结果显示(表10)：高剂量及中剂量的补脾益肠胶囊可显著抑制小鼠小肠碳末推进率，与对照组比较P＜0.05，表明补脾益肠胶囊有抑制小鼠胃肠蠕动的作用。此作用与等效剂量的补脾益肠丸比较无显著差异，P＞0.05。
2、对大黄型脾虚小鼠排便时间、便点及体重的影响
小鼠按大黄型脾虚造型法连续8天造模，药物组于造模第一天同时灌胃给药，每天一次，连续7天，正常对照组与模型对照组灌服等量的蒸馏水。末次药后按炭末排出时间及粪便色点测定法让小鼠禁食24小时，然后灌服含5％炭末的药液20ml/kg，药后开始记录各小鼠首次排黑便的时间及2小时内排黑便的点数，(2小时内无排黑便者，则按2小时计算)。
表11对大黄型脾虚小鼠排便时间及便点的影响(n＝13，x±SD)
表12对大黄型脾虚小鼠体重的影响(n＝13，x±SD)
结果显示(表11、表12)：高、中、低剂量的补脾益肠胶囊均可显著延长大黄型脾虚模型小鼠的排便时间，减少2h内排黑便点数及排黑便率，减少脾虚模型小鼠体重减轻的程度，与模型对照组比较P＜0.05～0.01。表明补脾益肠胶囊对大黄型脾虚小鼠症状有一定的改善作用，这可能与其止泻作用有关。此作用与等效剂量的补脾益肠丸比较无显著差异，P＞0.05。
3、对血瘀模型大鼠血液流变学的影响
大鼠随机分组后，20ml/kg，qd灌胃给药，连续15天，正常对照组及模型对照组灌服等量的蒸馏水。于给药第13天按肝气郁结和寒凝型血瘀证模型法皮下注射肾上腺素，每天2次，并在2次注射间浸冰水一次，连续2天造模。末次药后12小时眶静脉取血，用LBY-N6A型旋转式血液粘度计及LBY-Nn微量血浆粘度计测定全血粘度(低切、高切)、全血还原粘度(低切、高切)、血浆粘度、RBC压积、RBC聚集指数、RBC变形指数等。
表13对血瘀症大鼠血液流变学的影响(n＝10，x±SD)
表14对血瘀证大鼠血液流变学的影响(n＝10，x±SD)
表15对血瘀证大鼠血液流变学的影响(n＝10，x±SD)
表16对血瘀证大鼠血液流变学的影响(n＝10，x±SD)
结果显示(表13、表14、表15、表16)：高剂量组的补脾益肠胶囊可显著降低急性血瘀症大鼠全血粘度(低切和高切)、全血还原粘度(低切)及血浆粘度；低剂量组也可降低血浆粘度，与模型组比较，P＜0.05。对RBC压积、变形指数及聚集指数影响不大，与模型组比较，P＞0.05。提示：补脾益肠胶囊对急性血瘀症的血液流变性有一定的改善作用。与等效剂量的补脾益肠丸比较无显著差异，P＞0.05。
实验例6含量测定实验
(一).芍药苷含量测定实验
1、方法：
仪器与试剂：
高效液相色谱仪：戴安公司P680泵，PDA-100二极管阵列检测器，ASI-100自动进样器
乙腈：色谱纯，水：超纯水，其他试剂为分析纯，含量测定用的芍药苷对照品由中国药品生物制品检定所提供。
色谱柱的选择：采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，经试验，能达到分离测定的目的。实验色谱柱采用：大连依利特ODS-AP 200*4.6mm，5μm；
流动相的选择：乙腈-水(17∶83)。
检测波长为230nm，流速1.0ml/min。
理论板数按芍药苷峰计算应不低于1500。
供试品溶液的制备：取胃溶胶囊内容物0.3g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理(功率200W，频率59KHz)30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清夜，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取滤液，即得。胃溶胶囊每粒含白芍以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于3.00mg
2、方法考察
线性考察对照品溶液的制备精密称取在五氧化二磷减压干燥器中干燥36小时的芍药苷对照品18.5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并定容至刻度，即得。
回归方程计算精密吸取对照品溶液4、6、8、16、24μl，注入液相色谱仪，测定色谱峰面积分别为7.8627、15.8282、23.6600、52.6845、81.4952，以芍药苷进样量为横坐标，以色谱峰面积为纵坐标，绘制标准曲线，经线性回归，得回归方程：Y＝19.814X-6.2152，r＝0.9999。结果表明：芍药苷的进样量在0.74-4.44μg范围内，与其峰面积呈良好的线性关系。
稳定性实验取供试品溶液，分别于配制0，4，8，12，24小时后测定，峰面积分别为22.7272、22.8541、23.1243、22.3584、22.2145结果RSD＝1.46％。表明样品溶液在24小时内保持稳定。
精密度试验：取芍药苷对照品溶液，重复进样5次，每次10μl，测定峰面积分别为32.2631、32.9048、32.2549、32.5810、32.2941，RSD＝0.78％。通过线性、稳定性、精密度等实验考察，说明本含量测定方法精密度、灵敏度、稳定性均较高。
(二)补骨脂素的含量测定
1、方法：
仪器与试剂：
高效液相色谱仪：戴安公司P680泵，PDA-100二极管阵列检测器，ASI-100自动进样器
甲醇：色谱纯，水：超纯水，其他试剂为分析纯，含量测定用的补骨脂素对照品由中国药品生物制品检定所提供。
