CN101775029A - 烷基取代苯硼酸的简便合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于广泛用于医药、农药、材料、生物传感检测等领域的有机硼酸化合物生产制备的技术领域,提供了烷基取代苯硼酸的简易制备工艺。其主要技术方案为:将传统的格氏试剂制备和低温亲核取代两步合为一步即“一锅法”制备,产品收率较高,反应条件温和,反应时间减半,溶剂量减半;简化了生产设备,降低了生产成本。
Description
技术领域:
本发明属于有机硼酸化合物生产制备的技术领域,尤其涉及了烷基取代苯硼酸的一种简便合成工艺。
背景技术:
烷基取代苯硼酸是单苯环上被一个或多个基团取代的硼酸化合物,各种烷基取代的苯硼酸是重要的有机合成中间体及医药、农药中间体,在电子、化学、医药、生物、制备生物活性试剂、材料研究上都被广泛应用。在生物学、医学或材料学上,烷基取代苯硼酸已被用于烃类的传感器、人造外源凝集素(二羟硼基外源凝集素)目标细胞表面碳水化合物、核苷和糖类的选择性输运载体、酶的抑制剂、以及在某些脑瘤病人的硼中子俘获治疗法中用作治疗剂等。
由于对它们的应用研究日益增多,应用范围不断扩大.烷基取代苯硼酸化合物的种类越来越多。烷基取代苯硼酸系列化合物的合成方法主要有三种:有机锂试剂法;格氏试剂法;钯催化氧硼基化法。有机锂法在烷基取代苯硼酸的合成中应用较广泛,不足之处是亲核取代反应要在-78℃~-40℃低温度下进行,且要使用昂贵且操作起来有危险的有机锂,一般不能用于合成含氰基、酯基等的苯硼酸。钯催化氧硼基化法,反应条件温和,不需低温,无需隔氧隔水;允许反应物含有氰基、硝基、氨基、羟基、酯基或羰基等;从芳基卤化物一步制备芳基硼酸酯。但是使用价格昂贵的催化剂,而且某些情况下,可能产生的重金属污染也是一个严重问题。格氏试剂法适用范围较广,各种烷基/烷氧基取代的苯硼酸,如2,6-二甲基苯硼酸、邻甲基苯硼酸、邻乙基苯硼酸、4-异丙基苯硼酸、2,3-二正丙氧基苯硼酸、3-甲氧基苯硼酸、4-(2-异丁氧基)苯硼酸等都可用此法合成。苯环上含有羟基等活泼基团的取代苯硼酸先保护活泼基团再合成苯硼酸,合成后再转化保护基团为活泼基团,也可用此格氏法制备;苯环上连有硝基等致钝基团的取代苯硼酸往往先合成苯硼酸后再硝化。与有机锂试剂法、钯催化氧硼基法相比,格氏试剂法制备取代苯硼酸,原料易得且价格较便宜,操作也比较简便安全。但要用于实际生产还需大幅提高亲核取代温度,缩短反应时间,如Anne Marie Schoevaars等采用有机锂法先在-78℃下制得芳基锂,然后-50℃下亲核取代,获得了51%的产品收率;Barrish等在制备蛋白质酪氨酸激酶的抑制剂咪唑喹啉和它们的盐时,以硼酸三甲酯为原料,采用格氏试剂-78℃下亲核取代制得2,6-二甲基苯硼酸,但产率未说明。本申请人对2,6-二甲基苯硼酸也进行了工艺改进,利用格氏法采用不同的硼化剂进行反应后,反应条件温和,收率大幅度提高。
1986年,Brown,H.C等利用有机硼化合物、镁、三氟化硼***溶液在室温下一锅反应,高产率制备三烷基硼烷。1995年,黄世文等对格氏试剂法进行改进,采用一锅法合成多芳(杂)环硼酸,将含卤代多芳(杂)环、硼酸三正丁酯的溶液滴加至镁屑悬浮液中,在40℃下反应3-4h,经酸性水解等得产品,其中苯硼酸的分离产率48%,α-噻吩基硼酸分离产率55%。安忠维和陈新兵报道了多环芳烃类单取代硼酸的“一锅”合成方法。以三氟化硼***溶液为硼化试剂,产率40%~60%。这些报道对类似反应进行了改良,但还是存在很多问题,一方面收率低,难以实现工业化,且分离困难,在反应过程中很易产生二硼酸和三硼酸类化合物,另一方面,选用了有毒的三氟化硼。
