CN112876503B - 用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物及其制备 - Google Patents
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Abstract
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和辐射医学领域,尤其涉及用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物及其制备。
背景技术
头颈癌是一种发病率高的癌症,治疗难度大,死亡率高,对其进行根除是人类医学上面临的巨大挑战。近年来,随着国内外药物研发的进程不断推进,人们在抗癌药物开发方面已经取得了长足的进展,但仍亟需新的、更有效的癌症治疗方法。
硼中子俘获疗法(BNCT)是一种靶向肿瘤细胞的新型放疗技术,BNCT是一种基于核俘获和裂变反应的二元方法,与传统的放射疗法和化学疗法相比具有明显的低副作用、高选择性、高效率的优势。当用低能的热/超热中子照射非放射性10B原子时,会产生高线性能量转移(LET)α粒子和7Li反冲核。这些高LET粒子行程为5~9 μm,与一个细胞直径相近,从而仅选择性与含有10B分子的肿瘤细胞发生强烈热作用,杀死癌细胞的同时不对周围的正常细胞造成过度损害。
目前,临床上已将巯基十二硼烷二钠盐(BSH)和(L)-4-二羟基硼基苯丙氨酸(BPA)用于BNCT***的硼药[专利公布号CN 111971563 A和CN 111204736 A];其中,BPA于2020年3月在日本获批上市成为全球首个获批上市的BNCT硼药。但BSH与BPA在BNCT临床研究中,均发现存在肿瘤靶向性不足的问题。对硼酸及硼烷进行化学结构修饰是目前主要的研究策略,但是效率仍需要进一步提升。专利申请号201980041340.X提出一种聚集性硼10药剂可以用于硼中子俘获疗法中,并能够在短时间内选择性地或局部地靶向肿瘤组织,具有副作用小、侵袭性低且可以对肿瘤组织发挥局部的杀伤效果的优点。中国专利202011268512.8公布了碳硼烷基塞来昔布及其制备和在头颈癌硼中子俘获治疗药物中的应用,该化合物不仅载硼量高,肿瘤选择性强,并且在发挥放疗疗效的同时可以发挥抗炎效果,降低治疗毒副作用。中国专利202010020070.9公开了一种含硼碳量子点的制备及其在肿瘤诊断及硼中子俘获治疗药物中的应用,其中的含硼碳量子点的生物相容性好,具有优异的体内荧光成像效果。
肿瘤细胞微环境呈现弱酸性(pH = 6.5 ~ 6.8),而肿瘤细胞溶酶体的酸性更强(pH为5.0左右)。如果增加含硼分子的碱性,有望进一步提升硼药在癌细胞中的选择性。四配位硼酸类化合物具有一定的弱碱性,其是有机硼酸类分子化学反应中常见的中间体,由于具有较高的不稳定性,对这类化合物的研究极其有限。2020年,李跃辉等人报道了在有硅烷存在的情况下,芳基硼酸类化合物可以被有效地稳定化,并将芳基硼酸钠盐作为催化剂应用于非均相催化反应中[Green Chem., 2020, 22, 5317-5324]。因此,在提升硼酸盐稳定性的基础上,对硼酸类硼药分子进行改造应能得到效率更高的癌症硼中子俘获治疗的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有较好的稳定性和耐酸性的用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供该用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物的制备。
为解决上述问题,本发明所述的用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物,其特征在于:该硼酸盐化合物的结构通式如下:
如上所述的用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物的制备方法,其特征在于:在反应容器中加入硼酸化合物、强碱和反应溶剂,于25 ~ 180 ℃反应30 s ~ 48 h 后冷却至室温,得到反应液A;所述反应液A经过滤,得到固体A,该固体A经重结晶、分离即得硼酸盐化合物A;所述硼酸化合物与所述强碱的摩尔比为1:0.5~1:10。
其化学反应式如下(式I):
如上所述的用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物的制备方法,其特征在于:在反应容器中加入硼酸化合物、强碱和反应溶剂,于25 ~ 180 ℃反应30 s ~ 48 h后加入稳定化试剂,反应结束冷却至室温,得到反应液B;所述反应液B经过滤,得到固体B,该固体B经重结晶、分离即得硼酸盐化合物B;所述硼酸化合物与所述强碱的摩尔比为1:0.5~1:10;所述硼酸化合物与所述稳定化试剂的摩尔比为1:0.5~5。
其化学反应式如下(式II):
所述硼酸化合物是指芳基硼酸或脂肪基硼酸。
所述硼酸化合物是指苯环上连有B(OH)2基团的苯丙氨酸类化合物,其结构式为;式中R1是指苯基、对甲苯基、甲基、三氟甲基、链状或环状的烷基、包括稠环或杂环的芳基、硅氧基、卤素中各种官能团单取代或者多取代。
所述硼酸化合物的结构式为下述之一:
所述强碱是指金属的氢氧化物或烷氧基化物。
所述强碱是指NaOH、KOH、LiOH、甲醇钠、乙醇钠、乙二醇二钠、丙三醇钠、糖的钠盐中的一种。
所述稳定化试剂是指任何带有吸电子基团的试剂。
