CN113087704A - 一种蛋白降解剂化合物的制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种蛋白降解剂化合物的制备方法和应用，具体地，本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为雄激素受体(AR)降解的应用。

Description

一种蛋白降解剂化合物的制备方法和应用
本申请主张如下优先权：
CN201911342649.0，申请日：2019年12月23日，
CN202010200682.6，申请日：2020年03月20日，
CN202010496353.0，申请日：2020年06月03日，
CN202011486334.6，申请日：2020年12月16日。
技术领域
本发明涉及式(Ⅰ)所示化合物及其药效上可接受的盐，以及该化合物作为雄激素受体(AR)降解的应用。
背景技术
***癌(PCa)是全球最常见癌症之一，是导致全球成人男性死亡的癌症第二大杀手。***癌在早期并无显著症状，且生长较为缓慢，到达晚期阶段会出现尿频、排尿困难、尿血、尿痛等症状，并可能转移至其他部位，一般患者被发现时已是癌症晚期。在美国，***癌的发病率已超过肺癌而成为第一位危害男性健康的癌症。我国2016年***癌新发患者为12万人，预计至2030年，我国***癌新发患者数量将达到23.7万人，新发患者数量的年复合增长率为5％。也意味着未来10年，我国***癌的发病率将进入高峰期，成为男性癌症第一杀手。由于早期诊断率较低，中国***癌患者的死亡率远远高于发达国家。在美国，患病5年的患者生存率在98％以上，而同样的患者在中国生存率仅为50％。
***癌是一种雄激素依赖的肿瘤，雄激素可以刺激***癌细胞的生长和疾病进展。内分泌治疗是常规的治疗手段之一，例如晚期PCa的治疗标准主要为雄激素剥夺疗法(ADT)，如采用手术去势(双侧睾丸切除)/药物去势(如注射诺雷得)。ADT疗法在治疗的初期具有显著的效果，但是随着疾病的进展，雄激素受体(AR)发生突变，突变的AR对于低水平的雄激素更加敏感，从而驱使疾病进展为去势抵抗***癌(CRPC)。几乎所有的晚期***癌患者在接受内分泌治疗后，都会最终进展为CRPC。此外，高达30％的***癌患者会在初步治疗的10年内转变为转移性去势抵抗***癌(mCRPC)。目前临床上，确诊为早期局灶性***癌的患者通常是能够治愈的，但确诊为无症状或轻微症状转移去势抵抗性***癌(mCRPC)的患者，在临床上尚无治愈的选择。
目前获批的用于治疗转移性去势抵抗***癌的口服药物，主要有阿比特龙和恩扎鲁胺。其中，阿比特龙为新型的雄激素生物合成抑制剂，它能够阻断睾丸、肾上腺或者肿瘤细胞内环境中雄激素的合成。而恩扎鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，能够竞争性的抑制雄激素与受体的结合。当恩扎鲁胺与AR结合后，也可以进一步抑制AR的细胞核转运，从而阻断AR与DNA的相互作用。
尽管为去势难治性的，CRPC仍依赖于AR信号传导轴以继续生长。AR的突变，使得靶向AR的小分子拮抗活性降低，甚至转变为AR激动剂，这在临床上表现为耐药。因此选择性的雄激素受体降解剂(SARD)不仅能够抑制雄性激素受体，阻断雄激素受体信号传导的过程，同时也能够降解受体本身，带来更多的受益。
本发明主要依托于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术，得到一类选择性的AR降解剂(SARD)。PROTAC技术主要依托于细胞内的泛素-蛋白酶体***。该***是细胞内的“清洁工”，泛素化***的主要作用是将细胞中变性、变异或有害的蛋白泛素化。泛素化的蛋白质，则被细胞内部的蛋白酶体***降解。PROTAC的设计思路在于：分子一端为AR相互作用片段，另一端为泛素-蛋白酶体相互作用片段，通过中间连接，将两端连接成为一个嵌合型分子。PROTAC通过同时和靶标蛋白(AR)以及蛋白酶体***相互作用，使得蛋白酶体和AR蛋白在空间上相互靠近，进而使得AR被泛素化而降解。
小分子PROTAC技术于2008年被报道，目前仅有Arvinas公司的一个基于AR降解的小分子药物ARV-110(目前结构未知)处于临床一期研发阶段。PROTAC技术属于前沿领域，近年大量的文献报道表明，PROTAC同时与降解靶标、泛素化***结合而发挥作用，其作用机理远复杂于传统的小分子药物：这类分子的作用模式涉及三体结合动力学，并受PROTAC自身的催化剂特征(以及潜在的钩状效应问题)影响。因此PROTAC的分子设计思路与小分子也截然不同，并无明显的规律性可言，常见的药化策略，如有效片段的等效替换等，在这类分子的设计中也并不一定适用。
专利CN110506039A基于PROTAC技术设计了一系列化合物，其中公开了实施例158。该类PROTAC分子普遍具有分子量大、溶解度差的缺陷，限制了药物剂量的提升。因此，提升化合物体内代谢稳定性、提高同等给药剂量下药物活性(动物药效)对该类药物开发有着重要的意义。
Figure BDA0002856117820000021
目前本领域仍然需要开发具有新型结构的、用于AR降解的PROTAC分子。
发明内容
在本发明的一方面，本发明提供了式(I)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure BDA0002856117820000022
其中，X选自C(R)和N；
T1、T2、T3、T4分别独立地选自C(R)和N；
T5选自-(C＝O)-和-CH2-；
R1、R2、R3、R4分别独立地选自CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个R取代；
L1、L2、L3分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-NH-、-O-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-O-C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基、苯基和5～9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基、苯基或5～9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代；
RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
Figure BDA0002856117820000031
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、
Figure BDA0002856117820000032
CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2和CF3；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH和C1-6烷基；
R5选自H、卤素和C1-6烷基；
上述3～10元杂环烷基或5～9元杂芳基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的另一方面，本发明还提供了式(II)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure BDA0002856117820000033
其中，环A、环B分别独立地选自3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基或缺失，所述3-8元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R1、R2、R3、R4分别独立地选自CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个R取代；
X选自C(R)和N；
T1、T2、T3、T4分别独立地选自C(R)和N；
T5选自-(C＝O)-和-CH2-；
L2选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-O-C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基、苯基和5～9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基、苯基或5～9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代；
RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
Figure BDA0002856117820000041
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、
Figure BDA0002856117820000042
CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2和CF3；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH和C1-6烷基；
R5选自H、卤素和C1-6烷基；
上述3～8元杂环烷基、3～10元杂环烷基、5-6元杂芳基或5～9元杂芳基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
在本发明的一些技术方案中，上述结构单元
Figure BDA0002856117820000043
选自
Figure BDA0002856117820000044
Figure BDA0002856117820000045
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R选自H、卤素、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R1、R2分别独立地选自CN、卤素、CH3O-和-CF3，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述R3、R4分别独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述结构单元
Figure BDA0002856117820000046
选自
Figure BDA0002856117820000047
Figure BDA0002856117820000051
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述L1、L2、L3分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-3烷基、-C1-4烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-4烷基-O-、-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基-、-O-C2-3烯基、C2-3炔基、C3-8环烷基、3～8元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，所述C1-3烷基、-C1-4烷基-O-、-O-C1-4烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-8环烷基、3～8元杂环烷基、苯基或5～6元杂芳基任选被1、2或3个RL取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
Figure BDA0002856117820000052
C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基和C1-3烷氨基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述L1、L2、L3分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、-CH(CH3)-、CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、
Figure BDA0002856117820000053
Figure BDA0002856117820000054
Figure BDA0002856117820000055
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述L2选自O、-C1-3烷基-、-O-C1-4烷基-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-4烷基-O-、-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基-、
Figure BDA0002856117820000056
所述-C1-3烷基-、-O-C1-4烷基-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-4烷基-O-或-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基-任选被1、2、3个RL取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述L2选自-O-、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、
Figure BDA0002856117820000061
Figure BDA0002856117820000062
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述结构单元
Figure BDA0002856117820000063
选自
Figure BDA0002856117820000064
Figure BDA0002856117820000065
Figure BDA0002856117820000066
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述环A、环B分别独立地选自4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基，所述4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述环A选自氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基和四氢吡咯基，所述氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基和四氢吡咯基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述环A选自
Figure BDA0002856117820000071
Figure BDA0002856117820000072
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述环B选自吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、哌啶基、氮杂环丁烷基和哌嗪-2-酮基，所述吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、哌啶基、氮杂环丁烷基或哌嗪-2-酮基任选被1、2或3个R取代，其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述环B选自
Figure BDA0002856117820000073
Figure BDA0002856117820000074
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述结构单元
Figure BDA0002856117820000075
选自
Figure BDA0002856117820000076
Figure BDA0002856117820000077
Figure BDA0002856117820000078
其余变量如本发明所定义。
在本发明的一些技术方案中，上述结构单元
Figure BDA0002856117820000079
选自
Figure BDA00028561178200000710
Figure BDA0002856117820000081
其余变量如本发明所定义。
在本发明的再一方面，本发明还提供了下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
Figure BDA0002856117820000082
Figure BDA0002856117820000091
Figure BDA0002856117820000101
Figure BDA0002856117820000111
Figure BDA0002856117820000121
在本发明的再一方面，本发明还提出了前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐在制备预防和/或治疗癌症或肯尼迪氏病的药物中的用途。
在本发明的一些方案中，上述癌症为AR相关的癌症，如***癌和乳腺癌等。
在本发明的再一方面，本发明还提出了一种治疗癌症(如***癌和乳腺癌等)或肯尼迪氏病的方法。所述方法包括对患者施用前面所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
这里所采用的术语“药效上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药效上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药效上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机胺或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药效上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、三氟乙酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药效上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明要求保护的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valencetautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”或“被…取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。术语“任选被取代的”或“任选被…取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被1、2或3个R’所取代，则所述基团可以任选地1个或2个或3个R’所取代，并且每种情况下的R’都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如
Figure BDA0002856117820000131
中L1代表单键时表示该结构实际上是
Figure BDA0002856117820000132
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。
当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure BDA0002856117820000141
中连接基团L为-CH2O-，此时-CH2O-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接苯基和环戊基构成
Figure BDA0002856117820000142
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接苯基和环戊基构成
Figure BDA0002856117820000143
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-6元环”是指环绕排列3-6个原子的“环”。
除非另有规定，术语“C1-6烷基”用于表示直链或支链的由1至6个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-6烷基包括C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6和C5烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次
Figure BDA0002856117820000144
)。C1-6烷基的实例包括但不限于CH3、
Figure BDA0002856117820000145
Figure BDA0002856117820000146
Figure BDA0002856117820000147
等。
除非另有规定，术语“C1-3烷基”用于表示直链或支链的由1至3个碳原子组成的饱和碳氢基团。所述C1-3烷基包括C1-2和C2-3烷基等；其可以是一价(如CH3)、二价(-CH2-)或者多价(如次
Figure BDA0002856117820000148