色谱柱：十八烷基键合硅胶色谱柱；流动相：甲醇-水(50∶50)；检测波长为245nm；流速0.8ml/min；柱温25℃。理论板数按补骨脂素峰计算应不低于2000。
流动相的选择：甲醇-1％冰醋酸、甲醇-乙腈-水、甲醇-水均可作为含量测定的流动相***，色谱柱多采用反相柱(250*4.6mm，5μm)，检测波长均为245nm，柱温一般控制在25、35、40℃。
供试品溶液的制备：取结肠溶肠溶胶囊装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理(功率200W，频率59KHz)30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清夜，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取滤液，即得。结肠溶肠溶胶囊每粒含补骨脂以补骨脂素(C11H6O3)计，不得少于0.35mg。
2、方法考察
线性考察对照品溶液的制备精密称取补骨脂素对照品2.5mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解，定溶至刻度，即得。
回归方程的计算精密吸取补骨脂素对照品溶液1、4、8、16、24μl，注入液相色谱仪，测定色谱峰面积，峰面积分别为4.0056、16.6624、35.6612、72.3456、111.5657，以补骨脂素进样量为横坐标，以色谱峰面积为纵坐标，经线性回归，得回归方程：Y＝187.30X-1.5866，r＝0.9998。结果表明：补骨脂素的进样量在0.025～0.600μg范围内，与其峰面积呈良好的线性关系。稳定性试验取供试品溶液，分别于配制0，4，8，12，24小时后测定，峰面积分别为28.3669、28.2147、28.6585、27.8294、27.9516，RSD＝1.17％。表明样品溶液在24小时内保持稳定。
精密度试验取补骨脂素对照品溶液，重复进样5次，每次10μl，测定峰面积分别为45.2279、45.4865、46.0248、45.9824、45.1978，RSD＝0.78％。通过线性、稳定性、精密度等实验考察，说明本含量测定方法精密度、灵敏度、稳定性均很高。
下述实施例均能实现上述实验例的效果。
实施例1：胶囊剂
处方
胃溶部分：
黄芪200g 党参(米炒)150g 砂仁60g
白芍300g 当归(土炒)50g 白术(土炒)100g
肉桂30g
结肠溶部分：
延胡索(制)100g 荔枝核100g 干姜(炮)60g
甘草(炙)100g 防风120g 木香100g
补骨脂(盐制)100g 赤石脂(煅)300g
制法
以上胃溶部分七味，取砂仁、肉桂粉碎成细粉，过筛，混匀；其余黄芪等五味加水10倍量，浸泡30分钟后，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(60℃以下)至相对密度约1.10(60℃)，待冷至室温，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置24小时后，取上清液回收乙醇，减压浓缩(60℃以下)至相对密度约为1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏，粉碎；与上述砂仁、肉桂细粉混匀，制粒，装入空心胶囊，制成胃溶胶囊。
以上结肠溶部分八味，取赤石脂4/5量，加水10倍量，煎煮1小时，静置沉淀，取上清液，备用；剩余的赤石脂粉碎成细粉，备用。其余延胡索等七味，加水13倍量，浸泡30分钟后，煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(60℃以下)至相对密度约1.10(60℃)，待冷至室温，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置24小时，取上清液与上述赤石脂的上清液合并，回收乙醇，减压浓缩(60℃以下)至相对密度约为1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏，粉碎；与赤石脂粉混匀，制粒，装入结肠溶肠溶空心胶囊，制成结肠溶肠溶胶囊。
制成胶囊1000粒(其中胃溶部分制成胃溶胶囊667粒，肠溶部分制成结肠溶肠溶胶囊333粒)。
用法用量：口服，一日3粒(胃溶胶囊2粒，结肠溶肠溶胶囊1粒)，一日3次；儿童酌减；重症加量或遵医嘱。30天为一疗程，一般连服2-3个疗程。
实施例2：胶囊剂
处方
胃溶部分：
黄芪220g 党参(米炒)160g 砂仁50g
白芍320g 当归(土炒)40g 白术(土炒)90g
肉桂30g
结肠溶部分：
延胡索(制)110g 荔枝核120g 干姜(炮)70g
甘草(炙)110g 防风100g 木香80g
补骨脂(盐制)90g 赤石脂(煅)280g
制法
以上胃溶部分七味，取砂仁、肉桂粉碎成细粉，过筛，混匀；其余黄芪等五味加水10倍量，浸泡30分钟后，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(60℃以下)至相对密度约1.10(60℃)，待冷至室温，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置24小时后，取上清液回收乙醇，减压浓缩(60℃以下)至相对密度约为1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏，粉碎；与上述砂仁、肉桂细粉混匀，制粒，装入空心胶囊，制成胃溶胶囊.
