CN111072613B - 一类松萝酸类衍生物及其制备方法和在制备抗老年痴呆药物中的应用 - Google Patents

一类松萝酸类衍生物及其制备方法和在制备抗老年痴呆药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类松萝酸类衍生物及其制备方法和在制备抗老年痴呆药物中的应用。这是首次报道松萝酸类衍生物具有抑制乙酰胆碱酯酶活性。该类松萝酸类衍生物(化合物1‑4)的结构式如式1‑4所示。该类化合物1‑4具有较好的抑制乙酰胆碱酯酶活性，其IC50分别为51.0±9.3μM、50.0±2.1μM、50.0±8.6μM及75.0±1.3μM，可通过结构修饰优化以用于后期制备抑制乙酰胆碱酯酶药物先导化合物。因此，本发明提供的深海真菌来源的松萝酸类衍生物具有防治老年痴呆的临床应用潜力。
Figure DDA0002296976100000011

Description

一类松萝酸类衍生物及其制备方法和在制备抗老年痴呆药物 中的应用
技术领域
本发明属于天然药物技术领域，具体涉及一类深海真菌来源的松萝酸类衍生物及其制备方法和在制备治疗抗老年痴呆药物中的应用。
背景技术
随着人民生活水平的提高和饮食结构的变化，罹患心血管疾病的人群越来越多。伴随着我国老年人口比例的不断提升，老年痴呆患者也越来越多，这对老年人晚年的幸福生活和子女的工作生活都造成了严重的不便。因此，开发新型抗老年痴呆药物对于提升老年人的生活质量，促进我国的养老保障工作至关重要。
乙酰胆碱酯酶(AchE)是生物神经传导中的一种关键性酶，在胆碱能突触间，该酶能降解乙酰胆碱，终止神经递质对突触后膜的兴奋作用，保证神经信号在生物体内的正常传递。但当乙酰胆碱酯酶过量时，AchE抑制黑质多巴胺能细胞的自发放电，从而造成生物体行动迟缓和木僵状态，从而引起老年痴呆症状。乙酰胆碱酯酶抑制剂通过对乙酰胆碱酯酶的可逆性抑制，达到使乙酰胆碱(ACh)在突触处的积累，延长并且增加了乙酰胆碱的作用。当乙酰胆碱与这类受体结合后，就产生兴奋性突触后电位和终板电位，导致节后神经元和骨骼肌的兴奋，从而达到防治老年痴呆的目的。
天然产物相比于合成产物具有更显著的结构多样性及复杂性，同时在生物活性方面拥有更高的筛选率。深海真菌作为深海微生物中重要类群，是深海有机质的主要分解者，具有种属多样性、分布广泛、代谢途径复杂特殊的特性，同时其次级代谢产物也表现出新颖性高、生物活性显著的特点，如抗菌，抗肿瘤，免疫调节，抗炎，酶抑制等。目前，从深海真菌中寻找新的药源分子已成为国内外研究的热点。
发明内容
本发明的第一个目的是提供一类深海真菌来源的松萝酸衍生物，所述的松萝酸衍生物的结构式如式1-4所示。
Figure BDA0002296976080000021
本发明的第二个目的是提供一种上述深海真菌来源的松萝酸衍生物的制备方法，所述的松萝酸衍生物是从深海真菌Ochroconis sp.FS449的发酵培养物中分离获得的。具体的，包括以下步骤：
1)制备深海真菌Ochroconis sp.FS449的发酵培养物；
2)将发酵培养物用甲醇提取，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得有机相粗提物，将粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，用乙酸乙酯/石油醚从体积比100:0-0:100梯度洗脱，收集40％、50％、60％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱部分；
将40％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱组分经重结晶后，获得含有化合物1的滤液，进一步利用配备Chiral MD(2)-RH型号手性柱的HPLC制备，使用50％v/v正己烷-异丙醇为流动相，流速2mL/min，收集保留时间16.4min的组分得到单体化合物1；
将50％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱组分利用凝胶Sephdex-20柱层析色谱纯化，使用二氯甲烷-甲醇体积比1:1为流动相洗脱，获得化合物2及化合物3混合成分，使用TLC分析，利用10:1二氯甲烷\甲醇展开剂展开，化合物2及化合物3的Rf值分别为0.46及0.54，通过配备YMC反向C18柱的HPLC制备，使用60％v/v乙腈-水为流动相，流速2mL/min，分别收集保留时间16.8、20.6min的组分得到单体化合物2和3；