发明内容:
本发明属于广泛用于医药、农药、材料、生物传感检测等领域的有机硼酸化合物生产制备的技术领域,提供了取代烷基苯硼酸的简易制备工艺。其主要技术方案为:将传统的格氏试剂制备和低温亲核取代两步合为一步即“一锅法”制备,产品收率较高,反应条件温和,反应时间减半,溶剂量减半;后处理简单,同时简化了生产设备,降低了生产成本。
本发明的烷基取代苯硼酸的制备方法为:
1)将烷基溴苯、三烷基硼酸酯的四氢呋喃溶液滴加到盛有镁屑的反应釜中,反应温度为25-40℃,反应时间3h左右,制得烷基苯硼酸二烷基酯溶液。
2)将上述制备的反应混合液加到冷的稀无机酸中水解,萃取,蒸馏回收有机溶剂。
3)在上述制得的浓缩液中加稀的碱溶液,水气蒸馏除去有机溶剂,抽滤,酸化,结晶,烘干得烷基苯硼酸。
其中反应中较好的三烷基硼酸酯原料包括硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三异丙酯、硼酸三正丁酯,其中更好的是硼酸三正丁酯。较好的溶剂包括醚类,如***、四氢呋喃等,其中更好的是四氢呋喃。
反应1中制得的取代苯硼酸二烷基酯化合物的水解较好的无机酸是盐酸或硫酸。
反应过程示意如下:
具体实施方式
为了进一步的理解本发明,用下列实例对本发明的具体细节进行说明。
实施例:
2,6-二甲基苯硼酸的制备
1)250ml四口圆底烧瓶中加入2.92g镁屑,氮气保护下将18.5g 2,6-二甲基溴苯、34.5g硼酸正丁酯和50mL四氢呋喃组成的溶液滴入烧瓶。几分钟后反应开始,溶液温度升高。调节滴加速度,使溶液温度维持在20~30℃,约1.5h滴完。保温搅拌1h,得到2的溶液。
2)溶液2倒入100ml的稀盐酸中,搅拌。静置后分出有机层,水层用***萃取(100ml×3)。合并有机层,减压回收溶剂。
3)浓缩液用稀氢氧化钠溶液调pH=11~13。减压水蒸汽蒸馏(40-50℃)除去丁醇等,趁热过滤,滤液酸化至pH=2,析出结晶,冷却,抽滤。产品在63℃干燥至恒重11.7g,收率78.9%,(用高效液相检测纯度为98.0%,传统格氏法与本发明的“一锅法”所得产品的含量纯度一致,见图1,图2,图3)。
Claims (8)
1.一种“一锅法”制备烷基取代苯硼酸的简易生产工艺。
烷基取代苯硼酸化合物的结构式如下:
2.如权利要求1的烷基取代苯硼酸是指R1为烷基R2为氢或R1和R2都为烷基,R3为烷氧基、氢、烷基等取代苯硼酸。
3.如权利要求1“一锅法”制备烷基取代苯硼酸的工艺为:将烷基取代溴苯与三烷基硼酸酯的混合溶液滴加到盛有镁屑的反应釜中,生成烷基取代苯硼酸二烷基酯;烷基取代苯硼酸二烷基酯水解,加碱溶液水蒸汽蒸馏或加碱溶液热萃取。
4.如权利要求3所述的方法,其特征在于将烷基溴苯、三烷基硼酸酯的溶液滴加到盛有镁屑的反应釜中制得烷基苯硼酸二烷基酯,而非首先由烷基溴苯与镁屑制得格氏试剂,再与三烷基硼酸酯于低温下进行亲核取代。
5.如权利要求3所述的方法,其特征在于烷基苯硼酸二烷基酯水解后,加碱溶液水气蒸馏或加碱溶液热萃取。
6.如权利要求3所述的方法,其特征在于反应温度控制在25℃-40℃。
7.如权利要求3所述的方法,其特征在于反应溶剂为醚,包括***、四氢呋喃等。
8.如权利要求3所述的方法,其特征在于所用三烷基硼酸酯为硼酸三甲酯、硼酸三乙酯、硼酸三丁酯、硼酸异丙酯,优选硼酸三丁酯。
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