以上结肠溶部分八味，取赤石脂4/5量，加水10倍量，煎煮1小时，静置沉淀，取上清液，备用；剩余的赤石脂粉碎成细粉，备用。其余延胡索等七味，加水13倍量，浸泡30分钟后，煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩(60℃以下)至相对密度约1.10(60℃)，待冷至室温，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置24小时，取上清液与上述赤石脂的上清液合并，回收乙醇，减压浓缩(60℃以下)至相对密度约为1.20(60℃)，真空干燥(60℃以下)成干浸膏，粉碎；与赤石脂粉混匀，制粒，装入结肠溶肠溶空心胶囊，制成结肠溶肠溶胶囊。
制成胶囊1000粒(其中胃溶部分制成胃溶胶囊667粒，肠溶部分制成结肠溶肠溶胶囊333粒)。
实施例3：胶囊剂鉴别方法
所用胶囊的制法如实施例1或2。
鉴别方法包括对胃溶胶囊的鉴别和对结肠溶部分鉴别：
其中胃溶胶囊的鉴别方法包括以下：
黄芪：取胃溶胶囊内容物3g，研细，加正丁醇30ml，置水浴上加热回流2小时，滤过，滤液置分液漏斗中，加1％氢氧化钠溶液振摇，洗涤3次，每次15ml，弃去碱液，再用正丁醇饱和的水洗至中性，弃去水层，正丁醇液于水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取黄芪对照药材细粉3g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液。另取按胃溶部分处方比例制成缺黄芪的阴性对照样品3g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液、药材对照溶液、阴性对照溶液各10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯(365nm)下显相同的橙黄色荧光斑点。阴性对照无干扰。
白芍：取胃溶胶囊内容物2g，研细，加乙醇10ml，振摇5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取白芍对照药材细粉1g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液。取按胃溶部分处方比例制成缺白芍的阴性对照样品2g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点
其中结肠溶胶囊的鉴别方法包括以下：
延胡索：取结肠溶肠溶胶囊内容物4g，研细，加氨试液30ml溶解，置分液漏斗中，加***50ml振摇提取，分取***层，回收溶剂，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液.取延胡索对照药材细粉1g，加氨饱和***30ml浸泡过夜，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液.另取按肠溶部分处方比例制成缺延胡索的阴性对照样品4g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液.取延胡索乙素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液.照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)加1滴浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，以碘蒸气熏至斑点显色清晰。日光下检视，供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在空气中挥尽板上吸附的碘后，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
补骨脂：取结肠溶肠溶胶囊内容物1g，加水20ml溶解，水溶液加醋酸乙酯30ml萃取，分取醋酸乙酯液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。取补骨脂对照药材细粉0.5g，加醋酸乙酯20ml，超声30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为药材对照溶液。另取按肠溶部分处方比例制成缺补骨脂的阴性对照样品1g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。取补骨脂素、异补骨脂素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层例制成缺白芍的阴性对照样品2g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点
其中结肠溶胶囊的鉴别方法包括以下：
延胡索：取结肠溶肠溶胶囊内容物4g，研细，加氨试液30ml溶解，置分液漏斗中，加***50ml振摇提取，分取***层，回收溶剂，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取延胡索对照药材细粉1g，加氨饱和***30ml浸泡过夜，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。另取按肠溶部分处方比例制成缺延胡索的阴性对照样品4g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。取延胡索乙素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)加1滴浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，以碘蒸气熏至斑点显色清晰。日光下检视，供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在空气中挥尽板上吸附的碘后，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
补骨脂：取结肠溶肠溶胶囊内容物1g，加水20ml溶解，水溶液加醋酸乙酯30ml萃取，分取醋酸乙酯液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。取补骨脂对照药材细粉0.5g，加醋酸乙酯20ml，超声30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为药材对照溶液。另取按肠溶部分处方比例制成缺补骨脂的阴性对照样品1g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。取补骨脂素、异补骨脂素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层检测波长为245nm；流速0.8ml/min；柱温25℃。理论板数按补骨脂素峰计算应不低于2000。
流动相的选择：甲醇-1％冰醋酸、甲醇-乙腈-水、甲醇-水均可作为含量测定的流动相***，色谱柱多采用反相柱(250*4.6mm，5μm)，检测波长均为245nm，柱温一般控制在25、35、40℃。
供试品溶液的制备：取结肠溶肠溶胶囊装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理(功率200W，频率59KHz)30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清夜，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取滤液，即得。结肠溶肠溶胶囊每粒含补骨脂以补骨脂素(C11H6O3)计，不得少于0.35mg。
实施例5：胶囊剂质量控制方法
所用胶囊的制法如实施例1或2。
其中胃溶胶囊的鉴别方法包括以下方法：