)。C1-3烷基的实例包括但不限于CH3、
Figure BDA0002856117820000149
等。
除非另有规定，“C2-3烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。所述C2-3烯基包括C3和C2烯基；所述C2-3烯基可以是一价、二价或者多价。C2-3烯基的实例包括但不限于
Figure BDA00028561178200001410
Figure BDA00028561178200001411
等。
除非另有规定，“C2-3炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至3个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。其可以是一价、二价或者多价。所述C2-3炔基包括C3和C2炔基。C2-3炔基的实例包括但不限于
Figure BDA00028561178200001412
等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氧基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4和C3烷氧基等。C1-6烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)、丁氧基(包括n-丁氧基、异丁氧基、s-丁氧基和t-丁氧基)、戊氧基(包括n-戊氧基、异戊氧基和新戊氧基)、己氧基等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氧基”表示通过一个氧原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氧基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氧基等。C1-3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基和异丙氧基)等。
除非另有规定，术语“C1-6烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷氨基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷氨基等。C1-6烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-N(CH2CH3)(CH2CH3)、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2、-NHCH2CH2CH2CH3等。
除非另有规定，术语“C1-3烷氨基”表示通过氨基连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷氨基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷氨基等。C1-3烷氨基的实例包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-N(CH3)CH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2(CH3)2等。
除非另有规定，术语“C1-6烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至6个碳原子的烷基基团。所述C1-6烷硫基包括C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-4、C6、C5、C4、C3和C2烷硫基等。C1-6烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等等。
除非另有规定，术语“C1-3烷硫基”表示通过硫原子连接到分子的其余部分的那些包含1至3个碳原子的烷基基团。所述C1-3烷硫基包括C1-3、C1-2、C2-3、C1、C2和C3烷硫基等。C1-3烷硫基的实例包括但不限于-SCH3、-SCH2CH3、-SCH2CH2CH3、-SCH2(CH3)2等。
除非另有规定，“C3-9环烷基”表示由3至9个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-9环烷基包括C3-8、C3-7、C3-6、C3-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-9环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷等。
除非另有规定，“C3-6环烷基”表示由3至6个碳原子组成的饱和环状碳氢基团，其为单环和双环体系，所述C3-6环烷基包括C3-5、C4-5和C5-6环烷基等；其可以是一价、二价或者多价。C3-6环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
除非另有规定，术语“3-12元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至12个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环、双环和三环体系，其中双环和三环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-12元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-12元杂环烷基包括3-10元、3-9元、3-8元、3-6元、3-5元、4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-12元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或二氧杂环庚烷基、
Figure BDA0002856117820000151
等。
除非另有规定，术语“3-9元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至9个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-9元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-9元杂环烷基包括3-6元、4-7元、4元、5元、6元、7元、8元、9元杂环烷基等。3-9元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，术语“3-6元杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示由3至6个环原子组成的饱和环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子，其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。其包括单环和双环体系，其中双环体系包括螺环、并环和桥环。此外，就该“3-6元杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。所述3-6元杂环烷基包括4-6元、5-6元、4元、5元和6元杂环烷基等。3-6元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基(包括四氢噻吩-2-基和四氢噻吩-3-基等)、四氢呋喃基(包括四氢呋喃-2-基等)、四氢吡喃基、哌啶基(包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌嗪基(包括1-哌嗪基和2-哌嗪基等)、吗啉基(包括3-吗啉基和4-吗啉基等)、二噁烷基、二噻烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、1,2-噁嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基或高哌啶基等。
除非另有规定，本发明术语“C6-10芳环”和“C6-10芳基”可以互换使用，术语“C6-10芳环”或“C6-10芳基”表示由6至10个碳原子组成的具有共轭π电子体系的环状碳氢基团，它可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其可以是一价、二价或者多价，C6-10芳基包括C6-9、C9、C10和C6芳基等。C6-10芳基的实例包括但不限于苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-12元杂芳环”和“5-12元杂芳基”可以互换使用，术语“5-12元杂芳基”是表示由5至12个环原子组成的具有共轭π电子体系的环状基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其可以是单环、稠合双环或稠合三环体系，其中各个环均为芳香性的。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-12元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-12元杂芳基包括5-10元、5-9元、5-8元、5-7元、5-6元、5元和6元杂芳基等。所述5-12元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基和4H-1,2,4-***基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基、嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)、苯并噻唑基(包括5-苯并噻唑基等)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括2-苯并咪唑基等)、苯并噁唑基、吲哚基(包括5-吲哚基等)、异喹啉基(包括1-异喹啉基和5-异喹啉基等)、喹喔啉基(包括2-喹喔啉基和5-喹喔啉基等)或喹啉基(包括3-喹啉基和6-喹啉基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-6元杂芳环”和“5-6元杂芳基”可以互换使用，术语“5-6元杂芳基”表示由5至6个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-6元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-6元杂芳基包括5元和6元杂芳基。所述5-6元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基和4H-1,2,4-***基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，本发明术语“5-10元杂芳环”和“5-10元杂芳基”可以互换使用，术语“5-9元杂芳基”表示由5至10个环原子组成的具有共轭π电子体系的单环基团，其1、2、3或4个环原子为独立选自O、S和N的杂原子，其余为碳原子。其中氮原子任选地被季铵化，氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。5-10元杂芳基可通过杂原子或碳原子连接到分子的其余部分。所述5-10元杂芳基包括5元、6元、7元、8元、9元、10元杂芳基。所述5-10元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基(包括N-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基等)、吡唑基(包括2-吡唑基和3-吡唑基等)、咪唑基(包括N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基和5-咪唑基等)、噁唑基(包括2-噁唑基、4-噁唑基和5-噁唑基等)、***基(1H-1,2,3-***基、2H-1,2,3-***基、1H-1,2,4-***基和4H-1,2,4-***基等)、四唑基、异噁唑基(3-异噁唑基、4-异噁唑基和5-异噁唑基等)、噻唑基(包括2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基等)、呋喃基(包括2-呋喃基和3-呋喃基等)、噻吩基(包括2-噻吩基和3-噻吩基等)、吡啶基(包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基等)、吡嗪基或嘧啶基(包括2-嘧啶基和4-嘧啶基等)。
除非另有规定，Cn-n+m或Cn-Cn+m包括n至n+m个碳的任何一种具体情况，例如C1-12包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、和C12，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如C1-12包括C1-3、C1-6、C1-9、C3-6、C3-9、C3-12、C6-9、C6-12、和C9-12等；同理，n元至n+m元表示环上原子数为n至n+m个，例如3-12元环包括3元环、4元环、5元环、6元环、7元环、8元环、9元环、10元环、11元环、和12元环，也包括n至n+m中的任何一个范围，例如3-12元环包括3-6元环、3-9元环、5-6元环、5-7元环、5-10元环、6-7元环、6-8元环、和6-10元环等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。
化合物依据本领域常规命名原则或者使用
Figure BDA0002856117820000182
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
附图说明
图1为化合物14对人***癌VCaP细胞皮下异种移植肿瘤CB17 SCID小鼠模型肿瘤体积生长的影响。
图2为化合物14对人***癌VCaP细胞皮下异种移植肿瘤CB17 SCID小鼠模型体重的影响。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着存在对本申请而言任何不利的限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
中间体的制备
参考例1：中间体I-1的制备
Figure BDA0002856117820000181
在室温下将5-溴-3,3-二甲基-1H-吲哚-2-酮(3.50g,14.60mmol)和叔丁醇钾(2.46g,21.90mmol)溶于二甲亚砜(50mL)中。混合物搅拌反应30分钟后，将2-氯-4-氟苯腈(2.72g,17.50mmol)加入到上述反应液中，反应液在20℃搅拌20小时。向反应体系中加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，分出有机相，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-1。
LC-MS(ESI)[M+H]+375.1；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),1.42(s,6H).
参考例2：中间体I-2的制备
Figure BDA0002856117820000191
在室温下，将中间体I-1(1.00g,2.67mmol)，联硼酸频那醇酯(1.08g,4.01mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(195mg,0.27mmol)和醋酸钾(785mg,8.01mmol)溶于二氧六环(40mL)中，反应液置换氮气三次后加热到90℃搅拌两个小时。将反应液减压蒸干，残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-2。
LC-MS(ESI)[M+H]+423.3。
参考例3：中间体I-3的制备
Figure BDA0002856117820000192
在25℃下，将3-羟甲基-N-Boc-氮杂环丁烷(1.00g,5.34mmol)溶于盐酸/二氧六环(10mL)，室温反应5小时。将反应液减压蒸干得到中间体I-3的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
参考例4：中间体I-4的制备
Figure BDA0002856117820000193
在25℃下，将中间体I-3(800.00mg)溶于二甲亚砜(20mL)中，依次加入碳酸钾(2.21g,16.02mmol)，对溴碘苯(1.81g,6.41mmol)，L-脯氨酸(123.19mg,1.07mmol)，碘化亚铜(203.78mg,1.07mmol)。将反应液于氮气保护下，90℃搅拌16小时。待反应液冷却至室温，向反应液中加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。滤液减压浓缩得残余物，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-4。
LC-MS(ESI)[M+H]+：242.0。
参考例5：中间体I-5的制备
Figure BDA0002856117820000194
将草酰氯(420.11mg,3.31mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却到-60℃，缓慢加入二甲亚砜(532.07mg,6.81mmol)，将反应液于-60℃搅拌0.5小时。加入中间体I-4(500.00mg,2.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。反应液于-60℃搅拌1小时后，加入三乙胺(1.05g,10.35mmol)，并将反应液于-60℃继续搅拌0.5小时。将反应液升至室温，搅拌0.5小时后，加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得残余物，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-5。
LC-MS(ESI)[M+H]+：240.0。
参考例6：中间体I-6的制备
Figure BDA0002856117820000201
在25℃下，将中间体I-5(200.00mg,0.83mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，依次加入1-Boc-哌嗪(232.72mg,1.25mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(353.09mg,1.67mmol)，冰乙酸(5.00mg,0.083mmol)，室温下搅拌16小时。向反应体系中加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得残余物，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-6。
LC-MS(ESI)[M+H]+：410.2。
参考例7：中间体I-7的制备
Figure BDA0002856117820000202
将中间体I-6(200.00mg,0.48mmol)溶于二氧六环/水的混合溶液(8mL/2mL)中，依次加入碳酸钾(194.93mg,1.41mmol)，中间体I-2(239.52mg,0.56mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(68.78mg,0.094mmol)。将反应液于氮气保护下，80℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩得残余物，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-7。
LC-MS(ESI)[M+H]+：626.4。
参考例8：中间体I-8的制备
Figure BDA0002856117820000203
将中间体I-7(200.00mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)，并将反应液于室温搅拌3小时。反应液减压浓缩得残余物，残余物经硅胶色谱法纯化得到中间体I-8。
LC-MS(ESI)[M+H]+：526.3。
参考例9：中间体I-9的制备
Figure BDA0002856117820000211
在室温下，将3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(991mg,6.02mmol)和醋酸钠(988mg,12.04mmol)加入到4-氟邻苯二甲酸酐(1.0g,6.02mmol)的醋酸(10mL)溶液中。反应混合物于120℃下反应16小时。反应液降至室温，减压浓缩除去大部分的醋酸溶液。残余物倒入水(25mL)中，搅拌10分钟，过滤。滤饼用水(20mL×2)洗涤，真空干燥得到中间体I-9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H),8.01(dd,J＝8.3,4.5Hz,1H),7.85(dd,J＝7.5,2.3Hz,1H),7.76–7.69(m,1H),5.16(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),2.95–2.83(m,1H),2.65–2.51(m,2H),2.11–2.02(m,1H).
