CN112707890B - 吲哚二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用 - Google Patents

吲哚二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了吲哚二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用。吲哚二酮哌嗪衍生物或其药用盐，其结构式如式(I)中任一所示。本发明提供一类深海真菌来源的吲哚二酮哌嗪衍生物，该类化合物具有抑制LSP诱导的巨噬细胞RAW264.7中一氧化氮(NO)生成活性，其IC50分别为89μM(1)、20μM(2)，可用于制备抗炎药物，因此，本发明提供的深海真菌来源的吲哚二酮哌嗪衍生物具有炎症治疗的临床应用潜力。
Figure DDA0002868517110000011

Description

吲哚二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗炎药物中的 应用
技术领域：
本发明涉及药物化合物领域，具体涉及一类深海真菌来源的吲哚二酮哌嗪衍生物及其制备方法和在制备抗炎药物中的应用。
背景技术：
炎症反应是机体的免疫***在组织受到创伤、感染、物理因素等有害刺激作用下自主产生的防御性生理反应。在正常情况下，炎症反应有利于机体识别和清楚致炎因子，能够保护机体免受疾病的侵害；而在免疫***紊乱时，机体易产生过度炎症反应，分泌大量炎性因子如一氧化氮(NO)、***素等，进一步导致多种疾病，如过敏、类风湿关节炎甚至心血管疾病等。因此，抗炎药物开发将为目前难以解决的疾病提供新的治疗靶点及方法。
巨噬细胞是非特异性免疫中的首要反应细胞，在免疫调节中具有吞噬坏死细胞、识别抗原、分泌活性细胞因子等作用。而一氧化氮(NO)是机体十分重要的细胞因子，由一氧化氮合酶(NOS)催化生成，具有维护血管扩张、平滑肌松弛等作用；当致炎因子如LPS刺激巨噬细胞时会促使细胞产生大量的NO，造成血管过度舒张和细胞损伤，进一步导致炎症反应。由此可见，限制巨噬细胞所释放出过量的NO能够在一定程度上缓解炎症反应，达到抗炎的效果。
天然产物相比于人工合成化合物具有更显著的结构多样性及复杂性，同时在生物活性方面具有更高的筛选率。深海真菌作为深海微生物中重要类群，是深海有机质的主要分解者，具有种属多样性、分布广泛、代谢途径复杂特殊、可再生等特性，同时其次级代谢产物也表现出新颖性高、生物活性显著的特点，如抗菌，抗肿瘤，免疫调节，抗炎，酶抑制等，目前已成为海洋药用天然产物研发的重要资源。
发明内容：
本发明的第一个目的是提供一类深海真菌来源的吲哚二酮哌嗪衍生物或其药用盐。
所述的吲哚二酮哌嗪衍生物或其药用盐，吲哚二酮哌嗪衍生物的结构式如式(I)中任一所示。
Figure BDA0002868517090000021
本发明的第二个目的是提供一种上述深海真菌来源的吲哚二酮哌嗪衍生物的制备方法，所述的吲哚二酮哌嗪衍生物是从海洋真菌Aspergillus sp.FS445的发酵培养物中分离获得的。
具体的，包括以下步骤：
1)制备海洋真菌Aspergillus sp.FS445的发酵培养物；
2)将发酵培养物用甲醇提取，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得有机相粗提物，将粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，用10％～70％v/v乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱，收集30％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱的Fr1和40％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱的Fr2；将Fr2利用凝胶Sephdex-20柱层析色谱纯化，使用甲醇为流动相洗脱，获得含有化合物1的混合物组分，进一步通过HPLC纯化获得化合物1；
Fr1利用硅胶柱层析色谱纯化，使用20％v/v乙酸乙酯/石油醚再次细分段，总共洗脱4次，每次使用柱体积等量洗脱剂，顺序获得4个洗脱组分Fr1.1～Fr1.4，并将第三次洗脱组分Fr1.3利用Sephdex-20凝胶柱层析洗脱，使用50％v/v甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得化合物2。
所述的HPLC纯化获得化合物1是利用配备PFP-C18型号碳18柱的HPLC纯化，使用80％v/v乙腈-水为流动相，流速2mL/min，收集保留时间9.3min的组分得到单体化合物1。
所述的制备海洋真菌Aspergillus sp.FS445的发酵培养物是将海洋真菌Aspergillus sp.FS445接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液，将种子培养液接入大米固体培养基中，静置培养，获得发酵培养物；
所述的种子培养基配方为：马铃薯200g/L，葡萄糖20g/L，磷酸二氢钾3g/L，七水合硫酸镁1.5g/L，维生素B110 mg/L，海盐30g/L，余量为水；所述的大米固体培养基的配方为：每400mL海水中加入大米250g。
优选，所述的摇床培养的条件为摇床转速200rpm，28℃培养5天。
优选，所述的静置培养的条件为28℃静置25天。
本发明的第三个目的是提供一种上述的深海真菌来源的吲哚二酮哌嗪衍生物或其药用盐在制备抗炎药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种抗炎药物，所述的抗炎药物包含式(I)中任一所示的吲哚二酮哌嗪衍生物或其药用盐作为活性成分，以及药学上可以接受的载体。
