CN112920186A - 一种托法替布杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种托法替布杂质的制备方法，涉及药物合成及药物质量研究领域。包括：将N‑甲基‑N‑((3R，4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺二盐酸盐溶于第一有机溶剂，缚酸剂催化与3‑氯‑3‑氧代丙酸甲酯反应得到3‑((3R，4R)‑4‑甲基‑3‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸甲酯使其溶于第二有机溶剂，加入碱性试剂，调pH至酸性，即得托法替布杂质；托法替布杂质为3‑((3R，4R)‑4‑甲基‑3‑(甲基(7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基)氨基)哌啶‑1‑基)‑3‑氧代丙酸；该方法简单，产物收率高、纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成及药物质量研究领域，尤其涉及一种托法替布杂质的制备方法，特别涉及一种托法替布(化学名：N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺)的有关物质的制备方法。
背景技术
托法替布(Tofacitinib)，化学名为N-甲基-N-[(3R，4R)-1-氰乙酰基-4-甲基哌啶-3-基]-7-H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，是由辉瑞公司(Pfrizer)开发的一种抗类风湿性关节炎口服抑制剂，其枸橼酸盐(枸橼酸托法替布，Tofacitinib Citrate)已经通过Ⅲ期临床试验，于2012年11月6日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，于2013年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，于2017年3月22日获得欧洲药品质量管理局(EDQM)批准上市。
目前托法替布的制备工艺，都是采用先制备得到N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐(或游离碱)，再进行吡啶环上N-氰乙酰化反应，得到成品的策略。
在托法替布制备过程中，不可避免的使用到了酸性或碱性试剂，存在氰基水解为式(I)化合物的风险。根据原料药稳定性研究数据，枸橼酸托法替布在储存过程中也会缓慢降解，导致式(I)所示化合物含量逐渐增加。
公告号为109336892A的中国发明专利公开了一种直接对托法替布进行水解制备式(I)所示化合物的方法。但由于在水解过程中，氰基会水解为酰胺和酸，同时在反应过程中酰胺键很容易水解，而且需要用到浓硫酸和高温反应，反应条件剧烈，不容易控制，化合物收率较低。如何简便有效的得到高纯度的式(I)所示化合物是有待解决的技术问题。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种托法替布杂质的制备方法。
为实现本发明的上述发明目的，本发明提供如下技术方案：一种托法替布杂质的制备方法，包括如下步骤：
A、将N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐溶解于第一有机溶剂中，在缚酸剂存在的条件下与3-氯-3-氧代丙酸甲酯反应得到3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯，停止反应并纯化；
B、将得到的3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯溶解于第二有机溶剂中，加入碱性试剂进行水解反应后，调节反应液pH至酸性，即得所述托法替布杂质；
所述托法替布杂质包括3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸，其结构如(I)所示：
合成流程如附图1所示。
所述N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的结构如(Ⅱ)所示；所述3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯的结构如(Ⅲ)所示。
优选的，所述步骤A具体包括如下步骤：将N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐搅拌溶解于第一有机溶剂中，加入缚酸剂，降温至0～5℃，滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯，滴加完毕，自然升温至20～30℃反应，反应结束后，降温至0～5℃，加入水淬灭反应；所述纯化包括滴加稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，快速柱层析纯化得到纯化后的3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯。
优选的，步骤A中所述第一有机溶剂的用量与所述N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的用量比为5～20mL/g；所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种；
更加优选的，所述第一有机溶剂优选为二氯甲烷，所述第一有机溶剂的用量与所述N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的用量比为10mL/g。
优选的，步骤A中所述缚酸剂的用量为3～7当量；所述缚酸剂包括三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺中的一种或多种；缚酸剂当量为缚酸剂摩尔量除以步骤A中N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的摩尔量；
