CN112675301B - 抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子及其制备方法与应用。本发明将双(三乙氧基硅基)‑烷基四硫化物与正硅酸乙酯与活性剂混匀，滴加浓氨水进行反应；分离后高温反应获得的硅纳米粒子采用浓盐酸刻蚀，得到介孔硅纳米粒子；将黑磷和强力霉素共载其上，包裹温敏聚合物，得到抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。本发明可以在肿瘤部位同时杀灭癌细胞和共生菌群，通过癌细胞杀灭和抑制共生菌炎症对肿瘤抑制的协同作用减少癌细胞的生成，更有利于癌症治疗；对肿瘤部位的高谷胱甘肽浓度具有响应效应，可有效调控药物释放；黑磷具有光热效应，可以有效杀灭癌症细胞，同时其光热效应可以刺激纳米粒子的温度响应机制，精准调控药物释放。
Description
技术领域
本发明涉及一种介孔硅纳米粒子，特别涉及一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子及其制备方法与应用。
背景技术
癌症已成为本世纪危害人类生命健康的重要因素，其中肺癌是最常见的癌症种类之一。据统计，每年约有180万人死于肺癌，占癌症死亡人数总数的18.4％。随着肺癌研究的深入，研究者发现肺癌部位的共生菌群能够有效参与肺癌癌变过程，主要表现为肺癌的恶化与其共生菌群的改变和促炎因子的表达上调有关。共生菌群会促进肺癌肿瘤细胞生长，同时肿瘤细胞可以改变肺部的细菌群落，显著提高其总量，进而刺激免疫***形成炎症微环境，保障肿瘤细胞增殖。在治疗肺癌的同时有效杀灭其共生菌群，可以更加高效抑制或治疗肺癌。尽管已有对肺癌与共生菌群之间相互作用的机理研究的报导，但由于肺癌与共生菌群部位复杂的生理环境，目前仍缺乏合理有效的途径同时解决癌细胞及其共生菌群。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法。
本发明的另一目的在于提供通过上述制备方法得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。
本发明的另一目的在于提供上述抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入活性剂中混匀，边搅拌边滴加浓氨水进行反应；
步骤(1)中所述的活性剂为十六烷基三甲基溴化铵。
所述的十六烷基三甲基溴化铵的摩尔浓度为0.2-1mM；优选为0.5mM。
所述的十六烷基三甲基溴化铵的体积为20-40mL；优选为30mL。
所述的十六烷基三甲基溴化铵采用无水乙醇溶解。
步骤(1)中所述的混匀采用搅拌的方式，搅拌速率为100-1000rpm；优选为500rpm。
步骤(1)中所述的双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的用量按其摩尔比为1:10-10:1配比计算，总摩尔量为1-20mM；优选为按其摩尔比为5:5配比计算，总摩尔量为18mM。
步骤(1)中所述的反应的时间为12-36h；优选为24h。
步骤(1)中所述的浓氨水的浓度为质量体积比25-28％；优选为质量体积比25％。
步骤(1)中所述的浓氨水的体积为2-4mL；优选为3mL。
(2)将步骤(1)反应后获得的溶液分离，清洗，溶解，高温反应，分离，获得硅纳米粒子；
步骤(2)中所述的分离的方式为离心，转速为10000-13000rpm；优选为12000rpm。
步骤(2)中所述的清洗和溶解采用超纯水。
步骤(2)中所述的高温反应为120-220℃反应9-15h；优选为160-180℃反应10-12h。
(3)将步骤(2)中得到的硅纳米粒子采用浓盐酸刻蚀，洗涤，得到介孔硅纳米粒子；
步骤(3)中所述的浓盐酸的浓度为体积比0.05-0.2％；优选为体积比0.1％。
步骤(3)中所述的浓盐酸的体积为1-3mL；优选为1.5mL。
步骤(3)中所述的刻蚀的时间为1-9h；优选为4-7h。
步骤(3)中所述的洗涤为采用无水乙醇反复洗涤。
(4)将抗癌剂黑磷和抗菌剂强力霉素共载于步骤(3)得到的介孔硅纳米粒子，清除表面杂质，表面包裹温敏聚合物，得到抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。
步骤(4)中所述的抗菌剂强力霉素的浓度为0.01-10mM；优选为1mM。
步骤(4)中所述的抗菌剂强力霉素的体积为5-10mL；优选为8mL。
步骤(4)中所述的抗癌剂黑磷的浓度为0-0.1mg/mL；优选为0.06mg/mL。
步骤(4)中所述的抗癌剂黑磷的体积为5-10mL；优选为8mL。
步骤(4)中所述的共载的时间为1-48h；优选为12h。
步骤(4)中所述的共载的方法：将所述的抗癌剂黑磷、抗菌剂强力霉素与步骤(3)得到的介孔硅纳米粒子混匀。
所述的抗菌剂强力霉素与抗癌剂黑磷、步骤(3)得到的介孔硅纳米粒子共载前先溶解于无水乙醇中。
步骤(4)中所述的清除表面杂质的方法：将负载药物后的介孔硅纳米粒子9000rpm离心，洗涤，分离。
步骤(4)中所述的温敏聚合物优选为PTAC和聚N-异丙基丙烯酰胺pNIPAM中的一种。
步骤(4)中所述的温敏聚合物的分子量为4000-20000；优选为4000。
步骤(4)中所述的表面包裹温敏聚合物的方法：将清洗后的负载药物的介孔硅纳米粒子溶于超纯水中，在搅拌条件下加入温敏聚合物溶液中，搅拌反应，离心，洗涤，冷冻干燥。
所述的超纯水的体积为50mL。
所述的搅拌反应的时间优选为4h。
所述的离心优选为9000rpm离心5min。
所述的冷冻干燥的温度优选为-40℃。
所述的温敏聚合物溶液为PTAC溶液时，其浓度为0.1-50mg/mL；优选为10mg/mL。
所述的温敏聚合物溶液为pNIPAM溶液时，其浓度为0.1-50mg/mL；优选为20mg/mL。
所述的温敏聚合物溶液的体积为8-12mL；优选为10mL。
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子，通过上述制备方法制备得到。
上述抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子在制备抗癌药物中的应用。
所述的抗癌药物为抗肺癌药物。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1.本发明制备的介孔硅纳米粒子具有抗癌和抗共生菌群的作用，可以在肿瘤部位同时杀灭癌细胞和共生菌群，通过癌细胞杀灭和抑制共生菌炎症对于肿瘤抑制的协同作用减少癌细胞的生成，从而达到对于肿瘤的抑制及消灭，更有利于癌症治疗。
2.本发明中抗癌剂黑磷具有光热效应，可以有效杀灭癌症细胞，同时其光热效应可以刺激纳米粒子的温度响应机制，精准调控药物释放。
3.本发明制备的介孔硅纳米粒子对肿瘤部位的高谷胱甘肽浓度具有响应效应，可有效调控药物释放。
附图说明
图1是所用活性剂十六烷基三甲基溴化铵的结构式。
图2是所用硅材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的结构式。
图3是所用抗菌剂强力霉素的结构式。
图4是所用抗癌剂黑磷量子点的示意图。
图5是所用温敏分子PTAC和pNIPAM的结构式。
图6是实施例1制备的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子温度随激光照射时间的变化规律图。
图7是实施例1所制备的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子在不同温度条件下药物的释放速率图。
图8是实施例1所制备的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子在不同谷胱甘肽含量溶液中的释放速率图。