本发明的第五个目的是提供上述的海洋真菌Aspergillus sp.FS445在制备式(I)中任一所示的吲哚二酮哌嗪衍生物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供一类深海真菌来源的吲哚二酮哌嗪衍生物，该类化合物具有抑制LSP诱导的巨噬细胞RAW264.7中一氧化氮(NO)生成活性，其IC50分别为89μM(1)、20μM(2)，可用于制备抗炎药物，因此，本发明提供的深海真菌来源的吲哚二酮哌嗪衍生物具有炎症治疗的临床应用潜力。
附图说明
图1为化合物1的高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息。
图2为化合物2的高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一类深海真菌来源的吲哚二酮哌嗪衍生物的制备方法，所述吲哚二酮哌嗪衍生物是从深海来源的曲霉Aspergillus sp.FS445的提取液中分离得到。所述的深海真菌Aspergillus sp.FS445是从印度洋深海沉积物中分离得到。
所述深海真菌Aspergillus sp.FS445于2020年12月23日保藏在广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏编号为GDMCC No.3.692，分类命名为Aspergillus sp.保藏单位的地址为广州市先烈中路100号大院59号楼5楼，其是公开保藏，任何人都在自保藏日后去该保藏中心购买到该菌株。
所述吲哚二酮哌嗪衍生物的具体制备方法如下：
1)深海真菌Aspergillus sp.FS445的种子液培养：将深海真菌Aspergillussp.FS445接入种子培养基，在摇床转速200rpm，28℃培养5天，得到种子培养液；种子培养基配方为：马铃薯200g/L，葡萄糖20g/L，磷酸二氢钾3g/L，七水合硫酸镁1.5g/L，维生素B110mg/L，海盐30g/L，余量为水；培养基配制方法为：先将马铃薯洗净去皮，再称取200g马铃薯切成小块，加水煮烂，纱布过滤，收取滤液，再和葡萄糖、磷酸二氢钾、七水合硫酸镁、维生素B1、海盐，混合，溶于水，搅拌溶解，于115℃灭菌30min，冷却后备用。
2)深海真菌Aspergillus sp.FS445的固体发酵培养：将步骤1)得到的种子培养液接入大米固体培养基中，于室温28℃静置培养25天，得到结合菌体的大米培养基(发酵培养物)。所述大米固体培养基配方为：大米250g，海水400mL，培养基配制方法为：将大米和海水混合，于115℃灭菌30min，冷却后备用。
3)将步骤2)得到的结合菌体的大米培养基用甲醇提取三次，合并提取液，将提取液浓缩得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得有机相粗提物；将粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，用10％～70％v/v乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱，收集30％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱的Fr1和40％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱的Fr2；将40％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱组分Fr2利用凝胶Sephdex-20柱层析色谱纯化，使用甲醇为流动相洗脱，获得含有化合物1的混合物组分，进一步利用配备PFP-C18型号碳18柱的HPLC纯化，使用80％v/v乙腈-水为流动相，流速2mL/min，收集保留时间9.3min的组分得到单体化合物1；将30％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱组分Fr1利用硅胶柱层析色谱纯化，使用20％v/v乙酸乙酯/石油醚再次细分段，总共洗脱4次，每次使用柱体积等量洗脱剂，顺序获得4个洗脱组分(Fr1.1～Fr1.4)，并将第三次洗脱组分Fr1.3利用Sephdex-20凝胶柱层析洗脱，使用50％v/v甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得化合物2；使用TLC分析，利用10:1v/v二氯甲烷\甲醇展开剂展开，化合物1及化合物2的Rf值分别为0.33及0.47；通过上述过程，即得到式1-2任意所示的吲哚二酮哌嗪衍生物。
实施例2
对化合物1-2进行结构测试解析，得到以下实验数据：
1、化合物1:C29H33O3N3，HRESI-MS：472.2611[M+H]+(理论值472.2595)；其高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息见图1所示。
2、化合物2:C24H27O3N3，HRESI-MS：406.2118[M+H]+(理论值406.2125)；其高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息见图2所示。
化合物1-2的NMR数据见表1。
表1.化合物1-2的NMR数据(600MHz/150MHz,ppm)
Figure BDA0002868517090000061
Figure BDA0002868517090000071
aMeasured in chloroform-d；bMeasured in methanol-d4.