更加优选的，所述缚酸剂优选为三乙胺，所述缚酸剂的用量优选为4当量；
更加优选的，所述缚酸剂优选为二异丙基乙胺，所述缚酸剂的用量优选为5当量。
优选的，所述3-氯-3-氧代丙酸甲酯的添加量为1.2～2.0当量；3-氯-3-氧代丙酸甲酯当量为3-氯-3-氧代丙酸甲酯摩尔量除以步骤A中N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的摩尔量。
更为优选的，所述3-氯-3-氧代丙酸甲酯的添加量为1.5当量。
优选的，所述步骤B具体包括如下步骤：将得到的3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯搅拌并溶解于第二有机溶剂中，降温至0～5℃，滴加碱性试剂0～10℃反应，反应结束后降温至0～5℃，调节pH值至3～7，即得所述托法替布杂质。
更加优选的，所述步骤B中调节反应液pH值为5～6。
优选的，步骤B中所述第二有机溶剂的用量与所述3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯用量之比为5～15mL/g；所述第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；
更为优选的，所述第二有机溶剂优选为甲醇；所述第二有机溶剂的用量与所述3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯用量之比为5mL/g。
优选的，步骤B中所述碱性试剂包括氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种，所述碱性试剂浓度为0.2～1mol/L；
更为优选的，所述碱性试剂优选为浓度为0.5mol/L的氢氧化钠水溶液
更为优选的，所述碱性试剂优选为浓度为0.5mol/L的氢氧化锂水溶液。
优选的，步骤B中所述碱性试剂的用量为所述3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯的质量的10～20倍；
更加优选的，所述碱性试剂的用量为所述3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯的质量的15倍.
优选的，步骤B之后还包括浓缩纯化的步骤，所述浓缩纯化具体包括：将3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸反应液冻干，加入乙醇和乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干。
优选的，所述打浆所用的乙醇和乙腈的最佳体积比1:1。
在B步骤中，3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯(Ⅲ)的酯水解是个难题，因为哌嗪上氮和羰基链接形成的酰胺也容易水解，该副反应如下：
本发明人对于碱浓度、碱种类以及碱用量做了大量实验，意外发现，将碱浓度控制在0.5mol/L的浓度下，化合物(Ⅲ)的酯基团完全水解成羧酸，同时能有效控制酰胺尽可能少的水解，在收率和纯度上取得预料不到的突出效果。
综上所述，与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
(1)本发明提供的制备方法，托法替布杂质合成工艺简单、产物易于分离纯化、收率高等优点；由此制备方法得到的式(I)所示化合物可作为杂质对照品，应用于托法替布原料药及制剂的质量研究；
(2)解决了直接对托法替布进行水解制备托法替布杂质的方法在水解过程中需要用到高浓度硫酸和高温反应，最终收率较低的弊端。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例1中托法替布杂质的合成流程图；
图2为实施例1中式(Ⅲ)所示化合物HPLC检测谱图；
图3为实施例1中式(Ⅲ)所示化合物LCMS检测谱图；
图4为实施例1中式(Ⅲ)所示化合物1HNMR检测谱图；
图5为实施例1中式(I)所示化合物HPLC检测谱图；
图6为实施例1中式(I)所示化合物LCMS检测谱图；
图7为实施例1中式(I)所示化合物1HNMR检测谱图。
具体实施方式
以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进，这些都属于本发明的保护范围。下面结合具体实施例对本发明进行详细说明：
一、评价与测试
如图1所示：
其中：m1为式(Ⅱ)化合物重量；m2为式(Ⅲ)化合物重量；318.28为式(Ⅱ)化合物分子量；345.40为式(Ⅲ)化合物分子量；
其中：m2为式(Ⅲ)化合物重量；M3为式(I)化合物重量；345.40为式(Ⅲ)化合物分子量；331.37为式(I)化合物分子量；
各实施例子中，式(Ⅲ)所示化合物为3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯；式(Ⅱ)所示化合物为N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐；式(I)所示化合物为3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸。
实施例1：
托法替布杂质3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸的制备。合成流程如图1所示；具体步骤如下：
A、式(Ⅲ)所示化合物的制备；
将式(Ⅱ)所示化合物9.5g(29.8mmol)加入95mL二氯甲烷中，加入三乙胺12.1g(119.4mmol)，搅拌。降温至0～5℃，滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯6.5g(47.8mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。滴加完毕，自然升温至20～30℃，反应3小时后，降温至0～5℃，加入5mL水淬灭反应，滴加2N稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，快速柱层析纯化得到3.9g式(Ⅲ)所示化合物，收率：38％，HPLC纯度：99.1％。