参考例10：中间体I-10的制备
Figure BDA0002856117820000212
向N-甲基吡咯烷酮(100mL)中加入2-甲氧基-4-溴苯腈(6.20g,29.20mmol)，3,3-二甲基-1氢-吲哚-2-酮(4.71g,29.20mmol)，(1R,2R)-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(1.66g,11.70mmol)，碘化亚铜(1.11g,5.84mmol)和碳酸钾(8.07g,58.40mmol)。将反应体系于140℃、氩气氛围下搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合并有机相。有机相用饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂，粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-10。
LCMS(ESI)[M+H]+293.1。
参考例11：中间体I-11的制备
Figure BDA0002856117820000213
将中间体I-10(530mg,1.81mmol)和乙酸钠(148mg,1.81mmol)溶于乙酸(8mL)中，室温搅拌下加入液溴(347mg,2.17mmol)的乙酸(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将混合物倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相。有机相用饱和碳酸氢钠溶液(50mL×2)洗，饱和氯化钠水溶液(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-11。
LC-MS(ESI)[M+H]+371.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.36(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.12-7.05(m,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),3.96(s,3H),1.49(s,6H)。
参考例12：中间体I-12的制备
Figure BDA0002856117820000221
在25℃下，将中间体I-11(500mg，1.35mmol)溶于二氧六环(10mL)中，然后在上述溶液中依次加入联硼酸频那醇酯(448mg，1.75mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(95mg，0.13mmol)和乙酸钾(264mg，2.7mmol)。将混合液在氮气体系保护下80℃条件下搅拌过夜。待反应完成后，将反应液倒入水(20mL)中，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-12。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)d 7.82(d,J＝8.00Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(dd,J＝1.13,7.88Hz,1H),7.33(d,J＝1.50Hz,1H),7.16-7.23(m,1H),7.00(d,J＝8.00Hz,1H),4.01(s,3H),1.50(s,6H),1.23-1.29(m,12H).
参考例13：中间体I-13的制备
Figure BDA0002856117820000222
将中间体I-6(150mg,0.366mmol)，中间体I-12(152mg,0.363mmol)和磷酸钾(232mg,1.09mmol)溶于四氢呋喃/水的混合液(5mL/5mL)中。氩气保护搅拌下加入(2'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)(二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)磷酰基)氯化钯(28mg,0.036mmol)。反应混合物在70℃，氩气保护下搅拌8小时。向上述反应液中加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-13。
LC-MS(ESI)[M+H]+622.5。
参考例14：中间体I-14的制备
Figure BDA0002856117820000231
将中间体I-13(166mg,0.267mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应16小时。反应液浓缩后得到中间体I-14的粗产物，该粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
参考例15：中间体I-15的制备
Figure BDA0002856117820000232
将5-溴-3,3-二甲基-1H-吲哚-2-酮(5.76g,24.00mmol)和4-氟-2-三氟甲基苯乙腈(6.81g,36.00mmol)溶于二甲亚砜(60mL)中，常温下加入叔丁醇钾(4.04g,36.00mmol)，并将反应液于20℃搅拌5小时。向反应体系中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩，残余物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-15。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.05(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),1.44(s,6H).
参考例16：中间体I-16的制备
Figure BDA0002856117820000233
在25℃下，将中间体I-15(200mg,0.48mmol)溶于二氧六环(10mL)中，依次加入联硼酸频那醇酯(185mg,0.73mmol)、乙酸钾(100mg,0.96mmol)以及[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(35mg,0.048mmol)。将反应混合物在氮气保护下80℃搅拌12小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-16。
LCMS(ESI)[M+H]+457.18.
参考例17：中间体I-17的制备
Figure BDA0002856117820000234
将中间体1-6(150mg,0.36mmol)，中间体I-16(250mg,0.55mmol)和磷酸钾(235mg,1.11mmol)溶于四氢呋喃和水的混合液(8mL/2mL)中。氩气保护搅拌下加入(2'-氨基-[1,1'-联苯]-2-基)(二环己基(2',6'-二异丙氧基-[1,1'-联苯]-2-基)磷酰基)氯化钯(29mg,0.037mmol)。反应混合物在60℃氩气保护下搅拌5小时。向上述反应液加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水(30mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到I-17的残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-17。
LC-MS(ESI)[M+H]+660.4。
参考例18：中间体I-18的制备
Figure BDA0002856117820000241
将中间体I-17(160mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应6小时。反应液浓缩后得到中间体I-18的粗产物，该粗产品未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+560.4。
参考例19：中间体I-19的制备
Figure BDA0002856117820000242
将5-溴苯酞(3.00g,14.08mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，依次加入1-Boc-哌嗪(2.62g，14.08mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(816mg,1.41mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(1.29g,1.41mmol)和磷酸钾(5.97g，28.16mmol)。反应混合在氩气保护下，100℃下搅拌10小时。反应液冷却至室温后，过滤，浓缩得残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-19。
LC-MS(ESI)[M+H]+319.3。
参考例20：中间体I-20的制备
Figure BDA0002856117820000243
将中间体I-19(1.00g,3.14mmol)溶于甲醇/水/四氢呋喃(30mL,1:1:1)中，加入氢氧化钠(502mg,12.56mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时。反应液用HCl水溶液(1M)将PH调至5以下，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-20。
LC-MS(ESI)[M+H]+337.0。
参考例21：中间体I-21的制备
Figure BDA0002856117820000251
将中间体I-20(600mg,1.78mmol)溶于甲醇/乙酸乙酯(20mL,1:1)中，加入三甲基硅烷化重氮甲烷(611mg,5.35mmol)。反应混合物在-10℃下搅拌0.25小时。反应液减压浓缩后，残余物加入水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-21得粗产物。该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+351.2。
参考例22：中间体I-22的制备
Figure BDA0002856117820000252
将中间体I-21(400mg)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入甲基磺酰氯(170mg,1.48mmol)和三乙胺(346mg,3.42mmol)。反应混合物在0℃下搅拌2小时。反应液减压浓缩得残留物，向残留物中加入水(30mL)，并用二氯甲烷(30mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-22的粗产物。该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+429.0。
参考例23：中间体I-23的制备
Figure BDA0002856117820000253
将中间体I-22(350mg)溶于乙腈(20mL)中，加入中间体3-氨基-2,6-哌啶二酮(157mg,1.23mmol)和N,N-二异丙基乙胺(318mg,2.46mmol)。反应混合物在80℃下搅拌反应16小时。反应混合物冷却至室温后过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-23。
LC-MS(ESI)[M+H]+429.1。
参考例24：中间体I-24的制备
Figure BDA0002856117820000254
将中间体I-23(200mg,0.467mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三氟乙酸(160mg,1.40mmol)。反应混合物在室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩后得残留物。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-24。
LC-MS(ESI)[M+H]+329.2。
参考例25：中间体I-25的制备
Figure BDA0002856117820000261
将中间体I-4(1.00g,4.13mmol)，中间体I-2(2.09g,4.96mmol)和磷酸钾(2.63g,12.4mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(20mL)中。氩气保护搅拌下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(302mg,0.41mmol)。反应混合物100℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，减压浓缩除去有机溶剂得到粗产品。粗产品经硅胶色谱法分离纯化得中间体I-25。
LC-MS(ESI)[M+H]+458.3。
参考例26：中间体I-26的制备
Figure BDA0002856117820000262
将中间体I-25(300mg,0.655mmol)溶于乙酸乙酯(30mL)中，再加入2-碘酰基苯甲酸(1.47g，5.24mmol)。反应混合物在100℃下搅拌反应3小时。反应液过滤，滤液浓缩后得到中间体I-26的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+456.0。
参考例27：中间体I-27的制备
Figure BDA0002856117820000263
将3-氟-3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg,1.70mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中，加入三氟醋酸(3mL)。反应液在氮气保护下室温搅拌过夜。将反应液浓缩得到中间体I-27的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
参考例28：中间体I-28的制备
Figure BDA0002856117820000264
将中间体I-27(179mg,1.70mmol)，对溴碘苯(482mg,1.70mmol)，L-脯氨酸(78mg,0.68mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸钾(1.18g,8.54mmol)和碘化亚铜(65mg,0.34mmol)。反应液在氮气保护下80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，加入乙酸乙酯(60mL)稀释。有机相经水(30mL)洗，饱和食盐水(30mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-28。
LC-MS(ESI)[M+H]+：260.0。
参考例29：中间体I-29的制备
Figure BDA0002856117820000271
将中间体I-28(200mg,0.77mmol)溶于二氯甲烷(6ml)中，加入戴斯马丁氧化剂(388mg,0.92mmol)。反应液在氮气保护下室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤液减压浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-29。
参考例30：中间体I-30的制备
Figure BDA0002856117820000272
将中间体I-29(200mg),N-Boc哌嗪(218mg,1.17mmol)溶于1，2-二氯乙烷(6mL)中，加入冰醋酸(20mg)和三乙酰氧基硼氢化钠(331mg,1.56mmol)。反应液在氮气保护下室温搅拌过夜。将反应液浓缩得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-30。
LC-MS(ESI)[M+H]+：428.0。
参考例31：中间体I-31的制备
Figure BDA0002856117820000273
将中间体I-30(50mg,0.12mmol)，中间体I-2(59mg,0.14mmol)和碳酸钾(40mg,0.29mmol)溶于二氧六环/水(体积4mL：1mL)的混合溶液中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(8mg,0.011mmol)。反应液在氮气保护下85℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，减压浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-31。
参考例32：中间体I-32的制备
Figure BDA0002856117820000281
将中间体I-31(45mg,0.070mmol)溶于二氯甲烷(4ml)中，加入三氟醋酸(2mL)。反应液在氮气保护下，室温搅拌过夜。将反应液浓缩得到中间体I-32的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+：544.3。
参考例33：中间体I-33的制备
Figure BDA0002856117820000282
在25℃下，中间体I-2(150.00mg,0.35mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，依次加入碳酸钾(147.13mg,1.06mmol)，2-碘-5-溴嘧啶(122.50mg,0.43mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(51.95mg,0.071mmol)。反应液于氮气保护下，80℃搅拌16小时。冷却至室温后，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化，得到中间体I-33。
LC-MS(ESI)[M+H]+：453.0。
参考例34：中间体I-34的制备
Figure BDA0002856117820000283
在25℃下，将中间体I-33(140.00mg,0.31mmol)溶于二甲亚砜(5mL)，依次加入碳酸钾(128.54mg,0.93mmol)，3-羟甲基-氮杂环丁烷(32.26mg,0.37mmol)，L-脯氨酸(7.18mg,0.062mmol)，碘化亚铜(11.81mg,0.062mmol)，置换氮气三次，氮气气球氛围下90℃反应16小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化，得到中间体I-34。
LC-MS(ESI)[M+H]+：460.2。
参考例35：中间体I-35的制备
Figure BDA0002856117820000291
在25℃下，将草酰氯(22.85mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至-60℃，缓慢加入二甲亚砜(28.36mg,0.36mmol)，反应液于-60℃搅拌0.5小时。加入中间体I-34(50.00mg,0.11mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并继续于-60℃搅拌0.5小时。加入三乙胺(55.65mg,0.55mmol)，-60℃继续搅拌1小时。将反应液升温到室温，加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化，得到中间体I-35。
LC-MS(ESI)[M+H]+：458.2。
参考例36：中间体I-36的制备
Figure BDA0002856117820000292
在25℃下，中间体I-35(45.00mg,0.098mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入1-Boc-哌嗪(27.94mg,0.15mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(42.39mg,0.20mmol)，冰乙酸(0.60mg,0.0098mmol)，室温反应3小时。向反应液中加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化，得到中间体I-36。
LC-MS(ESI)[M+H]+：628.4。
参考例37：中间体I-37的制备
Figure BDA0002856117820000293
在25℃下，将中间体I-36(25.00mg,0.040mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)。室温反应3小时。将反应液浓缩得到中间体I-37的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+：528.3。
参考例38：中间体I-38的制备
Figure BDA0002856117820000301
将4,5-二氟邻苯二甲酸酐(1.00g,5.43mmol)溶于冰乙酸(20.0mL)中，在搅拌下依次加入醋酸钠(894mg,10.9mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(894mg,5.43mmol)。反应混合物在氩气保护下在120℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，析出大量固体，抽滤，滤饼以水(10.0mL×2)洗，滤饼干燥得到中间体I-38。
参考例39：中间体I-39的制备
Figure BDA0002856117820000302
将中间体I-38(1.40g,4.76mmol)溶于无水二甲基亚砜(20.0mL)，依次加入二异丙基乙基胺(1.23g,9.52mmol)和1-叔丁氧羰基哌嗪(887mg,4.76mmol)。反应混合物在氩气保护下在110℃搅拌反应16小时。反应液冷却至室温，倒入水(100mL)中，以乙酸乙酯(50.0mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水(50.0mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-39。
LC-MS(ESI)[M+H-56]+405.2.