黄芪：取胃溶胶囊内容物3g，研细，加正丁醇30ml，置水浴上加热回流2小时，滤过，滤液置分液漏斗中，加1％氢氧化钠溶液振摇，洗涤3次，每次15ml，弃去碱液，再用正丁醇饱和的水洗至中性，弃去水层，正丁醇液于水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取黄芪对照药材细粉3g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液。另取按胃溶部分处方比例制成缺黄芪的阴性对照样品3g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取供试品溶液、药材对照溶液、阴性对照溶液各10μl、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置，日光下显相同的棕褐色斑点，紫外光灯(365nm)下显相同的橙黄色荧光斑点[4]。阴性对照无干扰。
白芍：取胃溶胶囊内容物2g，研细，加乙醇10ml，振摇5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取白芍对照药材细粉1g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液。取按胃溶部分处方比例制成缺白芍的阴性对照样品2g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸(40∶5∶10∶0.2)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点
肉桂：取胃溶胶囊内容物1.5g，加乙醇10ml，密塞，冷浸20分钟，时时振摇，滤过，滤液作为供试品溶液。取肉桂对照药材细粉0.5g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液。取按胃溶部分处方比例制成缺肉桂的阴性对照样品1.5g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。另取桂皮醛对照品，加乙醇制成每1ml含1μl的对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以石油醚(60～90℃)-醋酸乙酯(17∶3)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二硝基苯肼乙醇试液。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置，显相同颜色的斑点；
砂仁：取胃溶胶囊内容物2g，研细，加无水***20ml，冷浸过夜.滤过，滤液自然挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液.取砂仁对照药材细粉0.5g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液.另取按胃溶部分处方比例制成缺砂仁的阴性对照样品2g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液.取醋酸龙脑酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含10μl的溶液，作为对照品溶液.照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各5ul，分别点与同一硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯(22∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。阴性对照无干扰。
其中结肠溶肠溶胶囊的鉴别方法包括以下：
延胡索：取结肠溶肠溶胶囊内容物4g，研细，加氨试液30ml溶解，置分液漏斗中，加***50ml振摇提取，分取***层，回收溶剂，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取延胡索对照药材细粉1g，加氨饱和***30ml浸泡过夜，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液。另取按肠溶部分处方比例制成缺延胡索的阴性对照样品4g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。取延胡索乙素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述四种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-氯仿-甲醇(7.5∶4∶1)加1滴浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，以碘蒸气熏至斑点显色清晰。日光下检视，供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在空气中挥尽板上吸附的碘后，置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
补骨脂：取结肠溶肠溶胶囊内容物1g，加水20ml溶解，水溶液加醋酸乙酯30ml萃取，分取醋酸乙酯液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液。取补骨脂对照药材细粉0.5g，加醋酸乙酯20ml，超声30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为药材对照溶液。另取按肠溶部分处方比例制成缺补骨脂的阴性对照样品1g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。取补骨脂素、异补骨脂素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-醋酸乙酯(4∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％氢氧化钾甲醇溶液，置紫外光灯(365nm)下检视。供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同的两个荧光斑点[12]。
甘草：取结肠溶肠溶胶囊内容物5g，研细，加氯仿40ml，超声处理20分钟，滤过，弃去滤液，滤渣加甲醇50ml，超声处理20分钟，滤过，滤液浓缩至约5ml，加于已处理好的中性氧化铝柱(100～200目，15g，内径10～15mm)上，用40％甲醇150ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2次，每次25ml，合并正丁醇液，用氨水洗涤3次，每次20ml，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加1ml甲醇溶解，作为供试品溶液。取甘草对照药材细粉2g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液。另取按肠溶部分处方比例制成缺甘草的阴性对照样品5g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各8ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(15∶40∶22∶10)10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰.日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯(365nm)下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点.