MS-ESI(m/z)：346[M+H]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：11.65(s，1H)、8.11(d，J＝4.0Hz，1H)、7.14-7.15(m，1H)、6.56(s，1H)、4.87(s，1H)、3.69-3.91(m，2H)，3.60-3.67(m，3H)、3.46-3.57(m，2H)、3.25-3.32(m，5H)、2.37-2.39(m，1H)、1.79-1.82(m，1H)、1.57-1.62(m，1H)、1.02(t，J＝8.0Hz，3H)；
B、式(I)所示化合物的制备
将式(Ⅲ)所示化合物2.2g(6.39mmol)加入11mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加0.5mol/L氢氧化钠水溶液30mL。滴加完毕，0～10℃反应，反应4-5小时后，降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，得到式(I)所示化合物粗品。将粗品加入20mL乙醇和20ml乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到1.61g式(I)所示化合物，收率：76％，HPLC纯度：98.4％。
MS-ESI(m/z)：332[M+H]+；
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：11.72(s，1H)、8.12(d，J＝8.0Hz，1H)、7.14-7.16(m，1H)、6.57(s，1H)、4.85(s，1H)、、3.46-3.52(m，3H)、3.24-3.28(m，5H)、2.37-2.38(m，1H)、1.80-1.81(m，1H)、1.56-1.61(m，1H)、1.01(t，J＝4.0Hz，3H)。
实施例2：
托法替布杂质3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸的制备
A、式(Ⅲ)所示化合物的制备；
将式(Ⅱ)所示化合物1g(3.1mmol)加入5mL二氯甲烷中，加入三乙胺1.11g(11.0mmol)，搅拌。降温至0～5℃，滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯0.5g(3.8mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。滴加完毕，自然升温至20～30℃，反应2-3小时后，降温至0～5℃，加入2mL水淬灭反应，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，柱层析纯化得到380mg式(Ⅲ)所示化合物，收率：35％。
B、式(I)所示化合物的制备；
将式(Ⅲ)所示化合物350mg(1.0mmol)加入2mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加0.5mol/L氢氧化钠水溶液3.5mL。滴加完毕，0～10℃反应，反应结束后，降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至3.0，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到238mg式(I)所示化合物，收率：71％。
实施例3：
托法替布杂质3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸的制备
A、式(Ⅲ)所示化合物的制备；
将式(Ⅱ)所示化合物1g(3.1mmol)加入20mL二氯甲烷中，加入三乙胺2.22g(22.0mmol)，搅拌。降温至0～5℃，滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯857mg(6.3mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。滴加完毕，自然升温至20～30℃，反应3小时后，降温至0～5℃，加入2mL水淬灭反应，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，柱层析纯化得到346mg式(Ⅲ)所示化合物，收率：32％。
B、式(I)所示化合物的制备；
将式(Ⅲ)所示化合物300mg(0.87mmol)加入2mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加0.5mol/L氢氧化钠水溶液6.0mL。滴加完毕，0～10℃反应，，反应4-5小时后，降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到201mg式(I)所示化合物，收率：70％。
实施例4：
托法替布杂质3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸的制备
A、式(Ⅲ)所示化合物的制备；
将式(Ⅱ)所示化合物1g(3.1mmol)加入10mL四氢呋喃中，加入二异丙基乙胺1.6g(12.6mmol)，搅拌。降温至0～5℃，滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯0.63g(4.7mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液。滴加完毕，自然升温至20～30℃，反应3小时后，降温至0～5℃，加入2mL水淬灭反应，滴加2N稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，快速柱层析纯化得到417mg式(Ⅲ)所示化合物，收率：39％。
B、式(I)所示化合物的制备；
将式(Ⅲ)所示化合物400mg(1.2mmol)加入2mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加0.5mol/L氢氧化锂水溶液6mL。滴加完毕，0～10℃反应，，反应4-5小时后，降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5mL乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到295mg式(I)所示化合物，收率：77％。