参考例40：中间体I-40的制备
Figure BDA0002856117820000303
将中间体I-39(600mg,1.30mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(25.0mL)中。反应混合物在氩气保护下室温搅拌反应1小时。混合物减压浓缩除去有机溶剂，残余物加入水(100mL)中，以饱和碳酸氢钠水溶液调节体系的pH至8.0。二氯甲烷(50.0mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50.0mL×2)洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-40的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+361.2。
参考例41：中间体I-41的制备
Figure BDA0002856117820000311
室温下，将中间体I-3(230.00mg)，3，6-二氯哒嗪(589.93mg,3.960mmol)和碳酸钾(1.09g,7.920mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中。置于80℃油浴中搅拌3小时。自然冷却至室温后，加水(20.0mL)稀释，乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-41。
参考例42：中间体I-42的制备
Figure BDA0002856117820000312
-78℃下，将草酰氯(305.16mg,2.400mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)后，缓慢滴加二甲基亚砜(250.47mg,3.210mmol)，保持-78℃下搅拌0.5小时。将中间体I-41(160.00mg,0.801mmol)溶于二氯甲烷(5.0mL)后滴加到上述反应体系，保持-78℃继续搅拌一小时。将三乙胺(486.61mg,4.810mmol)滴加到反应体系，搅拌0.5小时后自然升至室温。加水(30.0mL)稀释，二氯甲烷(20.0mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-42。
LC-MS(ESI)[M+H]+：197.8。
参考例43：中间体I-43的制备
Figure BDA0002856117820000313
室温下，将中间体I-42(150.00mg,0.76mmol)和N-Boc哌嗪(155.51mg,0.83mmol)溶于1,2-二氯乙烷(15.0mL)后加入三乙酰氧基硼氢化钠(377.61mg,1.60mmol)。反应液室温搅拌3小时。加水(30.0mL)，二氯甲烷(30.0mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-43。
LC-MS(ESI)[M+H]+：368.3。
参考例44：中间体I-44的制备
Figure BDA0002856117820000314
在氮气保护下，将中间体I-43(50.00mg,0.136mmol)，I-2(68.94mg,0.163mmol)，[1,1”-双(二-苯基膦基)二茂铁]氯化钯(II)(9.93mg,0.014mmol)，碳酸钾(46.96mg,0.340mmol)悬浮于1，4-二氧六环/水(4.0mL/1.0mL)中。置于80℃油浴中搅拌3小时。冷却至室温后抽滤除去不溶物，滤液浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-44。
LC-MS(ESI)[M+H]+：628.4。
参考例45：中间体I-45的制备
Figure BDA0002856117820000321
在室温下，将中间体I-44(60.00mg,0.096mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL)。反应液在室温下搅拌1小时，将反应液浓缩，得到中间体I-45的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+：528.3。
参考例46：中间体I-46的制备
Figure BDA0002856117820000322
在室温下，将中间体I-3(694.00mg)溶在二氯甲烷(10mL)中，依次加入三乙胺(2.42g,23.90mmol)，氯甲酸苄酯(1.36g,7.97mmol)，室温搅拌过夜。将反应液倒入水中(50mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-46。
参考例47：中间体I-47的制备
Figure BDA0002856117820000323
将草酰氯(773.60mg,6.10mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，-60℃氮气保护下，加入无水二甲基亚砜(2.16g,27.71mmol)并搅拌半个小时。加入中间体I-46(1.23g,5.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并将反应液于-60℃搅拌半个小时。加入三乙胺(2.80g,27.71mmol)，滴加完成后将反应温度缓慢升至室温，将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到中间体I-47的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
参考例48：中间体I-48的制备
Figure BDA0002856117820000324
在室温下，将中间体I-47(1.25g)，N-Boc哌嗪(1.58g,8.55mmol)溶于二氯乙烷(15mL)中，加入乙酸(684.77mg,11.40mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.81g,8.55mmol)。反应液室温搅拌过夜，将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-48。
参考例49：中间体I-49的制备
Figure BDA0002856117820000331
在室温下，将中间体I-48(1.70g,4.36mmol)溶于甲醇(20mL)中，然后加入钯碳(500mg，质量分数10％)。反应液于氢气氛围下，室温搅拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩得到中间体I-49的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
参考例50：中间体I-50的制备
Figure BDA0002856117820000332
在室温下，将中间体I-49(100.00mg)，2-氟-5-溴吡啶(103.38mg,0.59mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸钾(162.36mg,1.17mmol)。反应液于氮气保护下80℃加热搅拌过夜。将反应液冷却至室温，倒入水(50mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-50。
参考例51：中间体I-51的制备
Figure BDA0002856117820000333
在室温下，将中间体I-50(110.00mg,0.27mmol)，I-2(112.76mg,0.27mmol)溶于二氧六环和水中(5mL/2mL)中,加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(19.74mg,0.027mmol)和碳酸钾(111.78mg,0.81mmol)。反应液在氮气保护下80℃搅拌两小时。将反应液冷却至室温，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-51。
LC-MS(ESI)[M+H]+627.4。
参考例52：中间体I-52的制备
Figure BDA0002856117820000341
在室温下，将中间体I-51(100mg,0.159mmol)溶于氯化氢的乙酸乙酯溶液(3M,8mL)中。反应液在室温下搅拌2小时，将反应液浓缩，得到中间体I-52的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H]+527.3。
参考例53：中间体I-53的制备
Figure BDA0002856117820000342
在室温下，将中间体I-2(75.00mg,0.18mmol)，2，5-二氯吡嗪(52.86mg,0.35mmol)溶于四氢呋喃和水中(5mL/2mL)中，加入四三苯基膦钯(20.50mg,0.018mmol)和碳酸钾(73.56mg,0.53mmol)。将反应液于氮气保护下，80℃搅拌两个小时。将反应液冷却至室温后倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-53。
LC-MS(ESI)[M+H]+441.2。
参考例54：中间体I-54的制备
Figure BDA0002856117820000343
在室温下，将中间体I-53(70.00mg,0.17mmol)，I-49(52.41mg,0.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。加入碳酸钾(70.91mg,0.51mmol)。将反应液于氮气保护下，80℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温后，倒入水中(50mL)，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-54。
LC-MS(ESI)[M+H]+628.4。
参考例55：中间体I-55的制备
Figure BDA0002856117820000351
在室温下，将中间体I-54(60.00mg,0.096mmol)溶在二氯甲烷(3mL)中，加入1mL的三氟乙酸。室温搅拌一个小时后，得到中间体I-55的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
参考例56：中间体I-56的制备
Figure BDA0002856117820000352
将5-溴-3-氯吡啶-2-甲腈(2.00g,9.20mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(80.0mL)中，依次加入中间体3,3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.48g,9.20mol)，碘化亚铜(350mg,1.84mol)，N1,N2-二甲基-1，2-环己二胺(523mg,3.68mmol)和无水乙酸钾(2.71g,27.6mmol)。反应液在氩气保护下，100℃搅拌16小时。反应液降温至室温，经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-56。
LC-MS(ESI)[M+H]+298.1。
参考例57：中间体I-57的制备
Figure BDA0002856117820000353
将中间体I-56(1.35g,4.53mmol)溶于冰乙酸(20.0mL)中，体系降温至0℃，加入无水乙酸钠(446mg,5.44mmol)，滴加溴素(796mg,4.98mmol)的冰乙酸(10.0mL)的溶液。滴加完毕，反应体系氩气保护，室温下搅拌16小时。以饱和碳酸氢钠水溶液调节体系的pH值到8.0。以乙酸乙酯(30.0mL×3)萃取产品，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除去有机溶剂得到中间体I-57的粗产物。该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+376.0。
参考例58：中间体I-58的制备
Figure BDA0002856117820000354
将中间体I-57(600mg,1.59mmol)溶于无水二氧六环(100mL)中，依次加入联硼酸频那醇酯(485mg,1.91mmol)，无水乙酸钾(312mg,3.18mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(23.3mg,0.032mmol)。反应体系氩气保护，90℃搅拌3小时。混合物减压浓缩除去溶剂得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-58。
LC-MS(ESI)[M+H]+424.2。
参考例59：中间体I-59的制备
Figure BDA0002856117820000361
将中间体I-6(150mg,0.366mmol)溶于无水二氧六环和水(15mL/5mL)的混合溶剂中，依次加入中间体I-58(186mg,0.439mmol)，无水磷酸钾(233mg,1.10mmol)，[1,1′-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(4.77mg,0.00732mmol)。反应体系氩气保护，100℃搅拌反应3小时。混合物减压浓缩除去溶剂得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-59。
LC-MS(ESI)[M+H]+627.3。
参考例60：中间体I-60的制备
Figure BDA0002856117820000362
将中间体I-59(110mg,0.175mmol)溶于无水二氯甲烷(2.00mL)中，加入三氟乙酸(0.60mL)，反应体系氩气保护，室温搅拌1小时。混合物减压浓缩除去溶剂得到残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-60。
LC-MS(ESI)[M+H]+527.2。
参考例61：中间体I-61的制备
Figure BDA0002856117820000363
将4-吡唑硼酸频哪醇酯(2.00g,10.3mmol)，对溴碘苯(4.39g,15.5mmol)，磷酸钾(4.37g,20.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(377mg,0.52mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和水(4mL)中。反应混合物在室温下置换氩气三次后，反应在氩气保护下90℃搅拌反应4小时。将混合物冷却至室温，倒入水(200mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-61。
LC-MS(ESI)[M+H]+223.2。
参考例62：中间体I-62制备
Figure BDA0002856117820000371
室温下，将4-(2-羟乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g,8.68mmol)和四溴化碳(3.15g,9.50mmol)加入到无水二氯甲烷(20mL)中,再加入三苯基膦(2.51g,9.57mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液。将反应体系在室温,氮气保护下搅拌过夜。减压除去有机溶剂得残留物，残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-62。
LC-MS(ESI)[M+H]+293.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45–3.22(m,6H),2.72(t,J＝7.3Hz,2H),2.50–2.25(m,4H),1.61–1.43(m,2H),1.39(s,9H).