所述稳定化试剂是指五氟苯基钠、苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷、2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸、六甲基二硅烷、六苯基二硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、三甲基硅醇、三乙基硅醇试剂中的一种。
所述反应溶剂是指有机溶剂,包括但不限于二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种或者多种。
反应温度优选60 ~ 100 ℃;反应时间优选1 h ~ 6 h。
本发明与现有技术相比具有以下优点:
1、相较于之前的研究对象局限于硼酸类化合物,本发明公开了一种基于稳定化策略的四配位硼酸盐的制备方法,所得硼酸盐具有较好的稳定性和耐酸性,打破了人们常规对硼酸盐不稳定、易分解的认识。
2、本发明通过利用具有一定Lewis酸性的金属、Si基、B基等基团分散硼酸盐阴离子的电荷,有效实现了硼酸盐稳定性的提升。
3、本发明是对已知BNCT硼药范畴的全新提升,成功丰富、扩充了硼药的范围,填补了现有硼酸盐制备技术的缺陷,实现了多种不同结构硼酸盐的高效、低成本的生产。
4、本发明提供的硼酸盐的生物活性测定结果表明,BPA衍生的硼酸盐对头颈癌细胞(CAL27)具有较强的选择性,在硼中子俘获治疗中对头颈癌细胞具有明显的诱导凋亡作用,表现出了比BPA更好的效率,从而有望降低硼药的计量,相较于传统的硼酸类硼药表现出了更好的应用前景。
5、本发明工艺简单、合成效率高。
具体实施方式
用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物,该硼酸盐化合物的结构通式如下:
下述实施例中所用的材料,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
【一步法】
用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物的制备方法:
在反应容器中加入硼酸化合物、强碱和反应溶剂,于25 ~ 180 ℃反应30 s ~ 48h 后冷却至室温,得到反应液A;反应液A经过滤,得到固体A,该固体A经重结晶、分离即得硼酸盐化合物A。
【两步法】
用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物的制备方法:
在反应容器中加入硼酸化合物、强碱和反应溶剂,于25 ~ 180 ℃反应30 s ~ 48h后加入稳定化试剂,反应结束冷却至室温,得到反应液B;反应液B经过滤,得到固体B,该固体B经重结晶、分离即得硼酸盐化合物B。
其中:硼酸化合物是指芳基硼酸或脂肪基硼酸。如:4-二羟基硼基苯丙氨酸(BPA),苯硼酸,1-萘硼酸,2-蒽硼酸,甲基硼酸,3-乙酰基苯硼酸,3-联苯硼酸,4-联苯硼酸,4-正丁基苯硼酸,4-乙酰苯硼酸等。
硼酸化合物的结构式为下述之一:
强碱是指金属的氢氧化物或烷氧基化物。
强碱是指NaOH、KOH、LiOH、甲醇钠、乙醇钠、乙二醇二钠、丙三醇钠、糖的钠盐中的一种。
稳定化试剂是指任何带有吸电子基团的试剂。
稳定化试剂是指五氟苯基钠、苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷、2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸、六甲基二硅烷、六苯基二硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、三甲基硅醇、三乙基硅醇试剂中的一种。
反应溶剂是指有机溶剂,包括但不限于二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种或者多种。
反应温度优选60 ~ 100 ℃;反应时间优选1 h ~ 6 h。
强碱是预先制备好的纯品或者商业渠道直接购买;硼酸化合物可以提前制备出来并进行分离纯化后使用,也可以在反应过程中原位制备不做任何处理直接使用。
硼酸盐化合物A和硼酸盐化合物B为四配位硼酸盐,其化学结构式如式I和II中所示,优选结构为:
实施例1:硼酸盐化合物(1)的制备(两步法)。
在空气氛围下,将(L)-4-二羟基硼基苯丙氨酸(0.05 mmol, 10.45 mg),氢氧化钠(0.15 mmol, 6 mg ), 甲苯(4 mL)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入三苯基硅烷(0.15 mmol, 39 mg),反应管在90 ℃反应6小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为78%。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 7.75 (d, 2H),7.46 (m, 18H), 7.39-7.35 (m, 27H), 7.2(d, 2H), 4.18(s, 1H), 3.42(d, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 174.7, 138.3, 136.6, 135.7, 133.3, 132.5,130.0, 129.5, 127.7, 56.7, 37.3.