图9是实施例1所制备的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子杀死肺癌肿瘤细胞结果图。
图10是实施例1所制备的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子杀死共生细菌结果图。
图11是实施例2～6不同双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯比例制备的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子抗菌及抗癌效果对比结果图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下列实施例中未注明具体实验条件的试验方法，通常按照常规实验条件或按照制造厂所建议的实验条件。所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为从商业途径得到的试剂和材料。
下列实施例中关于介孔硅纳米颗粒的构成参数，包裹十六烷基三甲基溴化铵摩尔浓度、双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯及其摩尔浓度比例，以及制备流程中包括浓氨水的浓度与用量、高温处理反应温度及时间、浓盐酸浓度以及刻蚀时间等均是影响纳米颗粒性质的关键参数。
实施例中的所用的人肺癌细胞H1299和肺炎链球菌均购自广东省微生物研究所。
实施例1
一、一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵(图1)，摩尔浓度为0.6mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯(图2)加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并同时进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为5:5，总摩尔量为18mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，120℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％、体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀9h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素(图3，南京先锋纳米科技材料有限公司)溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为1mM，体积为8mL。
(6)将0.06mg/mL、体积为8mL抗癌剂黑磷(图4，南京先锋纳米科技材料有限公司)、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏分子PTAC(图5，制备方法：称取268.7mg丙烯酰胺AAm、101mg胆酸衍生丙烯酰胺CAA、9.45mg四苯基乙烯衍生丙烯酰胺TPEA、0.44mg偶氮二异丁腈AIBN和4.23mg氰基甲基十二烷基三硫代碳酸酯CMDT，溶于1.2ML DMSO中，在室温和氮气保护下，搅拌60min以除去体系中的空气，然后放置于70℃油浴锅中搅拌24h，迅速放置于冰水中降温，再加入2.4mL DMSO稀释，将混合物逐滴滴入100mL乙醇中，经8000rpm离心，真空干燥72h，获得温敏聚合物PTAC)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为4000，浓度为10mg/mL，体积为10mL。
二、检测
检测所制备的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子温度随激光照射时间的变化规律，用808nm激光照射0.2mL浓度为3mg/mL的介孔纳米粒子(1×PBS为溶剂)悬浮液6min，期间使用热电偶温度计(DT-8891E，深圳恒百机械工业有限公司，中国)检测悬浮液的温度变化。结果发现随着激光照射时间的延长，纳米粒子温度升高(图6)；利用紫外吸收光谱仪测试不同温度条件下纳米粒子所包裹药物的释放速率(图7)，将0.5mg抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子分散在1mL磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)中，将混悬液密封在截断分子量为3500的透析袋中。透析袋浸泡在9mL的1×PBS中，并分别在37℃和42℃摇床中孵化。然后，在相同的时间间隔抽取5mL样品进行分析，并补充等体积的培养液。结果表明，在温度低于42℃时药物缓慢释放，当温度高于42℃时，药物快速释放，表现出温度响应效应，说明温敏门控材料可以在温度高于42℃时有效打开，该温度可以由体外激光照射达到，高于癌症细胞的耐受温度，并在实际肿瘤治疗中人体正常细胞的灼伤较小，在该温度下介孔纳米颗粒体系释放包裹药物，并具有良好的缓释性能；利用紫外光谱仪测试谷胱甘肽含量对药物释放速率的影响规律(图8)，结果发现，当溶液中含有谷胱甘肽时，药物释放速率提高，且谷胱甘肽含量越高，释放速率越快，表现出谷胱甘肽响应效应；同时检测介孔纳米颗粒双重载药的治疗效果：将肺癌肿瘤细胞(H1299)与肺炎链球菌分别接种于96孔培养板上，密度为104个/孔。然后用抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子孵育2h，用808nm激光照射细胞10min，再孵育2h，然后用1×PBS多次冲洗细胞，然后在含有2mg/L载药介孔纳米颗粒的新鲜LB培养基
(胰蛋白胨10g/L，酵母提取物5g/L，氯化钠10g/L)中维持20h，利用流式细胞仪统计和琼脂板计数法(Theranostics,2020,10,109-122)测试细胞的存活率，发现所发明的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死99.8％的人肺癌细胞(H1299)(图9)和99.9％的共生细菌(肺炎链球菌)(图10)。
对比例1
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.6mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为5:5，总摩尔量为18mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，120℃高温反应12h后再进行12000rpm心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％、体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀9h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为1mM，体积为8mL。
(6)将0.06mg/mL，体积为8mL抗癌剂长春新碱硫酸盐、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入实施例1相同方法得到的PTAC，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为4000，溶液浓度为10mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死49.3％的人肺癌细胞(H1299)和76.2％的共生细菌(肺炎链球菌)。