参考例63：中间体I-63制备
Figure BDA0002856117820000372
将中间体I-61(270mg,1.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，0℃下往混合物中加入钠氢(72.8mg,1.82mmol,60％纯度在矿物油中)，反应混合物在室温下搅拌反应半小时后，室温滴加中间体I-62(355mg,1.21mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应过夜。将混合物倒入饱和的氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除得到中间体I-63的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H]+435.1。
参考例64：中间体I-64制备
Figure BDA0002856117820000373
将中间体I-63(200mg)，中间体I-2(233mg,0.551mmol)，磷酸钾(195mg,0.918mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16.8mg,0.0230mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(2mL)中。反应混合物在室温下置换氩气三次后，在氩气保护下100℃搅拌反应2小时。将混合物冷却至室温，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得残留物。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-64。
LC-MS(ESI)[M+H]+651.2。
参考例65：中间体I-65制备
Figure BDA0002856117820000381
将中间体I-64(200mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，搅拌下往溶液中室温滴加氯化氢二氧六环溶液(4M,1mL)。反应混合物在室温下搅拌反应半小时。混合物减压下除去溶剂。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-65。
LC-MS(ESI)[M+H]+551.3。
参考例66：中间体I-66制备
Figure BDA0002856117820000382
将1-叔丁氧羰基-4-(3-羟基丙烷)哌嗪(2.00g,8.19mmol)和四溴化碳(2.99g,9.01mmol)混合于四氢呋喃(60mL)中，置换氩气后，在0℃下滴加三苯基膦(2.36g,9.01mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应混合物在室温氩气氛围下搅拌反应过夜。将混合物减压除去溶剂。残留物经硅胶色谱法分离纯化得到中间体I-66。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.47(t,J＝6.6Hz,2H),3.42(t,J＝5.0Hz,4H),2.48(t,J＝6.9Hz,2H),2.38(t,J＝5.0Hz,4H),2.02(p,J＝6.6Hz,2H),1.46(s,9H).
参考例67：中间体I-67制备
Figure BDA0002856117820000383
将中间体I-61(200mg,0.897mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，0℃下往混合物中分批加入钠氢(54.0mg,1.35mmol,60％纯度在矿物油中)，反应混合物在室温下搅拌反应半小时后，室温滴加中间体I-66(276mg,0.897mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液。反应混合物在室温下搅拌反应2小时。将混合物倒入饱和的氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(15mL×3)，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压浓缩除得到中间体I-67的粗产物，该粗产物未经纯化直接用于下一步反应。
LCMS(ESI)[M+H]+449.2。
参考例68：中间体I-68制备
Figure BDA0002856117820000391
将中间体I-67(200mg)，中间体I-2(226mg,0.53mmol)，磷酸钾(189mg,0.89mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16.3mg,0.023mmol)混合于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)和水(0.5mL)中。室温下置换氩气三次后，反应混合物在氩气保护下100℃搅拌反应2小时。将混合物冷却至室温，倒入饱和食盐水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得残留物。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-68。
LC-MS(ESI)[M+H]+665.3。
参考例69：中间体I-69制备
Figure BDA0002856117820000392
将中间体I-68(130mg,0.195mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，往溶液中室温滴加氯化氢甲醇溶液(3M,2.5mL)。反应混合物在室温下搅拌反应1小时。减压除去溶剂。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-69。
LC-MS(ESI)[M+H]+565.3。
参考例70：中间体I-70制备
Figure BDA0002856117820000393
在25℃下，将中间体I-3(3.00g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，依次加入碳酸钾(6.64g,48.07mmol)，2,6-二氟吡啶(2.21g,19.23mmol)，85℃搅拌反应16小时。加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得残留物。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-70。
LC-MS(ESI)[M+H]+183.2。
参考例71：中间体I-71制备
Figure BDA0002856117820000394
在25℃下，将中间体I-70(1.90g,10.43mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却到0℃，加入N-溴代丁二酰亚胺(1.86g,10.43mmol)，0℃反应10分钟。加水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得残留物。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-71。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(t,J＝8.7Hz,1H),6.00(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),4.12–4.04(m,2H),3.86(d,J＝6.3Hz,2H),3.81(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),3.02–2.84(m,1H),2.77(s,1H).
参考例72：中间体I-72制备
Figure BDA0002856117820000401
在25℃下，将草酰氯(855.55mg,6.74mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却到-60℃，加入二甲亚砜(1.09g,13.90mmol)，-60℃反应0.5小时。加入中间体I-71(1.10g,4.21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。-60℃反应0.5小时。加入三乙胺(2.13g,21.07mmol)，-60℃反应0.5小时，室温反应0.5小时。加水(50mL)，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得残留物。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-72。
LC-MS(ESI)[M+H]+259.0。
参考例73：中间体I-73制备
Figure BDA0002856117820000402
在25℃下，将中间体I-72(1.00g,3.86mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，依次加入1-Boc-哌嗪(1.08g,5.79mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(1.64g,7.72mmol)，冰乙酸(23.42mg,0.39mmol)，室温反应3小时。加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得残留物。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-73。
LC-MS(ESI)[M+H]+429.2。
参考例74：中间体I-74制备
Figure BDA0002856117820000403
在25℃下，将中间体I-73(150.00mg,0.35mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)中，依次加入碳酸钾(144.86mg,1.05mmol)，中间体I-2(177.23mg,0.42mmol))，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(50.52mg,0.070mmol)，置换氮气三次，氮气气球氛围下80℃反应2小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得残留物。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-74。
LC-MS(ESI)[M+H]+645.4。
参考例75：中间体I-75制备
Figure BDA0002856117820000411
在25℃下，将中间体I-74(120.00mg,0.19mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温反应3小时。减压浓缩干得粗品中间体I-75，直接投入下步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+545.3。
参考例76：中间体I-76制备
Figure BDA0002856117820000412
在25℃下，将中间体I-73(100.00mg,0.23mmol)溶于二氧六环(8mL)和水(2mL)，依次加入碳酸钾(96.74mg,0.70mmol)，中间体I-16(127.53mg,0.28mmol))，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(33.92mg,0.047mmol)，置换氮气三次，氮气气球氛围下80℃反应2小时。加水(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩干得残留物。残留物经色谱法分离纯化得到中间体I-76。
LC-MS(ESI)[M+H]+679.4。
参考例77：中间体I-77制备
Figure BDA0002856117820000421
在25℃下，将中间体I-76(110.00mg,0.16mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。室温反应3小时。减压浓缩干得粗品中间体I-77，直接投入下步反应。
LC-MS(ESI)[M+H]+579.3。
实施例的制备：
实施例1：化合物1的制备
Figure BDA0002856117820000422
在25℃下，将中间体I-8(650.00mg,1.24mmol)溶于二甲亚砜(8mL)中，依次加入中间体I-9(408.81mg,1.48mmol)，N,N-二异丙基乙胺(480.81mg,3.72mmol)，将反应液于120℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，经色谱法分离纯化得到目标化合物1。
LC-MS(ESI)[M+H]+：782.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.71–7.58(m,3H),7.46–7.34(m,3H),7.29(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.44(d,J＝8.2Hz,2H),5.01(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.91(t,J＝7.4Hz,2H),3.45(t,J＝6.4Hz,2H),3.38(s,4H),2.92(p,J＝6.8Hz,1H),2.87–2.75(m,1H),2.64–2.56(m,2H),2.51(t,J＝11.7Hz,6H),1.99–1.88(m,1H),1.39(s,6H).
实施例2：化合物2的制备
Figure BDA0002856117820000423
将中间体I-14(140mg)溶于DMSO(8mL)中，依次加入中间体I-9(74mg,0.27mmol)和二异丙基乙基胺(103mg,0.80mmol)。反应液在110℃下搅拌16小时。反应液降至室温后过滤，滤液经制备HPLC(含甲酸)纯化得到化合物2。
LC-MS(ESI)[M+H]+778.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.40(s,来自甲酸),7.92(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝12.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.0Hz,2H),7.42-7.30(m,3H),7.25(dd,J＝15.0,8.4Hz,2H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.50(d,J＝7.7Hz,2H),5.07(d,J＝7.9Hz,1H),4.20-3.80(m,4H),3.56–3.42(m,9H),3.03–2.80(m,4H),2.69–2.59(m,4H),2.05-2.01(m,1H),1.46(s,6H).