实施例5：
托法替布杂质3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸的制备
A、式(Ⅲ)所示化合物的制备；
将式(Ⅱ)所示化合物1g(3.1mmol)加入10mL乙腈中，加入二乙胺0.92g(12.5mmol)，搅拌。降温至0～5℃，滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯0.63g(4.7mmol)的乙腈(3mL)溶液。滴加完毕，自然升温至20～30℃，反应3小时后，降温至0～5℃，加入2mL水淬灭反应，滴加2N稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，快速柱层析纯化得到391mg式(Ⅲ)所示化合物，收率：36％。
B、式(I)所示化合物的制备；
将式(Ⅲ)所示化合物380mg(1.1mmol)加入2mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加0.5mol/L氢氧化钾水溶液6mL。滴加完毕，0～10℃反应，反应4-5小时后，降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5mL乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到274mg式(I)所示化合物，收率：75％。
实施例6
A、式(Ⅲ)所示化合物的制备；
将式(Ⅱ)所示化合物1g(3.1mmol)加入10mL二氯甲烷中，加入二异丙基乙胺2.43g(18.8mmol)并搅拌。降温至0～5℃，滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯0.63g(4.7mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。滴加完毕，自然升温至20～30℃，反应3小时，反应结束后，降温至0～5℃，加入2mL水淬灭反应，滴加2N稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用适量无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，快速柱层析纯化得到577mg式(Ⅲ)所示化合物，收率54％，纯度99.3％。
B、式(I)所示化合物的制备；
将式(Ⅲ)所示化合物380mg(1.1mmol)加入2mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加0.5mol/L氢氧化锂水溶液(10mL)，5-10℃反应4-5小时，反应结束后降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5mL乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到295mg式(I)所示化合物，收率：81％，纯度99.1％。
实施例7
A按照实施例1制备所得式(Ⅲ)所示化合物，
B将式(Ⅲ)所示化合物380mg(1.1mmol)加入2mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加1mol/L氢氧化钠水溶液(5mL)，0-10℃反应4-5小时，反应结束后降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5mL乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到207mg式(I)所示化合物，收率：57％，纯度97.3％。
实施例8
A按照实施例1制备所得式(Ⅲ)所示化合物，
B将式(Ⅲ)所示化合物380mg(1.1mmol)加入2mL四氢呋喃中，搅拌。降温至0～5℃，滴加1mol/L氢氧化锂水溶液(5mL)，0～10℃反应4-6小时，反应结束后降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5mL乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到226mg式(I)所示化合物，收率62％，纯度97.0％。
实施例9
A按照实施例1制备所得式(Ⅲ)所示化合物，
B、式(I)所示化合物的制备；
将式(Ⅲ)所示化合物380mg(1.1mmol)加入2mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加0.2mol/L氢氧化钠水溶液(25mL)，0～10℃反应7-8小时，反应结束后降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5mL乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得固体232mg，纯度81.2％。
实施例10
A按照实施例1制备所得式(Ⅲ)所示化合物，
B、式(I)所示化合物的制备；
将式(Ⅲ)所示化合物380mg(1.1mmol)加入2mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加2mol/L氢氧化锂水溶液(2.5mL)，0～10℃反应4-5小时，反应结束后降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5mL乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到189mg式(I)所示化合物，收率：52％，纯度96.8％。
实施例11
A按照实施例1制备所得式(Ⅲ)所示化合物，
B、式(I)所示化合物的制备；