对比例2
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.6mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为5:5，总摩尔量为18mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，120℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀9h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为1mM，体积为8mL。
(6)将0.06mg/mL，体积为8mL抗癌剂阿霉素、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液于溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入实施例1相同方法得到的温敏聚合物PTAC，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为4000，溶液浓度为10mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死95.6％的人肺癌细胞(H1299)和91.9％的共生细菌(肺炎链球菌)。不同种类的抗癌剂在肿瘤部位具体实施时，由于肿瘤特定微环境以及温敏分子的影响，具有良好温敏性质的黑磷药物包载具有最好的抗癌及抗菌性能，同比例其他药物由于温度对于药物分子的影响以及与介孔纳米颗粒温敏响应体系的适配性，其实际抗癌及抗菌性能呈现一定幅度的下降。
实施例2
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.3mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为1:10，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，150℃高温反应15h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀6h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为0.1mM，体积为8mL。
(6)将0.06mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏聚合物pNIPAM(上海西格玛奥德里奇贸易有限公司)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为10000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死45.6％的人肺癌细胞(H1299)和32.4％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例3
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.3mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为1:3，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，150℃高温反应15h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀6h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为0.1mM，体积为8mL。
(6)将0.06mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏聚合物pNIPAM(上海西格玛奥德里奇贸易有限公司)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为10000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死69.6％的人肺癌细胞(H1299)和62.1％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例4
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.3mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为5:5，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，150℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀6h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为0.1mM，体积为8mL。
(6)将0.06mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入实施例1相同方法得到的温敏聚合物PTAC，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为10000，溶液浓度为10mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死86.4％的人肺癌细胞(H1299)和83.7％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例5
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.3mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为3:1，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，150℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀6h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为0.1mM，体积为8mL。
(6)将0.06mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入实施例1相同方法得到的温敏聚合物PTAC，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为10000，溶液浓度为10mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死84.7％的人肺癌细胞(H1299)和81.4％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例6
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.3mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为10:1，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，150℃高温反应15h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀6h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为0.1mM，体积为8mL。