实施例3：化合物3的制备
Figure BDA0002856117820000431
将中间体I-18(80mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，依次加入中间体I-9(50mg,0.181mmol)和N,N-二异丙基乙胺(90mg,0.697mmol)。反应液在110℃下搅拌16小时。反应液降至室温后过滤，滤液再经过制备HPLC(含甲酸)纯化得到化合物3。
LC-MS(ESI)[M+H]+816.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.37(brs,2H),8.20(s,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.75–7.66(m,2H),7.55–7.43(m,3H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝5.9Hz,1H),6.51(d,J＝6.0Hz,2H),5.08(d,J＝11.3Hz,1H),3.99(s,2H),3.49(d,J＝26.9Hz,10H),3.05–2.82(m,3H),2.70–2.60(s,3H),2.05-2.01(m,1H),1.48(s,6H).(含甲酸)
实施例4：化合物4的制备
Figure BDA0002856117820000432
将中间体I-24(70.0mg,0.213mmol)溶于二氯甲烷/甲醇(20mL，体积比10:1)中，依次加入中间体I-26(97.1mg，0.213mmol)，乙酸钠(26.0mg，0.317mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(68.0mg，0.321mmol)。反应混合在室温搅拌反应1小时。反应液过滤，滤液经制备HPLC(含甲酸)分离纯化得到化合物4。
LC-MS(ESI)[M+H]+768.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.70(m,2H),7.55–7.43(m,4H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(d,J＝8.6Hz,2H),5.05(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.27(dd,J＝51.3,17.0Hz,2H),3.98(t,J＝7.4Hz,2H),3.58–3.47(m,4H),3.03–2.85(m,3H),2.68–2.59(m,3H),2.55(d,J＝2.2Hz,4H),2.44–2.29(m,2H),2.03–1.94(m,1H),1.46(s,6H).
实施例5：化合物5的制备
Figure BDA0002856117820000441
将中间体I-32(38mg),I-9(25mg,0.090mmol)和二异丙基乙基胺(100μL)溶于二甲基亚砜(3mL)中，将反应液于氮气保护下，130℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，使用制备HPLC(含甲酸)得到化合物5。
LC-MS(ESI)[M+H]+：800.4。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ:11.09(s,1H),8.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.98(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.64(m,3H),7.59–7.43(m,3H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.07(dd,J＝17.8,9.0Hz,2H),3.93(dd,J＝21.3,8.9Hz,2H),3.46(d,J＝5.3Hz,4H),3.02–2.81(m,3H),2.68(t,J＝4.9Hz,4H),2.63–2.52(m,2H),2.01(td,J＝7.6,3.6Hz,1H),1.46(s,6H).
实施例6：化合物6的制备
Figure BDA0002856117820000442
在25℃下，将中间体I-37(25.00mg)溶于二甲亚砜(2mL)中，依次加入中间体I-9(13.26mg,0.048mmol)，N,N-二异丙基乙胺(25.85mg,0.20mmol)，将反应液于120℃搅拌16小时。将反应液冷却至室温，使用制备HPLC(含甲酸)得到化合物6。
LC-MS(ESI)[M+H]+：784.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.23–8.16(m,2H),8.12(s,2H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.11(t,J＝7.7Hz,2H),3.69(dd,J＝7.7,5.5Hz,2H),3.45(t,J＝4.8Hz,4H),3.07(p,J＝6.6Hz,1H),2.89(ddd,J＝17.3,14.1,5.5Hz,1H),2.68(d,J＝7.4Hz,2H),2.64–2.52(m,6H),2.02(dp,J＝11.3,3.9,3.5Hz,1H),1.47(s,6H).
实施例7：化合物7的制备
Figure BDA0002856117820000451
将中间体I-26(80.0mg,0.175mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入中间体I-40(69.4mg，0.175mmol)，醋酸钠(28.7mg，0.350mmol)和醋酸硼氢化钠(37.1mg，0.175mmol)。反应液在室温下搅拌3小时。反应液经减压浓缩的到残留物，经制备HPLC(甲酸)纯化得到化合物7。
LC-MS(ESI)[M+H]+800.1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.55–7.50(m,1H),7.47–7.39(m,5H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.54(d,J＝8.6Hz,2H),4.95(dd,J＝12.3,5.3Hz,1H),4.17(s,2H),3.72(s,2H),3.55(s,3H),2.95–2.49(m,7H),2.20–2.11(m,1H),1.96-1.67(m,4H),1.53(s,6H).
实施例8：化合物8的制备
Figure BDA0002856117820000452
在室温下，将中间体I-45(50.00mg)，I-9(31.39mg,0.114mmol)和N,N-二异丙基乙胺(122.38mg,0.947mmol)溶于二甲基亚砜(3.0mL)中。反应混合物在110℃油浴中搅拌反应16小时。自然冷却至室温后经制备分离纯化得到化合物8。
LC-MS(ESI)[M+H]+：784.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),8.15(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(d,J＝1.9Hz,1H),7.94(t,J＝9.4Hz,2H),7.76(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.28(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.90(d,J＝9.3Hz,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.21(t,J＝8.1Hz,2H),3.78(dd,J＝8.3,5.5Hz,2H),3.50–3.40(m,4H),3.10–3.03(m,2H),2.89–2.82(m,1H),2.69(d,J＝7.5Hz,2H),2.63–2.53(m,5H),2.08–1.97(m,1H),1.48(s,6H).
实施例9：化合物9的制备
Figure BDA0002856117820000461
将中间体I-52(90mg)、中间体I-9(58.59mg,0.212mmol)和N,N-二异丙基乙胺(233.72μL,1.41mmol)溶解于二甲亚砜(2mL)中，反应液在110℃搅拌16小时。减压除去大部分N,N-二异丙基乙胺，残留物经制备-HPLC分离得到化合物9。
LCMS(ESI)[M+H]+783.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.39(d,J＝2.13Hz,1H),8.18(d,J＝8.51Hz,1H),7.98(d,J＝1.75Hz,1H),7.79-7.86(m,1H),7.64-7.78(m,3H),7.44-7.52(m,1H),7.35(s,1H),7.23-7.30(m,1H),7.02(d,J＝8.25Hz,1H),6.43-6.50(m,1H),5.02-5.13(m,1H),4.03-4.13(m,2H),3.60-3.71(m,2H),3.45(br.s.,4H),2.82-3.05(m,2H),2.51-2.69(m,8H),1.95-2.06(m,1H),1.46(s,6H)。
实施例10：化合物10的制备
Figure BDA0002856117820000462
在室温下，将中间体I-55(50.00mg)溶在二甲基亚砜(2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1mL)和中间体I-9(52.31mg,0.19mmol)。反应液在氮气保护下，130℃搅拌过夜。减压出去大部分N,N-二异丙基乙胺，残留物经制备-HPLC分离得到化合物10。
LC-MS(ESI)[M+H]+784.4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.10(s,1H),8.66(d,J＝1.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.07(d,J＝1.9Hz,1H),7.97(dd,J＝21.8,1.7Hz,2H),7.86(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.79–7.63(m,2H),7.42–7.16(m,2H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.19(t,J＝8.1Hz,2H),3.88–3.67(m,2H),3.45(t,J＝4.8Hz,4H),3.13–3.01(m,1H),2.89(ddd,J＝17.3,13.9,5.4Hz,1H),2.68(d,J＝7.5Hz,2H),2.75-2.30(m,6H),2.14–1.88(m,1H),1.47(s,6H)。
实施例11：化合物11的制备
Figure BDA0002856117820000471
将中间体I-60(110mg)溶于DMSO(5.00mL)中，依次加入中间体I-9(61.9mg,0.22mmol)，二异丙基乙基胺(88.9mg,0.69mmol)。反应体系氩气保护，110℃搅拌反应2小时。反应混合物经制备HPLC(含甲酸)分离纯化得到化合物11。
LC-MS(ESI)[M+H]+783.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.95(s,1H),8.56(s,1H),8.36(s,1H),7.73(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.53–7.46(m,2H),7.35(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.51(d,J＝8.4Hz,2H),5.07(dd,J＝12.7,5.6Hz,1H),3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.57–3.49(m,2H),3.49–3.38(m,4H),3.06–2.79(m,4H),2.69–2.55(m,4H),2.36–2.30(m,1H),2.10–1.90(m,2H),1.48(s,6H).
实施例12：化合物12的制备
Figure BDA0002856117820000472
将中间体I-65(70.0mg,0.127mmol)，中间体I-9(42.0mg,0.152mmol)和N,N-二异丙基乙胺(32.8mg,0.254mmol)溶于二甲基亚砜(1.5mL)中，反应液在80℃搅拌反应4小时。将反应液冷至30℃后经制备HPLC(含甲酸)得到化合物12。
LC-MS(ESI)[M+H]+807.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.85(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.69–7.64(m,4H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.30(t,J＝6.5Hz,2H),3.49–3.41(m,6H),2.89–2.79(m,3H),2.63–2.57(m,4H),2.05–1.97(m,1H),1.48(s,6H)。
实施例13：化合物13的制备
Figure BDA0002856117820000473
将中间体I-69(90.0mg,0.159mmol)，中间体I-9(52.8mg,0.191mmol)和N,N-二异丙基乙胺(103mg,0.795mmol)溶于二甲基亚砜(2mL)中，反应液在80℃搅拌反应4小时。将反应液冷至20℃，过滤,滤液送制备HPLC(含甲酸)得到化合物13。
LC-MS(ESI)[M+H]+821.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.30(s,1H),8.25(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝1.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.4Hz,4H),7.59(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.34(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),5.07(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.19(t,J＝6.9Hz,2H),3.45(s,8H),2.93–2.83(m,1H),2.62–2.52(m,2H),2.34(t,J＝6.9Hz,2H),2.07–1.97(m,3H),1.48(s,6H)。
实施例14：化合物14的制备
Figure BDA0002856117820000481
在25℃下，将中间体I-75(120.00mg)溶于二甲亚砜(2mL)中，依次加入中间体I-9(63.53mg,0.23mmol)，N,N-二异丙基乙胺(122.79mg,0.95mmol)，120℃反应16小时。将反应液冷至20℃，直接送制备HPLC(含甲酸)得到化合物14。
LC-MS(ESI)[M+H]+801.4.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.08(s,1H),8.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.80(dd,J＝10.5,8.2Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝1.6Hz,1H),7.41–7.32(m,2H),7.27(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.37(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.07(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.10(t,J＝8.1Hz,2H),3.67(dd,J＝8.4,5.5Hz,2H),3.45(t,J＝4.8Hz,4H),3.10–2.95(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.66(d,J＝7.4Hz,2H),2.62–2.52(m,6H),2.02(ddt,J＝10.8,6.0,3.5Hz,1H),1.45(s,6H).
实施例15：化合物15的制备
Figure BDA0002856117820000482
在25℃下，将中间体I-77(110.00mg)溶于二甲亚砜(2mL)中，依次加入中间体I-9(52.48mg,0.19mmol)，N,N-二异丙基乙胺(103.40mg,0.80mmol)，120℃搅拌反应16小时。将反应液冷至20℃，直接送制备HPLC(含甲酸)得到化合物15。
LC-MS(ESI)[M+H]+835.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,1H),8.38(d,J＝8.3Hz,1H),8.21(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),7.81(dd,J＝10.5,8.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.44–7.31(m,2H),7.27(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.3Hz,1H),6.38(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.08(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.11(t,J＝8.1Hz,2H),3.68(dd,J＝8.3,5.4Hz,2H),3.45(t,J＝4.9Hz,4H),3.08–2.95(m,1H),2.95–2.81(m,1H),2.66(d,J＝7.5Hz,2H),2.58–2.52(m,6H),2.12–1.95(m,1H),1.46(s,6H).