实施例2: 硼酸盐化合物(2)的制备(一步法)
在空气氛围下,将苯硼酸(0.05 mmol, 6.1 mg),三苯基硅醇钠(0.025 mmol,7.46 mg ),磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4 mL),反应管在90℃反应6小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为75%。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.75(d, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 6H),7.37-7.39(m, 10m) 7.36(s, 1H), 7.35(s, 1H), 4.2 (d, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 138.5, 138.3, 133.4, 132.5, 130.0, 129.5,128.7.
实施例3: 硼酸盐化合物(3)的制备(两步法)
在空气氛围下,将苯硼酸(0.05 mmol, 6.1 mg),氢氧化钠(0.5 mmol, 20 mg),甲苯(4 mL)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入三苯基硅烷(0.15 mmol,39 mg),反应管在90 ℃反应12小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为75%。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.75 (d, 2H), 7.48- 7.44 (m, 18H), 7.34 -7.38 (m, 30H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 138.3, 133.4, 132.5, 130.0, 129.5, 128.7.
实施例4: 硼酸盐化合物(4)的制备(一步法)
在空气氛围下,将F-BPA(0.05 mmol, 11.35 mg),三苯基硅醇钠(0.2 mmol,59.68 mg ),磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。反应管在90 ℃反应6小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为85%。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 8.71 (d, 2H), 7.52 (s, 1H),7.46 (m, 6H), 7.35-7.39 (m, 9H), 7.18 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 4.2(d, 2H), 4.18(m, 1H), 3.42 (d, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.7, 160.2, 138.3, 137.3, 132.5, 130.0,129.5, 128.1, 115.6, 56.7, 32.4.
实施例5: 硼酸盐化合物(5)的制备(两步法)
在空气氛围下,将BPA-Tyr(0.05 mmol, 18.61 mg),氢氧化钾(0.2 mmol, 11.2mg),甲苯(4 mL)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入三苯基硅烷(0.25mmol, 65.10 mg),反应管在100 ℃反应10小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为70%。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.8 9 (m, 1H), 9.06 (m, 1H), 8.86 (m, 2H),8.32 (m, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.48-7.44 (m, 24H), 7.38-7.34 (m, 20), 7.2 (m,2H), 6.96 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.44 (m, 2H),3.12 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.7, 171.7, 155.7, 138.3, 136.6, 135.7,132.5, 130.2, 130.0, 129.5, 129.2,127.7, 115.8, 59.2, 56.0, 38.7, 36.5.
实施例6: 硼酸盐化合物(6)的制备(一步法)
在空气氛围下,将BPA-Tyr (0.05 mmol, 18.61 mg),三苯基硅醇钠(0.05 mmol,14.92 mg),磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(10 mL),反应管在90℃反应6小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为85%。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.89 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.86 (m, 2H),8.32 (s, 1H), 7.75 (m, 2H) 7.46(m, 6H), 7.38-7.34 (m, 9H), 7.20 (m, 2H), 6.96(m, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.72 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.44 (m,2H), 3.21 (m, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 174.7, 171.7, 155.7, 138.3,136.6, 135.7,133.3, 132.5, 130.2, 130.0, 129.5, 129.2, 127.7, 115.8, 59.2, 56.0, 38.7,36.5.