将60％v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱组分通过配备Chiral MD(2)-RH型号手性柱的HPLC制备，使用30％v/v正己烷-异丙醇为流动相，流速2mL/min，最终获得化合物4，保留时间24.0min。
优选，所述的发酵培养物是通过以下方法制备的：
将深海真菌Ochroconis sp.FS449接入种子培养基，转速120rpm，28℃培养5天，得到种子培养液，将种子培养液接入大米固体培养基中，28℃静置30天；所述的种子培养基配方为：马铃薯200g/L，葡萄糖20g/L，磷酸二氢钾3g/L，七水合硫酸镁1.5g/L，维生素B110mg/L，海盐15g/L，溶剂为水，所述的大米固体培养基的配方为：大米250g，海水400mL。
本发明的第三个目的是提供一种上述的深海真菌来源的松萝酸衍生物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供一种抗乙酰胆碱酯酶药物，包含上述式1-4任一所示的松萝酸类衍生物或其药用盐，以及药学上可以接受的载体。
所述的抗乙酰胆碱酯酶药物是抗老年痴呆药物。
本发明的第五个目的是提供上述深海真菌Ochroconis sp.FS449在制备上述式1-4任一所示的松萝酸类衍生物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供了一类深海真菌来源的松萝酸类衍生物，本发明是首次报道松萝酸类衍生物具有抑制乙酰胆碱酯酶的活性，该类化合物具有较好的抑制乙酰胆碱酯酶的活性，其IC50分别为51.0μM(化合物1)、50.0μM(化合物2)、50.0μM(化合物3)及75.0μM(化合物4)，有制备抗乙酰胆碱酯酶药物的潜力。
本发明的深海真菌Ochroconis sp.FS449，于2019年10月29日保藏在广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏编号为GDMCC No：60825，分类命名为Ochroconis sp.，保藏单位的地址为：广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
附图说明
图1为化合物1的高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息。
图2为化合物2的高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息。
图3为化合物3的高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息。
图4为化合物4的高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
一类深海真菌来源的松萝酸衍生物的制备方法，所述松萝酸衍生物是从深海来源的Ochroconis sp.FS449的发酵提取物中分离得到。所述的深海真菌Ochroconis sp.FS449是从印度洋深海沉积物中分离得到。
所述深海真菌Ochroconis sp.FS449于2019年10月29日保藏在广东省微生物菌种保藏中心(GDMCC)，保藏编号为GDMCC：60825，分类命名为Ochroconis sp.。保藏单位的地址为：广州市先烈中路100号大院59号楼5楼。
所述的松萝酸衍生物的具体制备方法如下：
1)深海真菌Ochroconis sp.FS449的种子液培养：将深海真菌Ochroconissp.FS449接入种子培养基，在摇床转速120rpm，28℃培养5天，得到种子培养液；种子培养基配方为：马铃薯200g/L，葡萄糖20g/L，磷酸二氢钾3g/L，七水合硫酸镁1.5g/L，维生素B110mg/L，海盐15g/L，余量为水；培养基配制方法为：先将马铃薯洗净去皮，再称取200g马铃薯切成小块，加水煮烂，纱布过滤，收取滤液，再和葡萄糖、磷酸二氢钾、七水合硫酸镁、维生素B1、海盐，混合，溶于水，搅拌溶解，定容至1L，于121℃灭菌30min，冷却后备用。