根据上述数据结果，确认化合物1-2的结构式如下：
Figure BDA0002868517090000072
实施例3
化合物1-2抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7中一氧化氮(NO)生成的活性筛选实验。
取对数生长期的RAW 264.7细胞，按1×105个/孔将其接种于96孔板，100μL/孔。放入培养箱中培养24h使细胞贴壁并进入对数生长期，更换新的完全培养基(含10％胎牛血清的DMEM)，加入LPS(终浓度1μg/mL)和抑制剂(样品)，每个浓度设3孔重复。阳性对照组只加LPS不加药物，阴性对照组只加细胞和完全培养基，空白孔只加完全培养基。培养箱培养24h后，取细胞培养上清液50μL加入新的96孔板，再分别加入一氧化氮检测试剂Ⅰ与一氧化氮检测试剂Ⅱ各50μL。用酶标仪测定540nm处的吸光度(OD)。
用如下公式来计算酶活性：抑制率(％)＝[(A–A0)/(A1–A0)]×100％，其中A0空白对照的吸光度变化值，A为样品的吸光度变化值，A1为LPS组的吸光度变化值(阳性对照)。测定5个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线，得出其IC50值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示。
结果测得化合物1-2具有抑制LSP诱导的巨噬细胞RAW264.7中一氧化氮(NO)生成活性，其IC50分别为89±2.0μM(化合物1)、20±0.28μM(化合物2)。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.吲哚二酮哌嗪衍生物或其药用盐，其结构式如式(I)中任一所示：
Figure FDA0003375168120000011
2.一种权利要求1所述的吲哚二酮哌嗪衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备海洋真菌Aspergillus sp.FS445 GDMCC No.3.692的发酵培养物；
2)将发酵培养物用甲醇提取，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得有机相粗提物，将粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，用10％～70％v/v乙酸乙酯/石油醚进行梯度洗脱，收集30％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱的Fr1和40％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱的Fr2；将Fr2利用凝胶Sephdex-20柱层析色谱纯化，使用甲醇为流动相洗脱，获得含有化合物1的混合物组分，进一步通过HPLC纯化获得化合物1；
Fr1利用硅胶柱层析色谱纯化，使用20％v/v乙酸乙酯/石油醚再次细分段，总共洗脱4次，每次使用柱体积等量洗脱剂，顺序获得4个洗脱组分Fr1.1～Fr1.4，并将第三次洗脱组分Fr1.3利用Sephdex-20凝胶柱层析洗脱，使用50％v/v甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，获得化合物2；
所述的制备海洋真菌Aspergillus sp.FS445的发酵培养物是将海洋真菌Aspergillussp.FS445接入种子培养基，摇床培养，得到种子培养液，将种子培养液接入大米固体培养基中，静置培养，获得发酵培养物；
所述的种子培养基配方为：马铃薯200g/L，葡萄糖20g/L，磷酸二氢钾3g/L，七水合硫酸镁1.5g/L，维生素B110 mg/L，海盐30g/L，余量为水；所述的大米固体培养基的配方为：每400mL海水中加入大米250g。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的HPLC纯化获得化合物1是利用配备PFP-C18型号碳18柱的HPLC纯化，使用80％v/v乙腈-水为流动相，流速2mL/min，收集保留时间9.3min的组分得到单体化合物1。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的摇床培养的条件为摇床转速200rpm，28℃培养5天。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的静置培养的条件为28℃静置25天。
6.权利要求1所述的吲哚二酮哌嗪衍生物或其药用盐在制备抗炎药物中的应用。
7.一种抗炎药物，其特征在于，包含权利要求1所述的吲哚二酮哌嗪衍生物或其药用盐，作为活性成分，以及药学上可以接受的载体。
8.海洋真菌Aspergillus sp.FS445 GDMCC No.3.692在制备权利要求1所述的吲哚二酮哌嗪衍生物中的应用。
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