防风：取结肠溶肠溶胶囊内容物1g，研细，加丙酮20ml，超声处理20分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液。取防风对照药材细粉1g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液。另取按肠溶部分处方比例制成缺防风的阴性对照样品1g，依照供试品溶液的制备方法制备阴性对照溶液。照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述三种溶液各15μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以氯仿-甲醇(8∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯(254nm)下检视。供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，显相同颜色的斑点。
含量测定方法包括对胃溶胶囊的芍药苷的含量测定和对结肠溶部分补骨脂素含量测定：
芍药苷的含量测：
仪器与试剂：
高效液相色谱仪：戴安公司P680泵，PDA-100二极管阵列检测器，ASI-100自动进样器
乙腈：色谱纯，水：超纯水，其他试剂为分析纯，含量测定用的芍药苷对照品由中国药品生物制品检定所提供。
色谱柱的选择：采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，经试验，能达到分离测定的目的。实验色谱柱采用：大连依利特ODS-AP 200*4.6mm，5μm；
流动相的选择：乙腈-水(17∶83)。
检测波长为230nm，流速1.0ml/min。
理论板数按芍药苷峰计算应不低于1500。
供试品溶液的制备：取胃溶胶囊内容物0.3g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理(功率200W，频率59KHz)30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清夜，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取滤液，即得。胃溶胶囊每粒含白芍以芍药苷(C23H28O11)计，不得少于3.00mg
补骨脂素的含量测定
仪器与试剂：
高效液相色谱仪：戴安公司P680泵，PDA-100二极管阵列检测器，ASI-100自动进样器
甲醇：色谱纯，水：超纯水，其他试剂为分析纯，含量测定用的补骨脂素对照品由中国药品生物制品检定所提供。
色谱柱：十八烷基硅烷键合色谱柱；流动相：甲醇-水(50∶50)；检测波长为245nm；流速0.8ml/min；柱温25℃。理论板数按补骨脂素峰计算应不低于2000。
供试品溶液的制备：取结肠溶肠溶胶囊内容物，研细，取0.4g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理(功率200W，频率59KHz)30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清夜，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取滤液，即得。补骨脂以补骨脂素(C11H6O3)计，不得少于0.35mg。
Claims (7)
1.一种用于溃疡性结肠炎的中药胶囊制剂，该制剂原料药由胃溶部分、结肠溶部分两部份组成，其中胃溶部分：
黄芪150-250重量份 党参100-200重量份 砂仁40-80重量份
白芍250-400重量份 当归30-70重量份 白术70-140重量份
肉桂20-40重量份，其中党参为米炒，当归、白术为土炒；
其中结肠溶部分：
制延胡索70-140重量份 荔枝核70-140重量份
炮干姜40-90重量份 炙甘草70-140重量份
防风70-140重量份 木香70-140重量份
盐制补骨脂70-140重量份 煅赤石脂250-350重量份；
其中胃溶部分、结肠溶部分分别制备，胃溶部分制成的胶囊数量是结肠溶部分制成胶囊数量的2倍；
其特征在于该制剂由如下方法制成：
胃溶部分七味，取砂仁、肉桂粉碎成细粉，过筛，混匀；其余黄芪等五味加水8-12倍量，浸泡20-40分钟后，煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液60℃以下减压浓缩至60℃相对密度为1.10，待冷至室温，加乙醇使含醇量为50-70％，搅匀，静置后，取上清液回收乙醇，在60℃以下减压浓缩至相对密度60℃时为1.20，60℃以下真空干燥成干浸膏，粉碎；与上述砂仁、肉桂细粉混匀，制粒，装入空心胶囊，制成胃溶胶囊；
结肠溶部分八味，取赤石脂4/5量，加水8-12倍量，煎煮1-2小时，静置沉淀，取上清液，备用；剩余的赤石脂粉碎成细粉，备用；其余延胡索等七味，加水11-15倍量，浸泡20-40分钟后，煎煮2-4次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液60℃以下减压浓缩至60℃相对密度为1.10，待冷至室温，加乙醇使含醇量为50-70％，搅匀，静置，取上清液与上述赤石脂的上清液合并，回收乙醇，60℃以下减压浓缩至相对密度60℃时为1.20，60℃以下真空干燥成干浸膏，粉碎；与赤石脂粉混匀，制粒，装入结肠溶肠溶空心胶囊，制成结肠溶肠溶胶囊。
2.如权利要求1所述的中药胶囊制剂，该制剂由下述原料药组成：胃溶部分：
黄芪220重量份 党参160重量份 砂仁50重量份
白芍320重量份 当归40重量份 白术90重量份
肉桂30重量份；
结肠溶部分：