2)深海真菌Ochroconis sp.FS449的固体发酵培养：将步骤1)得到的种子培养液接入大米固体培养基中，于室温28℃静置培养30天，得到含菌体的大米培养基(发酵培养物)。所述大米固体培养基配方为：大米250g，海水400mL，培养基配制方法为：将大米和海水混合，于121℃灭菌30min，冷却后备用。
3)将步骤2)得到的含菌体的大米培养基(发酵培养物)用甲醇提取三次，合并提取液，将提取液浓缩得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得有机相粗提物，将有机相粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，用乙酸乙酯/石油醚从体积比100:0-0:100v/v进行梯度洗脱，分别收集40％(v/v)、50％(v/v)、60％(v/v)乙酸乙酯/石油醚洗脱组分；
将40％(v/v)乙酸乙酯/石油醚洗脱组分经重结晶后，获得含有化合物1的滤液，进一步利用配备Chiral MD(2)-RH型号手性柱的HPLC制备，使用50％(v/v)正己烷-异丙醇为流动相，流速2mL/min，收集保留时间16.4min的组分得到单体化合物1；
将50％(v/v)乙酸乙酯/石油醚洗脱组分利用凝胶Sephdex-20柱层析色谱纯化，使用二氯甲烷-甲醇体积比1:1为流动相洗脱，获得化合物2及化合物3混合成分，使用TLC分析，利用10:1二氯甲烷\甲醇展开剂展开，化合物2及化合物3的Rf值分别为0.46及0.54，通过配备YMC反向C18柱的HPLC制备，使用60％(v/v)乙腈-水为流动相，流速2mL/min，分别收集保留时间16.8、20.6min的组分得到单体化合物2和3；
将60％(v/v)乙酸乙酯/石油醚洗脱组分通过配备Chiral MD(2)-RH型号手性柱的HPLC制备，使用30％(v/v)正己烷-异丙醇为流动相，流速2mL/min，最终获得化合物4，保留时间24.0min；
对化合物1-4进行结构测试解析，得到以下实验数据：
1、化合物1:C16H16O7，HRESI-MS：319.0819[M-H]-(理论值319.0823)；其高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息见图1所示。
2、化合物2:C19H21NO7，HRESI-MS：374.1248[M-H]-(理论值374.1245)；其高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息见图2所示。
3、化合物3:C21H25NO8，HRESI-MS：418.1509[M-H]-(理论值418.1507)；其高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息见图3所示。
4、化合物4:C20H28O8，HRESI-MS：395.1712[M-H]-(理论值395.1711)；其高分辨电喷雾质谱(HRESIMS)及其元素组成信息见图4所示。
化合物1-4的NMR数据见表1。
表1化合物1-4的NMR数据(methanol-d4，600MHz/150MHz,ppm)
Figure BDA0002296976080000061
/>
Figure BDA0002296976080000071
根据上述数据结果，确认化合物1-4的结构式如下：
Figure BDA0002296976080000081
实施例2
化合物1-4抑制乙酰胆碱酯酶的活性测试实验。
以硫代乙酰胆碱和DTNB(5,5'-二硫代双(2-硝基苯甲酸))作为底物采用PBS配制硫代乙酰胆碱标准品，用DMSO配制1mM化合物1-4标准溶液，并用DMSO稀释至不同浓度0.1mM、0.05mM、0.01mM，用PBS和少量EDTA分别配制15mM硫代乙酰胆碱和15mM DTNB溶液。将10μL不同浓度的化合物加入至PBS溶解的0.8μL乙酰胆碱酯酶(1.0U/mL)和10μL 15mM DTNB的混合物中，于37℃温育2分钟。再加入10μL 15mM硫代乙酰胆碱，37℃温育20分钟，加入1％SDS终止反应，用酶标仪(Thermo Scientific,Multiskan GO)测定410nm的吸光值，计算抑制率。用PBS配制1mM甲硫酸新斯的明(上海麦克林生化科技有限公司)，以甲硫酸新斯的明作为阳性对照。每个样品重复三次。
