CN109091679A - 金纳米材料、其制备方法及应用 - Google Patents

金纳米材料、其制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种金纳米材料，所述金纳米材料为功能化修饰的金纳米簇，还提供了其制备方法和应用。本发明的金纳米材料涉及到的制备方法简单，反应条件十分温和(常温，常压，水相，pH中性附近)，有利于其在生物或医学方面应用。该材料对细菌生长就有良好的调节性能，可以用于肿瘤成像和治疗。本发明合成不同配体功能化的金纳米簇，并应用于调节生长方面。合成的金纳米簇对多种细菌生长都具有调节功能，由于其较低的生物毒性，扩宽该材料在生物和医学方面的应用。材料通过调节细菌生长用于肿瘤的检测和治疗。

Description

金纳米材料、其制备方法及应用
技术领域
本发明属于材料领域，具体涉及一种金纳米材料，及其制备方法和应用。
背景技术
肝癌中国发病率较高；而且，许多消化***的癌症，包括肠癌和胰腺癌，通常会转移至肝脏，而肿瘤转移是癌症致死的最主要因素之一。肝脏是一个再生能力非常强的器官；如果能及时发现早期癌变并干预(比如切除病变部位)，可大大提高癌症患者的生存率。
人与细菌之间一直存在不可分割的联系，从古至今，人类与致病细菌抗争的同时也从来没有停止过对细菌的开发和利用。一百年前，研究人员发现当长有肉瘤的患者被链球菌急性感染以后，由于免疫***被激活，部分肿瘤被抑制而消退，从此揭开了细菌用于肿瘤治疗的序幕。如今，细菌用于肿瘤的治疗机制逐渐被揭晓，细菌抗肿瘤应用也取得一定的进展
近年来，由于纳米技术的蓬勃发展，越来越多的纳米材料可用于调节细菌的生长，和抗菌。其中铜纳米颗粒，金属氧化物纳米颗粒和银纳米颗粒等具有较大毒性。此外，一些碳材料包括富勒烯，石墨烯等也被发现具有一定的调节活性。但是这些颗粒往往具有活性偏低的缺陷。一些纳米氧化钛颗粒和金纳米棒也被认为具有作为抗菌层的前景，但是这些纳米材料只有在激光的辅助作用下才具有调节或抗菌活性。
因此，利用纳米材料调细菌生长用于肿瘤的检测甚至是治疗将会是一个新的发展方向。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供一种具有可以调节细菌生长的金纳米材料，以及该纳米材料的制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明的第一方面提供了一种金纳米材料，所述金纳米材料为功能化修饰的金纳米簇，其中所述金纳米材料通过巯基配体和/或蛋白进行修饰。
根据本发明第一方面的材料，其中，所述金纳米簇的粒径小于2nm，优选为1～2nm。根据本发明第一方面的材料，其中，所述巯基配体和/或蛋白选自以下一种或多种：巯基季氨盐、多聚精氨酸、巯基嘧啶，半胱氨酸，溶菌酶；优选为巯基季氨盐。
本发明的第二方面提供了第一方面所述的金纳米材料的制备方法，该制备方法可以包括以下步骤：
(1)混合氯金酸、巯基配体和/或蛋白、谷胱甘肽溶液得混合液；
(2)加热步骤(1)所得混合液，得到所述金纳米簇。
根据本发明第二方面的制备方法，其中，所述步骤(1)中，所述氯金酸浓度为100～200mM，优选为100～150mM，最优选为120mM；
所述谷胱甘肽溶液浓度为1～10mM，优选为1～5mM，最优选为3mM；和/或
所述步骤(2)中，所述加热温度为50～100℃，优选为50～80℃，最优选为70℃；
所述加热时间为12～48小时，优选为12～36小时，最优选为24小时。
本发明的第三方面提供了第一方面所述的金纳米材料的制备方法，该制备方法可以包括以下步骤：
(I)混合氯金酸、巯基配体和/或蛋白、去离子水得混合液；
(II)将步骤(I)所得混合液进行微波反应，得到所述金纳米簇。
根据本发明第三方面的制备方法，其中，所述氯金酸浓度为80～200mM，优选为80～120mM，最优选为100mM；和/或
所述步骤(II)中，所述微波反应功率为50～200W，优选为50～100W，最优选为90W；
所述微波反应时间为1～10min，优选为1～5min，最优选为2min。
本发明的第四方面提供了第一方面所述的金纳米材料的制备方法，该制备方法可以包括以下步骤：
(a)混合氯金酸、巯基配体和/或蛋白溶液得混合液；
(b)向步骤(a)所得混合液中加入氢氧化钠溶液进行反应，得到所述金纳米簇。
根据本发明第四方面的制备方法，其中，所述步骤(a)中，所述氯金酸浓度为0.1～10mM，优选为1～5mM，最优选为2mM；和/或
所述步骤(b)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.1～5mM，优选为0.5～5mM，最优选为1mM；