实验例1：雄激素受体In-Cell-Western测定
该测定在Lncap细胞中对化合物性能进行了评估。根据下述测定步骤，通过In-Cell-Western对胞内的雄激素受体进行测定。
在poly-D-Lysin预处理的96孔板细胞培养板(Corning 3599)中，将LNcap细胞以100μL/孔体积，以30,000个细胞/孔接种在LNcap细胞测定培养基中[含酚红的DMEM(Gibco目录号：11995065)；胎牛血清FBS(Gibco目录号：10099141C)]。将细胞培养至少两天。
1.首先使用化合物处理细胞。使用DMSO和细胞培养基将化合物进行梯度稀释，使得细胞培养板中所含DMSO稀释到0.5％-根据下述方案使用聚丙烯平板：
(1)(i)在DMSO中制备200×储备液平板；(ii)将10mM储备液用DMSO进行1：4稀释(10μL储备液+40μL DMSO)＝2000μM进入第2行；(iii)从第2行至第9行进行1：4(10μLprotac+40μL DMSO)梯度稀释，保留第1行用于2000μM参考化合物，第10行用于DMSO。(iv)共8个浓度(在该200×平板上的终浓度为2000μM,400μM,80μM等)。(2)(i)在培养基中制备3×储备液。(ii)将3μL 200×储备液转移至197μL培养基中(使用12通道移液管，从第1行至10行)，即3×储备液平板。(iii)混合均匀该储备液平板。(3)(i)将Vcap细胞的培养基进行更换新鲜培养基，100μL体积培养基。(ii)将混合均匀的3×储备液转移至细胞培养板中(使用12通道移液管，从第1行至10行，转移50μL储备液)。(iii)细胞培养24小时。
2.检测化合物处理后细胞内雄激素受体的表达水平，根据下述方法进行测定。
(1)(i)在细胞培养板中加入等体积8％多聚甲醛，进行细胞固定。弃掉细胞板中固定液，并用PBS清洗三遍。(ii)制备Triton溶液(将储备液稀进行1：1000稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入200μL体积Triton稀释液。(iii)制备2×blocking溶液(10×blocking储备液进行1：4稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入100μL体积2×blocking溶液。(iv)制备一抗溶液(Androgen receptor Rabbbit mAb,Cell Signaling Technology目录号：5153；1：1000稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入100μL体积一抗稀释液，4度孵育过夜。(v)弃掉一抗溶液，使用1×Wash buffer对细胞板进行清洗。(vi)制备二抗溶液(Goat anti RabbitIgG(H+L)Secondary Antibody,HRP，Thermo目录号：31460；1:5000稀释)，每孔加入100μL体积二抗稀释液进行孵育。(vii)弃掉细胞板中二抗溶液，使用1×Wash buffer对细胞板进行清洗。(viii)制备TMB显色液(BD目录号：550534)，每孔加入100μL体积显色液。(ix)每孔加入50μL体积stop溶液(BD目录号：550534)(x)通过EnVision读取OD 450nm和570nm处的吸收值。(2)(i)对每孔中的细胞数进行标准化分析。弃掉细胞板内溶液，wash buffer清洗三遍。(ii)制备Janus稀释液(1:3稀释)。(iii)每孔加入50μL体积稀释液进行孵育。(iv)将板内溶液弃掉，去离子水清洗。(v)配置1M盐酸(浓盐酸以1：24进行稀释)，每孔加入200μL体积盐酸稀释液处理细胞。(vi)用Flex Station读取OD 595nm处的吸收值。(vii)根据所得到的读值，计算出所测试化合物的对雄激素受体表达的影响。实验结果如表1所示。
表1：化合物对LnCaP细胞内雄激素受体降解活性的评价
化合物编号 DC<sub>50</sub>(nM) Dmax(％)
1 90.27 82
3 87.13 89
4 108.37 91
7 72.12 75
11 74.65 74
12 78.81 75
13 73.38 100
14 66.30 93
15 3.49 67
Dmax：对LnCaP细胞内AR的最大降解程度。DC50:实现LnCaP细胞内AR最大降解程度一半时，所需要的化合物浓度。
实验例2：测试化合物对LNcap FGC细胞增殖抑制作用
肿瘤细胞系LNcap FGC(ATCC目录号CRL-1740)，分别使用含10％FBS(Gibco目录号10099-141C)的RPMI 1640(Gibco目录号11875-093)和DMEM(Gibco目录号11965-092)培养基培养。
测定方法如下：
LNcap FGC细胞以400个/孔的细胞密度，20μL/孔的体积种于384孔板(PerkinElmer目录号6007460)中，放入二氧化碳培养箱(Thermo)中培养过夜后以5μL/孔的体积加入配置好的不同浓度的化合物溶液，同时设相应的溶媒对照，继续放入培养箱培养6天后，将细胞板及其内容物平衡至室温，每孔加入25μL Cell Titer Glor(Promega目录号G7573)试剂，振荡混匀后避光孵育10-30分钟，用Envision酶标仪(PerkinElmer)检测信号值。
实验数据处理方法：
通过板上溶媒对照孔计算化合物处理孔的百分比抑制率，使用GraphPad prism拟合不同浓度相对应的百分比抑制率数据通过4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。实验结果如表2所示。
表2：化合物对LnCaP细胞增殖抑制活性的评价
化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM) Emax(％)
1 66.08 91
2 89.08 98
3 54.79 93
5 95.71 93
6 76.71 99
9 35.51 100
10 39.38 100
12 81.95 68
14 60.65 100
Emax：对LnCaP细胞细胞增殖抑制的最大程度。IC50:实现对LnCaP细胞增殖抑制最大程度的一半，所需要的化合物浓度。
实验例3：雄激素受体In-Cell-Western测定
该测定在VCap细胞中对化合物性能进行了评估。根据下述测定步骤，通过In-Cell-Western对胞内的雄激素受体进行测定。
在poly-D-Lysin预处理的96孔板细胞培养板(Corning 3599)中，将Vcap细胞以100μL/孔体积，以50,000个细胞/孔接种在Vcap细胞测定培养基中[含酚红的DMEM(Gibco目录号：11995065)；胎牛血清FBS(Gibco目录号：10099141C)]。将细胞培养至少两天。
1.首先使用化合物处理细胞。使用DMSO和细胞培养基将化合物进行梯度稀释，使得细胞培养板中所含DMSO稀释到0.5％-根据下述方案使用聚丙烯平板:
(1)(i)在DMSO中制备200×储备液平板；(ii)将10mM储备液用DMSO进行1：4稀释(10μL储备液+40μL DMSO)＝2000μM进入第2行；(iii)从第2行至第9行进行1：4(10μLprotac+40μL DMSO)梯度稀释，保留第1行用于2000μM参考化合物，第10行用于DMSO。(iv)共8个浓度(在该200×平板上的终浓度为2000μM,400μM,80μM等)。(2)(i)在培养基中制备3×储备液；(ii)将3μL200×储备液转移至197μL培养基中(使用12通道移液管，从第1行至10行)，即3×储备液平板。(iii)混合均匀该储备液平板。(3)(i)将Vcap细胞的培养基进行更换新鲜培养基，100μL体积培养基。(ii)将混合均匀的3×储备液转移至细胞培养板中(使用12通道移液管，从第1行至10行，转移50μL储备液)。(iii)细胞培养24小时。
2.检测化合物处理后细胞内雄激素受体的表达水平，根据下述方法进行测定。
(1)(i)在细胞培养板中加入等体积8％多聚甲醛，进行细胞固定。弃掉细胞板中固定液，并用PBS清洗三遍。(ii)制备Triton溶液(将储备液稀进行1：1000稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入200μL体积Triton稀释液。(iii)制备2×blocking溶液(10×blocking储备液进行1：4稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入100μL体积2×blocking溶液。(iv)制备一抗溶液(Androgen receptor Rabbbit mAb,Cell Signaling Technology目录号：5153；1：1000稀释)。弃掉细胞板中溶液，每孔加入100μL体积一抗稀释液，4度孵育过夜。(v)弃掉一抗溶液，使用1×Wash buffer对细胞板进行清洗。(vi)制备二抗溶液(Goat anti RabbitIgG(H+L)Secondary Antibody,HRP，Thermo目录号：31460；1:5000稀释),每孔加入100μL体积二抗稀释液进行孵育。(vii)弃掉细胞板中二抗溶液，使用1×Wash buffer对细胞板进行清洗。(viii)制备TMB显色液(BD目录号：550534)，每孔加入100μL体积显色液。(ix)每孔加入50μL体积stop溶液(BD目录号：550534)(x)通过EnVision读取OD 450nm和570nm处的吸收值。(2)(i)对每孔中的细胞数进行标准化分析。弃掉细胞板内溶液，wash buffer清洗三遍。(ii)制备Janus稀释液(1:3稀释)。(iii)每孔加入50μL体积稀释液进行孵育。(iv)将板内溶液弃掉，去离子水清洗。(v)配置1M盐酸(浓盐酸以1：24进行稀释)，每孔加入200μL体积盐酸稀释液处理细胞。(vi)用Flex Station读取OD 595nm处的吸收值。(vii)根据所得到的读值，计算出所测试化合物的对雄激素受体表达的影响。实验结果如表3所示。
表3：化合物对VCaP细胞内雄激素受体降解活性的评价
化合物编号 DC<sub>50</sub>(nM) Dmax(％)
1 35 68
3 76 60
9 121 56
14 94 85
Dmax：对VCaP细胞内AR的最大降解程度。DC50:实现VCaP细胞内AR最大降解程度一半时，所需要的化合物浓度。
实验例4：测试化合物对VCap细胞增殖抑制作用
肿瘤细胞系Vcap(ATCC目录号CRL-2876)分别使用含10％FBS(Gibco目录号10099-141C)的DMEM(Gibco目录号11965-092)培养基培养。测试时，Vcap细胞更换为含5％FBS和0.1nM R1881(Sigma目录号R0908)的DMEM培养液。
测定方法如下：
Vcap细胞以1200个/孔的细胞密度，20μL/孔的体积种于384孔板(Perkin Elmer目录号6007460)中，放入二氧化碳培养箱(Thermo)中培养过夜后以5μL/孔的体积加入配置好的不同浓度的化合物溶液，同时设相应的溶媒对照，继续放入培养箱培养6天后，将细胞板及其内容物平衡至室温，每孔加入25μL Cell Titer Glor(Promega目录号G7573)试剂，振荡混匀后避光孵育10-30分钟，用Envision酶标仪(PerkinElmer)检测信号值。
实验数据处理方法：
通过板上溶媒对照孔计算化合物处理孔的百分比抑制率，使用GraphPad prism拟合不同浓度相对应的百分比抑制率数据通过4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。实验结果如表4所示。
表4：化合物对VCaP细胞增殖抑制活性的评价
化合物编号 IC<sub>50</sub>(nM) Emax(％)
6 81 94
9 61 97
10 50 98
14 67 94
15 82 92
Emax：对VCaP细胞细胞增殖抑制的最大程度。IC50:实现对VCaP细胞增殖抑制最大程度的一半，所需要的化合物浓度。
实验例5：本发明化合物的体内药代动力学实验
本实验例对小鼠通过静脉注射和口服给药进行了体内药代动力学评价。
实验方法和条件：雄性CD1小鼠，6～8周龄，动物均自由摄食饮水，静脉注射单次给予待测化合物1mg/Kg(溶剂5％DMSO/15％Solutol/80％Saline)，给药后5min,15min,30min,1hr,2hr,4hr,8hr,24hr,48h，或口服灌胃给药10mg/kg(溶剂5％DMSO/10％Solutol/85％Saline)，给药后15min,30min,1hr,2hr,4hr,6h,8hr,24hr,48h经眼眶采血，每个样品采集不少于50μL，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，并于1小时之内离心分离血浆待测。血浆中血药浓度的检测采用液相串联质谱法(LC/MS/MS)，测得浓度运用Phoenix WinNonlin软件计算药代动力学参数。以CN110506039A中实施例158为对照品1，实验结果如表5和表6所示。
表5：口服给药(10mg/kg)的药代动力学
化合物 T<sub>1/2</sub>(hr) C<sub>max</sub>(ng/mL) AUC0-<sub>inf</sub>(ng*hr/mL) F(％)
化合物6 11.2 2920 70268 71.3
化合物14 17.8 2647 71075 68.6
对照品1 14.4 1417 53042 99.0
表6：静脉注射给药(1mg/kg)的药代动力学
化合物 T<sub>1/2</sub>(hr) AUC<sub>0-inf</sub>(ng*hr/mL) Cl(mL/min/kg)
化合物6 11.2 9860 1.69
化合物14 20.4 10365 1.61
对照品1 13.4 5359 3.11
实验数据表明，本发明化合物在小鼠体内表现出较高的Cmax、体内暴露量和口服生物利用度。
实验例6：测试化合物对人***癌VCaP细胞皮下异种移植肿瘤CB17 SCID小鼠模型的体内药效学研究
实验动物：品系为CB17 SCID的雄性小鼠，6－8周龄，体重18-22克，供应商：北京维通利华实验动物技术有限公司上海分公司，动物合格证号：20170011005577。动物到达后在实验环境饲养7天后方开始实验。
实验方法：人***癌癌细胞VCaP细胞(ATCC-CRL-2876)体外单层培养，培养条件为DMEM培养基中加20％胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，37℃ 5％CO2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。将0.2ml(10×106个细胞+Matrigel)VCaP细胞皮下接种于每只小鼠的左侧上肢处，细胞接种后33天时开始进行***手术，肿瘤平均体积达到119mm3时开始分组给药，化合物14的剂量设定为1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg四组。
实验动物日常观察：每天监测动物的健康状况及死亡情况，例行检查包括观察肿瘤生长和药物治疗对动物日常行为表现的影响如行为活动，摄食摄水量(仅目测)，体重变化(每周测量三次体重)，外观体征或其它不正常情况。
肿瘤测量和实验指标：实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周三次用游标卡尺测量肿瘤直径。
肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。相对肿瘤增殖率T/C(％)：计算公式如下：T/C％＝TRTV/CRTV×100％(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)。根据肿瘤测量的结果计算出相对肿瘤体积(relative tumorvolume，RTV)，计算公式为RTV＝Vt/V0，其中V0是分组给药时(即d0)测量所得平均肿瘤体积，Vt为某一次测量时的平均肿瘤体积，TRTV与CRTV取同一天数据。在实验结束后将检测肿瘤重量，并计算T/Cweight百分比，Tweight和Cweight分别表示给药组和溶媒对照组的瘤重。
统计分析：统计分析，包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值和标准误(SEM)。治疗组在试验结束时给药后第24天，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。两组间比较用T-test进行分析，三组或多组间比较用one-way ANOVA进行分析，如果F值有显著性差异，应用Games-Howell法进行检验。如果F值无显著性差异，应用Dunnet(2-sided)法进行分析。用SPSS 17.0进行所有数据分析。p<0.05认为有显著性差异。实验动物的体重作为间接测定药物毒性的参考指标。在此模型中所有治疗组在给药后期均出现不同程度的体重下降。
如图1所示，化合物14在10mpk和30mpk剂量下，具有较高的肿瘤生长抑制率(TGI：96％)，且显著强于恩杂鲁胺(20mpk，TGI：45％)和对照品1(10mpk，TGI：60％)，且如图2所示，化合物14在10mpk和30mpk下相比对照品1动物耐受性更好。

Claims (24)

1.式(I)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure FDA0002856117810000011
其中，X选自C(R)和N；
T1、T2、T3、T4分别独立地选自C(R)和N；
T5选自-(C＝O)-和-CH2-；
R1、R2、R3、R4分别独立地选自CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个R取代；
L1、L2、L3分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-6烷基-NH-、-O-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-O-C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基、苯基和5～9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基、苯基或5～9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代；
RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
Figure FDA0002856117810000012
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、
Figure FDA0002856117810000013
CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2和CF3；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH和C1-6烷基；
R5选自H、卤素和C1-6烷基；
上述3～10元杂环烷基或5～9元杂芳基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
2.式(II)所示化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，
Figure FDA0002856117810000021
其中，环A、环B分别独立地选自3-8元杂环烷基、5-6元杂芳基或缺失，所述3-8元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R1、R2、R3、R4分别独立地选自CN、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述C1-6烷基或C1-6烷氧基任选被1、2或3个R取代；
X选自C(R)和N；
T1、T2、T3、T4分别独立地选自C(R)和N；
T5选自-(C＝O)-和-CH2-；
L2选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、-O-C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基、苯基和5～9元杂芳基，所述C1-6烷基、-C1-6烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-6烷基-O-、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基-、C2-3烯基、C2-3炔基、C3-10环烷基、3～10元杂环烷基、苯基或5～9元杂芳基任选被1、2或3个RL取代；
RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
Figure FDA0002856117810000022
C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基-C(＝O)-、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基和C1-6烷氨基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或C1-6烷氨基任选被1、2或3个R’取代；
R’选自F、Cl、Br、I、OH、NH2、
Figure FDA0002856117810000023
CH3、CH2CH3、CH2F、CHF2和CF3；
R选自H、F、Cl、Br、I、OH和C1-6烷基；
R5选自H、卤素和C1-6烷基；
上述3～8元杂环烷基、3～10元杂环烷基、5-6元杂芳基或5～9元杂芳基包含1、2或3个独立选自-O-、-NH-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和N的杂原子或杂原子团。
3.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0002856117810000024
选自
Figure FDA0002856117810000025
4.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R选自H、卤素、OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基。
5.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R1、R2分别独立地选自CN、卤素、CH3O-和-CF3。
6.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，R3、R4分别独立地选自甲基、乙基、正丙基和异丙基。
7.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0002856117810000031
选自
Figure FDA0002856117810000032
Figure FDA0002856117810000033
8.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，L1、L2、L3分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、C1-3烷基、-C1-4烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-4烷基-O-、-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基-、-O-C2-3烯基、C2-3炔基、C3-8环烷基、3～8元杂环烷基、苯基和5～6元杂芳基，所述C1-3烷基、-C1-4烷基-O-、-O-C1-4烷基-O-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基-、C2-3烯基、
C2-3炔基、C3-8环烷基、3～8元杂环烷基、苯基或5～6元杂芳基任选被1、2或3个RL取代。
9.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，RL分别独立地选自H、卤素、OH、NH2、CN、
Figure FDA0002856117810000034
C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷基-C(＝O)-、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基和
C1-3烷氨基，所述C1-3烷基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3烷氨基任选被1、2或3个R’取代。
10.根据权利要求1、2或8所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，L1、L2、L3分别独立地选自单键、O、S、NH、C(＝O)、S(＝O)、S(＝O)2、CH2、-CH(CH3)-、CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、
Figure FDA0002856117810000035
Figure FDA0002856117810000041
11.根据权利要求2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，L2选自O、-C1-3烷基-、
-O-C1-4烷基-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-4烷基-O-、-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基-、
Figure FDA0002856117810000042
Figure FDA0002856117810000043
所述-C1-3烷基-、-O-C1-4烷基-、-C1-3烷基-NH-、-O-C1-4烷基-O-或-O-C1-3烷基-O-C1-3烷基-任选被1、2、3个RL取代。
12.根据权利要求2或11所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，L2选自-O-、-CH2-、
-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)-、
Figure FDA0002856117810000044
Figure FDA0002856117810000045
13.根据权利要求1所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0002856117810000046
选自
Figure FDA0002856117810000047
Figure FDA0002856117810000048
Figure FDA0002856117810000051
14.根据权利要求2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环A、环B分别独立地选自4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基，所述4-6元杂环烷基或5-6元杂芳基任选被1、2或3个R取代。
15.根据权利要求2或14所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环A选自氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基和四氢吡咯基，所述氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吡唑基和四氢吡咯基任选被1、2或3个R取代。
16.根据权利要求15所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环A选自
Figure FDA0002856117810000052
Figure FDA0002856117810000053
17.根据权利要求2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环B选自吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、哌啶基、氮杂环丁烷基和哌嗪-2-酮基，所述吗啉基、哌嗪基、四氢吡咯基、哌啶基、氮杂环丁烷基或哌嗪-2-酮基任选被1、2或3个R取代。
18.根据权利要求2或17所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，环B选自
Figure FDA0002856117810000054
19.根据权利要求2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0002856117810000055
选自
Figure FDA0002856117810000056
Figure FDA0002856117810000057
Figure FDA0002856117810000061
20.根据权利要求1或2所述化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其中，结构单元
Figure FDA0002856117810000062
选自
Figure FDA0002856117810000063
21.下式化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐，其选自
Figure FDA0002856117810000064
Figure FDA0002856117810000071
Figure FDA0002856117810000081
Figure FDA0002856117810000091
Figure FDA0002856117810000101
22.权利要求1-21任一项所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐在制备预防和/或治疗癌症或肯尼迪氏病的药物中的用途。
23.根据权利要求22所述的用途，其中，所述癌症选自***癌和乳腺癌。
24.一种治疗癌症或肯尼迪氏病的方法，其中，所述方法包括对患有癌症或肯尼迪氏病的患者施用权利要求1-21任一项所述的化合物、其光学异构体及其药效上可接受的盐。
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