实施例7: 硼酸盐化合物(7)的制备(两步法)
在空气氛围下,将(L)-4-二羟基硼基苯丙氨酸(0.05 mmol, 10.45 mg),氢氧化钾(0.2 mmol, 11.2 mg),甲苯(4 mL)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入三苯基硅烷(0.025 mmol, 6.51 mg),反应管在100 ℃反应10小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为75%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64–7.57 (m, 7H), 7.61–7.53 (m,1H), 7.39–7.29 (m, 9H), 7.12 (dt, J = 9.5, 1.1 Hz, 1H), 3.05–2.91 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 174.88, 139.48, 135.07, 134.68,133.60, 133.39, 132.18, 129.80, 127.46, 56.92, 37.79.
实施例8: 硼酸盐化合物(8)的制备(一步法)
在空气氛围下,将BPA-Tyr(0.05 mmol, 18.61 mg),三苯基硅醇钠(0.2 mmol,59.68 mg),磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4 mL),反应管在80℃反应48小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为78%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64-7.57(m, 7H), 7.59-7.52 (m, 2H), 7.39-7.29 (m, 10H), 7.14 (dt, J = 9.1, 1.1 Hz,2H), 6.95 (dt, J = 8.6, 1.1 Hz, 2H), 6.75-6.69 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.92(s, 2H), 4.54 (dt, J = 9.0, 6.8 Hz, 1H), 3.88 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.02 (m, J= 15.4, 5.7, 1.0 Hz, 1H), 2.95 (m, J = 6.8, 2.7, 1.0 Hz, 2H), 2.88 (m, J =15.2, 5.7, 1.0 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 8.0,5.9 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 176.68, 173.61, 156.46, 136.89,135.07, 134.96, 134.52, 132.75, 130.65, 129.99, 129.80, 128.56, 127.46,115.72, 54.89, 54.55, 38.40, 37.66.
实施例9: 硼酸盐化合物(9)的制备(两步法)
在空气氛围下,将Tyr-BPA(0.05 mmol, 18.61 mg),氢氧化钠(0.2 mmol, 8 mg),甲苯(4 mL)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入三苯基硅烷(0.15mmol, 39 mg),反应管在90 ℃反应12小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为90%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.57 (m, 7H), 7.61-7.53 (m,1H), 7.39-7.29 (m, 11H), 7.07 (m, J = 19.2, 8.6, 1.1 Hz, 2H), 6.75-6.69 (m,1H), 4.54 (dt, J = 9.0, 6.8 Hz, 0H), 3.06-2.96 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 176.69, 173.61, 156.84, 139.48,135.16, 135.07, 133.60, 133.11, 132.17, 130.70, 129.80, 127.46, 127.25,115.38, 54.88, 54.55, 38.39, 37.19.
实施例10: 硼酸盐化合物(10)的制备(一步法)
在空气氛围下,将(L)-4-二羟基硼基苯丙氨酸(0.05 mmol, 10.45 mg),三苯基硅醇钠(0.05 mmol, 14.92 mg)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入DCE(4mL),反应管在80 ℃反应24小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为89%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.57 (m, 3H), 7.61-7.52 (m,1H), 7.39-7.29 (m, 4H), 7.13 (dt, J = 9.0, 1.0 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.87(tt, J = 6.6, 5.1 Hz, 0H), 3.05-2.91 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 174.88, 136.89, 135.07, 134.96,134.63, 132.84, 129.99, 129.80, 127.46, 56.92, 37.79.
实施例11: 硼酸盐化合物(11)的制备(两步法)
在空气氛围下,将(L)-4-二羟基硼基苯丙氨酸(0.05 mmol, 10.45 mg),氢氧化锂(0.15 mmol, 3.6 mg ),DMF(4 mL)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入三苯基硅烷(0.15 mmol, 39 mg),反应管在90 ℃反应12小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为72%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.57 (m, 7H), 7.61-7.53 (m,1H), 7.39-7.29 (m, 9H), 7.12 (dt, J = 9.5, 1.1 Hz, 1H), 3.05-2.91 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 174.88, 139.48, 135.07, 134.68,133.60, 133.39, 132.18, 129.80, 127.46, 56.92, 37.79.