延胡索110重量份 荔枝核120重量份 干姜70重量份
甘草110重量份 防风100重量份 木香80重量份
补骨脂90重量份 赤石脂280重量份；
其特征在于该制剂由如下方法制成：
胃溶部分七味，取砂仁、肉桂粉碎成细粉，过筛，混匀；其余黄芪等五味加水10倍量，浸泡30分钟后，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液60℃以下减压浓缩至60℃相对密度为1.10，待冷至室温，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置24小时后，取上清液回收乙醇，60℃以下减压浓缩至相对密度60℃时为1.20，60℃以下真空干燥成干浸膏，粉碎；与上述砂仁、肉桂细粉混匀，制粒，装入空心胶囊，制成胃溶胶囊；
结肠溶部分八味，取赤石脂4/5量，加水10倍量，煎煮1小时，静置沉淀，取上清液，备用；剩余的赤石脂粉碎成细粉，备用；其余延胡索等七味，加水13倍量，浸泡30分钟后，煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤液60℃以下减压浓缩至60℃相对密度为1.10，待冷至室温，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置24小时，取上清液与上述赤石脂的上清液合并，回收乙醇，60℃以下减压浓缩至相对密度60℃为1.20，60℃以下真空干燥成干浸膏，粉碎；与赤石脂粉混匀，制粒，装入结肠溶肠溶空心胶囊，制成结肠溶肠溶胶囊.
3.一种具有补脾益肠作用的中药胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
该制剂原料药由胃溶部分、结肠溶部分两部份组成，其中胃溶部分：
黄芪150-250重量份 党参100-200重量份 砂仁40-80重量份
白芍250-400重量份 当归30-70重量份 白术70-140重量份
肉桂20-40重量份，其中党参为米炒，当归、白术为土炒；
其中结肠溶部分：
制延胡索70-140重量 份荔枝核70-140重量份
炮干姜40-90重量 份炙甘草70-140重量份
防风70-140重量份 木香70-140重量份
盐制补骨脂70-140重量份煅赤石脂250-350重量份；
其中胃溶部分、结肠溶部分分别制备，胃溶部分制成的胶囊数量是结肠溶部分制成胶囊数量的2倍；
胃溶部分七味，取砂仁、肉桂粉碎成细粉，过筛，混匀；其余黄芪等五味加水8-12倍量，浸泡20-40分钟后，煎煮2-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，滤液60℃以下减压浓缩至60℃相对密度为1.10，待冷至室温，加乙醇使含醇量为50-70％，搅匀，静置后，取上清液回收乙醇，60℃以下减压浓缩至相对密度60℃时为1.20，60℃以下真空干燥成干浸膏，粉碎；与上述砂仁、肉桂细粉混匀，制粒，装入空心胶囊，制成胃溶胶囊；
结肠溶部分八味，取赤石脂4/5量，加水8-12倍量，煎煮1-2小时，静置沉淀，取上清液，备用；剩余的赤石脂粉碎成细粉，备用；其余延胡索等七味，加水11-15倍量，浸泡20-40分钟后，煎煮2-4次，每次1-2小时，合并煎液，滤过，滤液60℃以下减压浓缩至60℃相对密度为1.10，待冷至室温，加乙醇使含醇量为50-70％，搅匀，静置，取上清液与上述赤石脂的上清液合并，回收乙醇，60℃以下减压浓缩至相对密度60℃时为1.20，60℃以下真空干燥成干浸膏，粉碎；与赤石脂粉混匀，制粒，装入结肠溶肠溶空心胶囊，制成结肠溶肠溶胶囊。
4.如权利要求3所述的中药胶囊制剂的制备方法，其特征在于该方法为：
该制剂原料药由下述原料药组成：
胃溶部分：
黄芪220重量份 党参160重量份 砂仁50重量份
白芍320重量份 当归40重量份 白术90重量份
肉桂30重量份；
结肠溶部分：
延胡索110重量份 荔枝核120重量份 干姜70重量份
甘草110重量份 防风100重量份 木香80重量份
补骨脂90重量份 赤石脂280重量份；
胃溶部分七味，取砂仁、肉桂粉碎成细粉，过筛，混匀；其余黄芪等五味加水10倍量，浸泡30分钟后，煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液60℃以下减压浓缩至60℃相对密度1.10，待冷至室温，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置24小时后，取上清液回收乙醇，60℃以下减压浓缩至相对密度约60℃为1.20，60℃以下真空干燥成干浸膏，粉碎；与上述砂仁、肉桂细粉混匀，制粒，装入空心胶囊，制成胃溶胶囊；
结肠溶部分八味，取赤石脂4/5量，加水10倍量，煎煮1小时，静置沉淀，取上清液，备用；剩余的赤石脂粉碎成细粉，备用；其余延胡索等七味，加水13倍量，浸泡30分钟后，煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，滤液60℃以下减压浓缩至60℃相对密度1.10，待冷至室温，加乙醇使含醇量为60％，搅匀，静置24小时，取上清液与上述赤石脂的上清液合并，回收乙醇，60℃以下减压浓缩至相对密度60℃为1.20，60℃以下真空干燥成干浸膏，粉碎；与赤石脂粉混匀，制粒，装入结肠溶肠溶空心胶囊，制成结肠溶肠溶胶囊。
5.如权利要求1或2所述的中药胶囊制剂，其特征在于该制剂的鉴别包括以下方法，其中胃溶胶囊的鉴别包括以下方法中的一种或几种：