所述反应温度为30～40℃，优选为35～40℃，最优选为37℃；
所述反应时间为6～18小时，优选为6～12小时，最优选为8小时。
本发明的第五方面提供了第一方面所述的的金纳米材料或按照第二、三、四任一方面所述的方法而制得的金纳米材料在制备用于检测或***的药物中的应用。
本发明涉及到功能化修饰的金纳米簇可作为一种新型的细菌生长调节剂，并用于肿瘤的检测和治疗。本发明专利中，合成的不同表面修饰的金纳米簇能通过抑制细菌额正常生理活动达到控制细菌的生长。
本发明合成不同配体功能化的金纳米簇，并应用于调节生长方面。合成的金纳米簇对多种细菌生长都具有调节功能，由于其较低的生物毒性，扩宽该材料在生物和医学方面的应用。材料通过调节细菌生长用于肿瘤的检测和治疗。
本发明的金纳米簇可以具有但不限于以下有益效果：
功能化修饰的金纳米簇具有简便的制备方法、良好的生物相容性和优秀的抗菌活性。涉及到的制备方法简单，反应条件十分温和(常温，常压，水相，pH中性附近)，有利于金纳米簇在生物或医学方面应用。该材料对细菌生长就有良好的调节性能，可以用于肿瘤成像和治疗。本发明合成不同配体功能化的金纳米簇，并应用于调节生长方面。合成的金纳米簇对多种细菌生长都具有调节功能，由于其较低的生物毒性，扩宽该材料在生物和医学方面的应用。材料通过调节细菌生长用于肿瘤的检测和治疗。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了实施例一的结果。不同配体和比例合成的金纳米簇的透射电镜图。QA:巯基季氨盐，R9多聚精氨酸。数字表示与氯金酸的摩尔质量比为1:1、1:2、1:5、1:10。
图2示出了实施例二的结果。其中：
MIC：minimal inhibitory concentration，
Au:AuNCs,
Gen:gentamicin,
Cef:Cefotaxime,
Van:Vancomycin,
Lin:Linezolid.
A.b＝Acinetobacter baumanmii,
E.c＝Escherichia coli,
K.p＝Klebsiella pneumonia,
P.a＝Pseudomonas aeruginosa,
E.f＝Enterococcus faecalis,
S.a＝Staphylococcus aureus,
S.e＝Staphylococcus epidermidis,
S.p＝Streptococcus pneumonia.
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
以下实施例中使用的试剂和仪器如下：试剂：
氯金酸、巯基季氨盐、多聚精氨酸、巯基嘧啶、半胱氨酸、溶菌酶、谷胱甘肽，购自sigma-aldrich，美国。
仪器：
荧光光谱仪，购自日本Shimadzu公司、型号RF-5301PC；
电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)，购自美国Pekin-Elmer公司、型号Optima 5300DV；
纳米粒度及Zeta电位分析仪(NZS)，购自英国马尔文仪器有限公司、型号Zetasizer Nano ZS，；
六硼化镧透射电子显微镜(T-20))，购自美国FEI公司、型号Tecnai G2 20S-TWIN。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的多功能化的荧光金纳米簇的合成方法。
方法一：混合300μl浓度为120mM的氯金酸(HAuCl4)、10ml的不同比例和不同配体(包括巯基季氨盐(QA)、多聚精氨酸(R9)、巯基嘧啶(DAPT)，半胱氨酸，溶菌酶等巯基配体和蛋白)和10ml浓度为3mM的谷胱甘肽(GSH)得到混合液，溶剂为去离子水。将所述混合液70℃加热24小时合成多种功能化修饰的荧光金纳米簇(AuNCs)。
方法二：混合10μl浓度为100mM的氯金酸(HAuCl4)、20μl的不同比例(氯金酸的摩尔质量比为1:1、1:2、1:5等)和不同配体(包括巯基季氨盐(QA)、多聚精氨酸(R9)、巯基嘧啶(DAPT)，半胱氨酸，溶菌酶等多种巯基配体和蛋白溶剂为去离子水)和0.96ml的去离子水混合。将所述混合液放入微波炉(90w功率，2min)可合成多种功能化修饰的荧光金纳米簇(AuNCs)。
方法三：混合2ml浓度为2mM的氯金酸(HAuCl4)、2ml的不同比例(氯金酸的摩尔质量比为1:1、1:2、1:5等)和不同配体(包括巯基季氨盐(QA)、多聚精氨酸(R9)、巯基嘧啶(DAPT)，半胱氨酸，溶菌酶等多种巯基配体和蛋白)混合溶剂为去离子水。加入0.2mL,1M的氢氧化钠，将所述混合液37度反应8小时，可合成多种功能化修饰的荧光金纳米簇(AuNCs)。