实施例12: 硼酸盐化合物(12)的制备(一步法)
在空气氛围下,将Tyr-BPA(0.05 mmol, 18.61 mg),三苯基硅醇钠(0.1 mmol,29.84 mg)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入甲苯(4 mL) ,反应管在90℃反应12小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为90%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.56 (m, 18H), 7.47-7.41 (m,2H), 7.37-7.27 (m, 27H), 7.10-7.01 (m, 4H), 6.73-6.67 (m, 2H), 4.38 (dt, J =9.1, 6.8 Hz, 1H), 3.84 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 3.04-2.95 (m,2H), 2.84 (m, J = 15.4, 5.8, 1.1 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 7.9, 6.0 Hz, 1H),2.50 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 176.69, 173.61, 156.84, 139.48,135.16, 135.07, 133.60, 133.11, 132.17, 130.70, 129.80, 127.46, 127.25,115.38, 54.88, 54.55, 38.39, 37.19.
实施例13: 硼酸盐化合物(13)的制备(两步法)
在空气氛围下,将F-BPA(0.05 mmol, 11.35 mg),氢氧化钠(0.2 mmol, 8 mg),甲苯(4 mL)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入三苯基硅烷(0.15 mmol,39 mg),反应管在80 ℃反应24小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为55%,。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.56 (m, 8H), 7.43 (dd, J =10.5, 2.0 Hz, 0H), 7.39-7.23 (m, 10H), 3.89 (tt, J = 7.5, 6.6 Hz, 0H), 3.18-3.07 (m, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 173.42, 135.07, 133.63, 129.80,127.46, 32.61, 32.57.
实施例14: 硼酸盐化合物(14)的制备(一步法)
在空气氛围下,Tyr-BPA(0.05 mmol, 18.61 mg),三苯基硅醇钠(0.2 mmol,59.68 mg)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入1,2-二氯乙烷(4 mL),反应管在90 ℃反应12小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为85%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.55 (m, 18H), 7.59-7.53 (m,2H), 7.39-7.29 (m, 28H), 7.07 (m, J = 19.2, 8.6, 1.1 Hz, 4H), 6.75-6.69 (m,2H), 4.53 (dt, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 3.88 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.06-2.98 (m,1H), 3.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.89 (m, J = 15.4, 5.7, 1.1Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 176.69, 173.61, 156.84, 139.48,135.16, 135.07, 133.60, 133.11, 132.17, 130.70, 129.80, 127.46, 127.25,115.38, 54.88, 54.55, 38.39, 37.19.
实施例15: 硼酸盐化合物(15)的制备(两步法)
在空气氛围下,F-BPA衍生物(0.05 mmol, 11.35 mg),氢氧化钠(0.2 mmol, 8mg),甲苯(4 mL)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入三苯基硅烷(0.15mmol, 39 mg),反应管在90 ℃反应12小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为88%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.61 (dq, J = 8.4, 2.4, 1.9 Hz,26H), 7.39-7.27 (m, 34H), 4.59 (dt, J = 6.2, 3.7 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H),4.03-3.91 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 174.56, 161.90, 136.15, 136.08,135.54, 135.09, 133.91, 133.72, 133.38, 133.36, 132.29, 131.42, 129.88,128.87, 127.42, 127.40, 122.21, 120.65, 104.54, 77.48, 76.42, 72.57, 64.44,61.18, 54.64, 30.56.
实施例16: 硼酸盐化合物(16)的制备(一步法)
在空气氛围下,Tyr-BPA(0.05 mmol, 18.61 mg),三苯基硅醇钠(0.2 mmol,59.68 mg)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入N,N-二甲基甲酰胺(4mL),反应管在100 ℃反应3小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为81%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.55 (m, 18H), 7.59-7.53 (m,2H), 7.39-7.29 (m, 28H), 7.07 (m, J = 19.2, 8.6, 1.1 Hz, 4H), 6.75-6.69 (m,2H), 4.53 (dt, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 3.88 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.06-2.98 (m,1H), 3.00 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.01-2.96 (m, 1H), 2.89 (m, J = 15.4, 5.7, 1.1Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 8.0, 6.0 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 8.0, 5.9 Hz, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 176.69, 173.61, 156.84, 139.48,135.16, 135.07, 133.60, 133.11, 132.17, 130.70, 129.80, 127.46, 127.25,115.38, 54.88, 54.55, 38.39, 37.19.