a.黄芪：取胃溶胶囊内容物3g，研细，加正丁醇30ml，置水浴上加热回流2小时，滤过，滤液置分液漏斗中，加1％氢氧化钠溶液振摇，洗涤3次，每次15ml，弃去碱液，再用正丁醇饱和的水洗至中性，弃去水层，正丁醇液于水浴上蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；取黄芪对照药材细粉3g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液；另取黄芪甲苷对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取供试品溶液、药材对照溶液、对照品溶液5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以12-15∶6-8∶1-3氯仿-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置，日光下显相同的棕褐色斑点，365nm紫外光灯下显相同的橙黄色荧光斑点；
b.白芍：取胃溶胶囊内容物2g，研细，加乙醇10ml，振摇5分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；取白芍对照药材细粉1g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液；另取芍药苷对照品，加乙醇制成每1ml含1mg溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以35-45∶3-7∶8-12∶0.1-0.4氯仿-醋酸乙酯-甲醇-甲酸为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同的蓝紫色斑点；
c.肉桂：取胃溶胶囊内容物1.5g，加乙醇10ml，密塞，冷浸20分钟，时时振摇，滤过，滤液作为供试品溶液；取肉桂对照药材细粉0.5g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液；另取桂皮醛对照品，加乙醇制成每1ml含1μl的对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以15-19∶2-4石油醚60～90℃-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以二硝基苯肼乙醇试液；供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置，显相同颜色的斑点；
d.砂仁：取胃溶胶囊内容物2g，研细，加无水***20ml，冷浸过夜；滤过，滤液自然挥干，残渣加无水乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；取砂仁对照药材细粉0.5g，依照供试品溶液的制备方法，制得药材对照溶液；取醋酸龙脑酯对照品，加无水乙醇制成每1ml含10μl的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各5ul，分别点与同一硅胶G薄层板上，以20-24∶1环己烷-乙酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以5％香草醛硫酸溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照品和对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
其中结肠溶胶囊的鉴别包括以下方法中的一种或几种：
e.延胡索：取结肠溶肠溶胶囊内容物4g，研细，加氨试液30ml溶解，置分液漏斗中，加***50ml振摇提取，分取***层，回收溶剂，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；取延胡索对照药材细粉1g，加氨饱和***30ml浸泡过夜，滤过，滤液蒸干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；取延胡索乙素对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述三种溶液各3μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以6-8∶3-5∶1正己烷-氯仿-甲醇加1滴浓氨试液为展开剂，展开，取出，晾干，以碘蒸气熏至斑点显色清晰；日光下检视，供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；在空气中挥尽板上吸附的碘后，置365nm紫外光灯下检视，供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
f.补骨脂：取结肠溶肠溶胶囊内容物1g，加水20ml溶解，水溶液加醋酸乙酯30ml萃取，分取醋酸乙酯液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；取补骨脂对照药材细粉0.5g，加醋酸乙酯20ml，超声30分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为药材对照溶液；取补骨脂素、异补骨脂素对照品，加醋酸乙酯制成每1ml各含2mg的混合溶液，作为对照品溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各4μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以3-5∶1-2正己烷-醋酸乙酯为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％氢氧化钾甲醇溶液，置紫外光灯365nm下检视；供试品色谱中，在与对照品、对照药材色谱相应的位置上，显相同的两个荧光斑点；