(6)将0.06mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入实施例1相同方法得到的温敏聚合物PTAC，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为10000，溶液浓度为10mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死72.9％的人肺癌细胞(H1299)和69.1％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例7
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.3mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加25％浓氨水，体积为3mL，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为10:1，总摩尔量为18mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，180℃高温反应15h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀9h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为0.1mM，体积为8mL。
(6)将0.1mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏聚合物pNIPAM(上海西格玛奥德里奇贸易有限公司)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为20000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死91.2％的人肺癌细胞(H1299)和84.9％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例8
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.6mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为28％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为1:10，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，180℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀6h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为1mM，体积为8mL。
(6)将0.02mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏聚合物pNIPAM(上海西格玛奥德里奇贸易有限公司)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为20000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死80.9％的人肺癌细胞(H1299)和89.5％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例9
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.3mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为28％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为1:10，总摩尔量为2mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，120℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀3h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为0.1mM，体积为8mL。
(6)将0.02mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入实施例1相同方法得到的温敏聚合物PTAC，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为4000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死71.3％的人肺癌细胞(H1299)和79.8％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例10
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为0.6mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为28％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为10:1，总摩尔量为2mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，150℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀3h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为1mM，体积为8mL。
(6)将0.1mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入实施例1相同方法得到的温敏聚合物PTAC，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为10000，溶液浓度为10mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死96.4％的人肺癌细胞(H1299)和95.3％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例11
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为1mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为28％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为1:10，总摩尔量为18mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，150℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀3h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为5mM，体积为8mL。