实施例17: 硼酸盐化合物(17)的制备(两步法)
在空气氛围下,F-BPA衍生物(0.05 mmol, 11.35 mg),氢氧化锂(0.15 mmol, 3.6mg),N,N-二甲基甲酰胺(4 mL)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入三苯基硅烷(0.15 mmol, 39 mg),反应管在80 ℃反应24时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为80%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.61 (m, J = 8.4, 2.4, 1.9 Hz, 26H),7.39-7.27 (m, 34H), 4.59 (dt, J = 6.2, 3.7 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 4.03-3.91 (m, 2H), 3.93-3.84 (m, 1H), 3.18-3.07 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 174.56, 161.90, 136.15, 136.08,135.54, 135.09, 133.91, 133.72, 133.38, 133.36, 132.29, 131.42, 129.88,128.87, 127.42, 127.40, 122.21, 120.65, 104.54, 77.48, 76.42, 72.57, 64.44,61.18, 54.64, 30.56.
实施例18: 硼酸盐化合物(18)的制备(一步法)
在空气氛围下,F-BPA衍生物(0.05 mmol, 11.35 mg),三苯基硅醇钠(0.2 mmol,59.68 mg)和磁力搅拌子加入到35 mL的玻璃耐压管中。随后加入1,2-二氯乙烷(4 mL),反应管在90 ℃反应12小时。待反应完毕,将反应体系冷却至室温,在室温下打开反应容器,将其进行过滤;所得固体重结晶后分离得到反应产物。目标产物纯品产率为78%。
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.64-7.56 (m, 6H), 7.44 (dd, J =10.6, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 5H), 7.34-7.27 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.11(m, J = 10.5, 5.0, 1.0 Hz, 1H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.49 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz,1H), 4.27 (dd, J = 7.3, 6.6 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 1H),4.01-3.94 (m, 2H), 3.97-3.84 (m, 2H), 3.78-.68 (m, 2H), 3.46 (d, J = 5.1 Hz,1H), 3.20-3.06 (m, 2H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 173.42, 161.19, 159.18, 135.07,133.94, 133.88, 133.67, 131.79, 131.72, 129.80, 128.72, 128.70, 127.46,123.85, 123.69, 122.75, 122.59, 98.00, 78.45, 72.97, 72.74, 62.44, 60.93,55.32, 55.30, 32.74, 32.70.
【硼酸盐在CAL27细胞内的摄取检测】
将细胞含量为60-75%的处于对数生长期的CAL27细胞接种至6孔板(每孔1×106个细胞)。待细胞贴壁,用浓度分别为20或100 μM的对照组BPA或硼酸盐化合物分别作用于细胞48 h(每组设置3个平行实验,并设置空白对照组)。作用完毕,弃去培养液,用PBS洗涤细胞3次;随后每孔加入1mL浓度为2mg/mL的链霉蛋白酶溶液并于4 ℃下孵育4 h。弃去含链霉蛋白酶溶液,PBS洗涤细胞3次,用RIPA裂解液裂解细胞,收集细胞裂解液,离心收集上清液。通过ICP-MS检测上清液中的10B浓度。
表1硼酸盐化合物在CAL27细胞内的摄取含量检测结果
(应该是对比于正常细胞结果的)
如表1所示,本发明制备的硼酸盐化合物在CAL27细胞内的摄取与作用浓度正相关,同时硼酸盐化合物在CAL27细胞内的摄取高于同浓度下的阳性对照组BPA。
Claims (2)
2.如权利要求1所述的用于癌症硼中子俘获治疗药物的硼酸盐化合物的制备方法,其特征在于:在反应容器中加入硼酸化合物、强碱和反应溶剂,于25~180 ℃反应30 s ~ 48 h后加入稳定化试剂,反应结束冷却至室温,得到反应液B;所述反应液B经过滤,得到固体B,该固体B经重结晶、分离即得硼酸盐化合物B;所述硼酸化合物与所述强碱的摩尔比为1:0.5~1:10;所述硼酸化合物与所述稳定化试剂的摩尔比为1:0.5~5;
所述硼酸化合物的结构式为下述之一:
所述强碱是指NaOH、KOH、LiOH、甲醇钠、乙醇钠、乙二醇二钠、丙三醇钠、糖的钠盐中的一种;所述稳定化试剂是指五氟苯基钠、苯基硅烷、二苯基硅烷、三苯基硅烷、2-(三甲基硅)苯基三氟甲烷磺酸、六甲基二硅烷、六苯基二硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、二乙基硅烷、三乙基硅烷、三甲基硅醇、三乙基硅醇试剂中的一种;所述反应溶剂包括但不限于二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、甲醇、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、均三甲苯中的一种或者多种。
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