g.甘草：取结肠溶肠溶胶囊内容物5g，研细，加氯仿40ml，超声处理15-30分钟，滤过，弃去滤液，滤渣加甲醇50ml，超声处理15-30分钟，滤过，滤液浓缩至约5ml，加于已处理好的中性氧化铝柱100～200目，15g，内径10～15mm上，用40％甲醇150ml洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加水30ml使溶解，用水饱和的正丁醇提取2-3次，每次25ml，合并正丁醇液，用氨水洗涤2-4次，每次20ml，正丁醇液置水浴上蒸干，残渣加1ml甲醇溶解，作为供试品溶液；取甘草对照药材细粉2g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述二种溶液各8ul，分别点于同一硅胶G薄层板上，以13-17∶38-45∶20-25∶8-12氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水10℃以下放置的下层溶液为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；日光下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；置紫外光灯365nm下检视，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
h.防风的薄层色谱鉴别实验：取结肠溶肠溶胶囊内容物1g，研细，加丙酮20ml，超声处理15-25分钟，滤过，滤液蒸干，残渣加乙醇1ml使溶解，作为供试品溶液；取防风对照药材细粉1g，依照供试品溶液的制备方法，制得对照药材溶液；照薄层色谱法试验，吸取上述二种溶液各15μl，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，以7-9∶1氯仿-甲醇为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外灯254nm下检视；供试品色谱中，在与对照药材相应的位置上，显相同颜色的斑点。
6.如权利要求1或2所述的中药胶囊制剂，其特征在于该制剂的含量测定法包括以下方法：
a.芍药苷的含量测定：
色谱柱的选择：采用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；
流动相的选择：乙腈-水的比例为15-19∶75-88
检测波长为230nm，流速1.0ml/min；
理论板数按芍药苷峰计算应不低于1500；
供试品溶液的制备：取胃溶胶囊内容物0.3g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理，功率，150-300W，频率，40-70KHz，20-40分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清液，用0.45μm微孔滤膜滤过，取滤液，即得；
b.补骨脂素的含量测定：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；流动相：45-55∶45-55的甲醇-1％冰醋酸或甲醇-乙腈-水或甲醇-水；检测波长为245nm；流速0.8ml/min；柱温25-40℃；理论板数按补骨脂素峰计算应不低于2000；
供试品溶液的制备：取结肠溶肠溶胶囊内容物0.4g，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理功率，150-300W，频率，40-70KHz，20-40分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清液，用0.45μm微孔滤膜滤过，取滤液，即得。
7.如权利要求6所述的中药胶囊制剂，其特征在于该制剂的含量测定法包括以下方法：
芍药苷的含量测：
色谱柱的选择：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱
流动相的选择：17∶83的乙腈-水；
检测波长为230nm，流速1.0ml/min；
理论板数按芍药苷峰计算应不低于1500；
供试品溶液的制备：取胃溶胶囊内容物0.3g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理，功率200W，频率59KHz，30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清液，用0.45μm微孔滤膜滤过，取滤液，即得；
补骨脂素的含量测定：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱；流动相：50∶50的甲醇-水；检测波长为245nm；流速0.8ml/min；柱温25℃；理论板数按补骨脂素峰计算应不低于2000；
供试品溶液的制备：取结肠溶肠溶胶囊装量差异项下的内容物，研细，取0.4g，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇约20ml，超声处理，功率200W，频率59KHz，30分钟，放冷，加甲醇至刻度，摇匀，静置，取上清夜，用0.45μm微孔滤膜滤过，取滤液，即得。
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| CN1768854A (zh) | 2006-05-10 |
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