(6)将0.02mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入实施例1相同方法得到的温敏聚合物PTAC，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为10000，溶液浓度为10mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死75.3％的人肺癌细胞(H1299)和89.6％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例12
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为1mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为28％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为5:5，总摩尔量为2mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，180℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀9h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为5mM，体积为8mL。
(6)将0.06mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏聚合物pNIPAM(上海西格玛奥德里奇贸易有限公司)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为20000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死74.8％的人肺癌细胞(H1299)和85.4％的共生细菌(肺炎链球菌)。
实施例13
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为1mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为28％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为10:1，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，120℃高温反应12h后再进行离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀6h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为5mM，体积为8mL。
(6)将0.1mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔硅纳米粒子，共载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏聚合物pNIPAM(上海西格玛奥德里奇贸易有限公司)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为4000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子可以杀死98.6％的人肺癌细胞(H1299)和99.4％的共生细菌(肺炎链球菌)。
对比例3
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为1mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为10:1，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，120℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀6h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将0.1mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗癌剂负载于介孔硅纳米粒子，负载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(6)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏聚合物pNIPAM(上海西格玛奥德里奇贸易有限公司)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为4000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的负载抗癌剂的介孔硅纳米粒子可以杀死67.1％的人肺癌细胞(H1299)和8.7％的共生细菌(肺炎链球菌)。
对比例4
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为1mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为10:1，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，并溶解于超纯水中，120℃高温反应12h后再进行12000rpm离心处理，获得纳米粒子。
(4)将步骤(3)中离心处理后的纳米粒子通过体积比为0.1％，体积为1.5mL的浓盐酸刻蚀6h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔硅纳米粒子。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为5mM，体积为8mL。
(6)将步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔硅纳米粒子混匀，使得抗菌剂负载于介孔硅纳米粒子，负载时间为12h，得到负载药物的介孔硅纳米粒子。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏聚合物pNIPAM(上海西格玛奥德里奇贸易有限公司)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的介孔硅纳米粒子。其中，温敏聚合物的分子量为4000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的负载抗菌剂的介孔硅纳米粒子可以杀死21.8％的人肺癌细胞(H1299)和75.4％的共生细菌(肺炎链球菌)。仅包裹抗菌剂或抗癌剂的纳米颗粒药物在肿瘤实际部位运用时，相比于抗菌剂与抗癌药物协同体系其抗癌能力呈大幅度下降。微弱的抗癌(抗菌)能力保留可能是由于共生菌群炎症减弱(人肺癌细胞的减弱)。
对比例5
一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其步骤如下：
(1)以无水乙醇作为溶剂，充分溶解活性剂十六烷基三甲基溴化铵，摩尔浓度为1mM，体积为30mL。
(2)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入剧烈搅拌(搅拌速率为500rpm)下的步骤(1)溶解后的活性剂中，滴加质量体积比为25％、体积为3mL的浓氨水，并进行反应24h。其中，双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的摩尔浓度比为1:2，总摩尔量为10mM。