用如下公式来计算酶活性：抑制率(％)＝[(A0–A)/A0]×100％，其中A0空白对照的吸光度值，A为样品的吸光度值。测定5个浓度的样品，绘制剂量-抑制率曲线，得出其IC50值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标准偏差表示。
结果测得化合物1-4对乙酰胆碱酯酶具有较好的抑制作用，其IC50分别为51.0±9.3μM、50.0±2.1μM、50.0±8.6μM及75.0±1.3μM，阳性对照甲硫酸新斯的明的IC50为0.99±0.16μM。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (9)

1.松萝酸衍生物，其结构如下式任一所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种松萝酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述松萝酸衍生物是从深海真菌Ochroconis sp. FS449，保藏编号为：GDMCC No：60825的发酵培养物中分离获得的；具体步骤为：
1）制备深海真菌Ochroconis sp. FS449的发酵培养物；
2）将发酵培养物用甲醇提取，浓缩提取液得到浸膏，浸膏用乙酸乙酯萃取得有机相粗提物，将粗提物用硅胶正相色谱层析进行分离，用乙酸乙酯/石油醚从体积比100:0-0:100梯度洗脱，收集40%、50%、60% v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱部分；
将40% v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱组分经重结晶后，获得含有化合物1的滤液，进一步利用配备Chiral MD (2) -RH型号手性柱的HPLC制备，使用50% v/v正己烷-异丙醇为流动相，流速2 mL/min，收集保留时间16.4 min的组分得到单体化合物1；
将50% v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱组分利用凝胶Sephdex-20柱层析色谱纯化，使用二氯甲烷-甲醇体积比1:1为流动相洗脱，获得化合物2及化合物3混合成分，使用TLC分析，利用10:1二氯甲烷\甲醇展开剂展开，化合物2及化合物3的Rf值分别为0.46及0.54，通过配备YMC反向C18柱的HPLC制备，使用60% v/v乙腈-水为流动相，流速2 mL/min，分别收集保留时间16.8、20.6 min的组分得到单体化合物2和3；
将60% v/v乙酸乙酯/石油醚洗脱组分通过配备Chiral MD (2) -RH型号手性柱的HPLC制备，使用30% v/v正己烷-异丙醇为流动相，流速2 mL/min，最终获得化合物4，保留时间24.0 min；
所述的松萝酸衍生物结构如下式任一所示
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的发酵培养物是通过以下方法制备的：
将深海真菌Ochroconis sp. FS449接入种子培养基，转速120 rpm，28℃培养5天，得到种子培养液，将种子培养液接入大米固体培养基中，28℃静置30天，获得发酵培养物；所述的种子培养基配方为：马铃薯200 g/L，葡萄糖20 g/L，磷酸二氢钾3 g/L，七水合硫酸镁1.5g/L，维生素B110 mg/L，海盐15 g/L，溶剂为水，所述的大米固体培养基的配方为：大米250g，海水400 mL。
4.权利要求1所述的松萝酸衍生物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的抗乙酰胆碱酯酶药物是抗老年痴呆药物。
6.一种抗乙酰胆碱酯酶药物，其特征在于，包含权利要求1所述的松萝酸衍生物，以及药学上可以接受的载体。
7.根据权利要求6所述的抗乙酰胆碱酯酶药物，其特征在于，所述的抗乙酰胆碱酯酶药物是抗老年痴呆药物。
8.深海真菌Ochroconis sp. FS449，保藏编号为GDMCC No：60825。
9.权利要求8所述的深海真菌Ochroconis sp. FS449在制备松萝酸衍生物中的应用，所述松萝酸衍生物是按照权利要求2所述的制备方法制备得到的。
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