将式(Ⅲ)所示化合物380mg(1.1mmol)加入2mL甲醇中，搅拌。降温至0～5℃，滴加2mol/L氢氧化钠水溶液(1.5mL)，0～10℃反应4-5小时，反应结束后降温至0～5℃，滴加稀盐酸调节pH值至5～6，将反应液冻干，加入5mL乙醇和5mL乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干得到197mg式(I)所示化合物，收率：54％，纯度93.5％。
从实施例1～6以及实施例7～11的对比可以看出，碱的浓度对该反应收率和纯度影响很大，过高或者过低的减浓度都无法得到较好的结果。尤其是，在1mol/L的碱存在下，式(Ⅲ)化合物哌嗪上氮和羰基链接形成的酰胺容易水解造成，高效液相分析数据显示，在1mol/L氢氧化钠水溶液，式(Ⅲ)化合物约有18.58％的酰胺键水解；同样低浓度0.2mol/L氢氧化钠水溶液中，酯水解不完全，导致成品含量很低，发明人采用了提高温度和延长反应时间，也不能取得好的效果。
实施例12
按照实施例1中B步骤操作，得到反应液冷冻干燥后的化合物粗品，加入不同的溶剂进行打浆，然后过滤，滤液浓缩至干得到产物式(I)所示化合物，HPLC检测纯度，其结果如下：
本发明人也采用了很多其他的溶剂来打浆，均没有取得很好的收率或者纯度。
综上，化合物(Ⅲ)制备式(I)所示化合物时，将酯水解的碱浓度控制在0.5mol/L时，能将酯基团完全水解成羧酸，同时能控制酰胺尽可能少的水解，最终以乙醇和乙腈(体积比1:1的混合溶剂)打浆处理，在收率和纯度上取得很好的效果。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (10)
1.一种托法替布杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
A、将N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐溶解于第一有机溶剂中，在缚酸剂存在的条件下与3-氯-3-氧代丙酸甲酯反应得到3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯，停止反应并纯化；
B、将得到的3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯溶解于第二有机溶剂中，加入碱性试剂进行水解反应后，调节反应液pH至酸性，即得所述托法替布杂质；
所述托法替布杂质包括3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸，其结构如(I)所示：
2.根据权利要求1中托法替布杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤A具体包括如下步骤：将N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐搅拌溶解于第一有机溶剂中，加入缚酸剂，降温至0～5℃，滴加3-氯-3-氧代丙酸甲酯，滴加完毕，自然升温至20～30℃反应，反应结束后，降温至0～5℃，加入水淬灭反应；所述纯化包括滴加稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，快速柱层析纯化得到纯化后的3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯。
3.根据权利要求1或2中所述的托法替布杂质的制备方法，其特征在于，步骤A中所述第一有机溶剂的用量与所述N-甲基-N-((3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺二盐酸盐的用量比为5～20mL/g；所述第一有机溶剂包括四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2中所述的托法替布杂质的制备方法，其特征在于，步骤A中所述缚酸剂的用量为3～7当量；所述缚酸剂包括三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1或2中所述的托法替布杂质的制备方法，其特征在于，所述3-氯-3-氧代丙酸甲酯的添加量为1.2～2.0当量。
6.根据权利要求1中托法替布杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤B具体包括如下步骤：将得到的3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯搅拌并溶解于第二有机溶剂中，降温至0～5℃，滴加碱性试剂0～10℃反应，反应结束后降温至0～5℃，调节pH值至3～7，即得所述托法替布杂质。
7.根据权利要求1或6中托法替布杂质的制备方法，其特征在于，步骤B中所述第二有机溶剂的用量与所述3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯用量之比为5～15mL/g；所述第二有机溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种。
8.根据权利要求1或6中托法替布杂质的制备方法，其特征在于，步骤B中所述碱性试剂包括氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液、氢氧化钾水溶液中的一种，所述碱性试剂浓度为0.2～1mol/L。
9.根据权利要求1或6中托法替布杂质的制备方法，其特征在于，步骤B中所述碱性试剂的用量为所述3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸甲酯的质量的10～20倍。
10.根据权利要求1中托法替布杂质的制备方法，其特征在于，步骤B之后还包括浓缩纯化的步骤，所述浓缩纯化具体包括：将3-((3R，4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙酸反应液冻干，加入乙醇和乙腈，打浆，过滤，滤液浓缩至干。
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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