(3)将步骤(2)反应后获得的溶液12000rpm离心，超纯水清洗，收集白色产物，用无水乙醇洗涤三次，放置于160mL的纯水中，加热至70℃，孵育12h，无水乙醇反复洗涤，得到介孔结构的无机-有机杂化纳米粒子。
(4)将步骤(3)中所得无机-有机杂化纳米粒子转移至120mL 75％(v/v)的乙醇溶液中，滴加240μL 0.1％(v/v)浓盐酸，在60℃搅拌3h，重复转移至搅拌操作两次以确保完全去除表面活性剂，用75％(v/v)乙醇洗涤3次，离心，获得卵黄壳结构的介孔杂化球。
(5)将抗菌剂强力霉素溶解于无水乙醇中，强力霉素的浓度为5mM，体积为8mL。
(6)将0.1mg/mL，体积为8mL抗癌剂黑磷、步骤(5)的强力霉素溶液与步骤(4)的介孔杂化球混匀，使得抗菌剂和抗癌剂共载于介孔杂化球，共载时间为12h，得到负载药物的介孔杂化球。
(7)将步骤(6)得到的负载药物的介孔硅纳米粒子溶液9000rpm离心，洗涤，分离，将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子溶于50mL超纯水中，在37℃搅拌下加入温敏聚合物pNIPAM(上海西格玛奥德里奇贸易有限公司)，磁搅拌反应4小时，离心、洗涤和冷冻干燥，得到包裹温敏材料的抗癌和抗共生菌群的介孔杂化球。其中，温敏聚合物的分子量为4000，溶液浓度为20mg/mL，体积为10mL。
制备得到的抗癌和抗共生菌群的介孔杂化球可以杀死69.7％的人肺癌细胞(H1299)和65.2％的共生细菌(肺炎链球菌)。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于具体包括如下步骤：
(1)将硅基原材料双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯加入活性剂中混匀，边搅拌边滴加浓氨水进行反应；
(2)将步骤(1)反应后获得的溶液分离，清洗，溶解，高温反应，分离，获得硅纳米粒子；
(3)将步骤(2)中得到的硅纳米粒子采用浓盐酸刻蚀，洗涤，得到介孔硅纳米粒子；
(4)将抗癌剂黑磷和抗菌剂强力霉素共载于步骤(3)得到的介孔硅纳米粒子，清除表面杂质，表面包裹温敏聚合物，得到抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子。
2.根据权利要求1所述的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述的活性剂为十六烷基三甲基溴化铵；
步骤(4)中所述的温敏聚合物为PTAC和pNIPAM中的一种。
3.根据权利要求2所述的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于，
所述的十六烷基三甲基溴化铵采用无水乙醇溶解，摩尔浓度为0.2-1mM；
所述的十六烷基三甲基溴化铵的体积为20-40mL；
步骤(1)中所述的双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的用量按其摩尔比为1:10-10:1配比计算，总摩尔量为1-20mM；
步骤(1)中所述的浓氨水的浓度为质量体积比25-28％；
步骤(1)中所述的浓氨水的体积为2-4mL；
步骤(3)中所述的浓盐酸的浓度为体积比0.05-0.2％；
步骤(3)中所述的浓盐酸的体积为1-3mL；
步骤(4)中所述的抗菌剂强力霉素的浓度为0.01-10mM；
步骤(4)中所述的抗菌剂强力霉素的体积为5-10mL；
步骤(4)中所述的抗癌剂黑磷的浓度为0-0.1mg/mL，且不为0mg/mL；
步骤(4)中所述的抗癌剂黑磷的体积为5-10mL；
步骤(4)中所述的温敏聚合物的分子量为4000-20000。
4.根据权利要求3所述的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于，
所述的十六烷基三甲基溴化铵的摩尔浓度为0.5mM；
所述的十六烷基三甲基溴化铵的体积为30mL；
步骤(1)中所述的双(三乙氧基硅基)-烷基四硫化物与正硅酸乙酯的用量按其摩尔比为5：5配比计算，总摩尔量为18mM；
步骤(1)中所述的浓氨水的浓度为质量体积比25％；
步骤(1)中所述的浓氨水的体积为3mL；
步骤(3)中所述的浓盐酸的浓度为体积比0.1％；
步骤(3)中所述的浓盐酸的体积为1.5mL；
步骤(4)中所述的抗菌剂强力霉素的浓度为1mM；
步骤(4)中所述的抗菌剂强力霉素的体积为8mL；
步骤(4)中所述的抗癌剂黑磷的浓度为0.06mg/mL；
步骤(4)中所述的抗癌剂黑磷的体积为8mL；
步骤(4)中所述的温敏聚合物的分子量为4000。
5.根据权利要求1所述的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述的反应的时间为12-36h；
步骤(2)中所述的高温反应为120-220℃反应9-15h；
步骤(3)中所述的刻蚀的时间为1-9h；
步骤(4)中所述的共载的时间为1-48h。
6.根据权利要求5所述的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述的反应的时间为24h；
步骤(2)中所述的高温反应为160-180℃反应10-12h；
步骤(3)中所述的刻蚀的时间为4-7h；
步骤(4)中所述的共载的时间为12h。
7.根据权利要求1所述的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述的混匀采用搅拌的方式，搅拌速率为100-1000rpm；
步骤(2)中所述的分离的方式为离心，转速为10000-13000rpm；
步骤(2)中所述的清洗和溶解采用超纯水；
步骤(3)中所述的洗涤为采用无水乙醇反复洗涤；
步骤(4)中所述的共载的方法：将所述的抗癌剂黑磷、抗菌剂强力霉素与步骤(3)得到的介孔硅纳米粒子混匀；
步骤(4)中所述的清除表面杂质的方法：将负载药物后的介孔硅纳米粒子9000rpm离心，洗涤，分离；
步骤(4)中所述的表面包裹温敏聚合物的方法：将清洗后的负载药物后的介孔硅纳米粒子在搅拌条件下加入温敏聚合物溶液中，搅拌反应4小时，9000rpm离心5min，洗涤，-40℃冷冻干燥；
所述的温敏聚合物溶液的浓度为0.1-50mg/mL；
所述的温敏聚合物溶液的体积为8-12mL。
8.根据权利要求7所述的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子的制备方法，其特征在于，
步骤(1)中所述的混匀的搅拌速率为500rpm；
步骤(2)中所述的分离的转速为12000rpm；
所述的抗菌剂强力霉素与抗癌剂黑磷、步骤(3)得到的介孔硅纳米粒子共载前先溶解于无水乙醇中；
所述的温敏聚合物溶液的浓度为10mg/mL；
所述的温敏聚合物溶液的体积为10mL；
所述的搅拌反应的时间为4h；
所述的离心为9000rpm离心5min；
所述的冷冻干燥的温度为-40℃。
9.一种抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子，其特征在于通过权利要求1-8任一项所述的制备方法制备得到。
10.权利要求9所述的抗癌和抗共生菌群的介孔硅纳米粒子在制备抗癌药物中的应用，其特征在于，所述的抗癌药物为抗肺癌药物。
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| 介孔氧化硅基纳米药物载体生物降解性调控与性能研究;于罗丹;《中国博士学位论文全文数据库 工程科技I辑》;20190115;第B016-119页 * |
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