通过调节还原剂GSH和不同配体的比例，可合成多种不同金簇。加入不同的配体量可调节颗粒的尺寸和荧光性质。合成的所有金纳米簇的尺寸在透射电镜下都小于2纳米。具有不同的荧光荧光性质。合成的金纳米簇大多数呈正电性可以进入细胞和细菌。
实施例2
本实施例用于不同配体金纳米簇的物理化学性质的研究。
1、使用荧光光谱仪(型号RF-5301PC购自日本Shimadzu公司)测试合成材料的荧光性。
2、使用电感耦合等离子体发射光谱仪(ICP-OES)(仪器型号Optima 5300DV，购自美Pekin-Elmer公司)测定用于抗菌实验金纳米簇的金元素含量(μg/ml)。
3、使用纳米粒度及Zeta电位分析仪(NZS)(仪器型号Zetasizer Nano ZS，购自英国马尔文仪器有限公司)测定材料的尺寸和电位。
4、使用六硼化镧透射电子显微镜(T-20))(仪器型号Tecnai G2 20S-TWIN，购自美国FEI公司)用于观察金纳米簇的外貌。
试验例1
本试验例用于研究实施例1方法一合成的不同配体修饰的金纳米簇对细菌生长的调节活性。
测定最小抑菌浓度采用微量稀释法或者孔板稀释法。
1、采用无菌透明96孔板，首先将其进行分组，每组第一个孔为最高浓度药物组，体积为200μL，浓度为320μg/mL。
2、其余各孔分别加入100μL培养基，随后将第一孔液体取出100μL加入第二孔中混匀，药物浓度为160μg/mL。后面各孔以类似方法依次进行倍比稀释，直到倒数第二组，混匀后，直接取出100μL弃去。最后一个孔为阴性对照组，药物浓度为0μg/mL。
3、将细菌培养至对数期，用培养基调节菌浓度到1×105CFU/mL，每孔加入10μL上述菌液，随后将孔板置于37度的恒温培养箱中培养24h。每个浓度均设三个平行。
4、观察每个孔的浑浊度，来判断材料对细菌生长的调节能力。
我们使用是巯基季氨盐合成的金纳米簇，实验中用到的细菌有常见的革兰氏阴性菌包括痢疾杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、变形杆菌、绿脓杆菌、百日咳杆菌、霍乱弧菌及脑膜炎双球菌等，以及常见的革兰氏阳性菌包括葡萄球菌、链球菌、肺炎双球菌、炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等。
因此合成的金纳米簇对多种敏感和耐药菌具有良好的调节活性。
试验例2
本试验例用于测试实施例1合成的不同配体修饰的金纳米簇细胞毒性。
1、取无菌透明的96孔板，每个孔中接入5000个细胞。细胞生长24小时。
2、将具有抗菌活性的金纳米簇从320g/mL的浓度以2倍逐级稀释。将10L不同浓度的金纳米簇加入到96孔板中与细胞共孵育24h。
3、往步骤二的96孔板中每个空加入CCK8试剂(购自碧云天生物技术公司)，作为实验组；取同规格的96孔板并加入培养基和CCK8试剂，作为空白组；取同规格的96孔板并加入细胞和CCK8试剂，作为阴性对照组。
4、测试细胞培养液中的OD450值。金纳米簇的OD450值可以忽略不计。细胞活力＝(实验组-空白)/(对照组-空白)*100％。
分别选择两种种细胞进行测试，分别是黑色素瘤细胞和人脐静脉血管内皮细胞。结果表明，本发明的抗菌制品的抗菌层对这些细胞都没有毒性。(细胞存活率均在95～105％之间)
试验例3
本试验例用于测试实施例1方法一，二和三合成的不同配体修饰的金纳米簇的溶血测试。
1、血细胞悬液的配制：取人血5mL放入三角烧瓶中，用玻璃棒不断搅动血液，以除去纤维蛋白原。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，混匀，1200r/min离心15分钟，去除上清液，得到沉淀的红细胞。再用0.9％氯化钠溶液洗涤至上清液不显红色为止。将所得红细胞用0.9％氯化钠溶液配成2％的混悬液，待用。
2、实验操作：取洁净离心管7个，编号1至7，1-5号管为加入不同浓度药物组，6号管为阴性对照管，7号管为阳性对照管。按下表所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液或蒸馏水或药物，混匀后，立即放置37度的恒温箱中进行孵育。刚开始隔15分钟观察1次，1小时后，隔1小时观察1次，3小时后进行检验。
3、结果观察：3小时孵育后，以1200r/min离心15分钟，记录照片并用紫外可见分光光度计测试541nm处的吸光值。
本试验例用巯基季氨盐，聚精氨酸等合成的材料结果表明，该金纳米簇在抗菌的同时不会产生凝血现象。
试验例4
本试验例用于测试实施例1方法一，二和三合成的不同配体修饰的金纳米簇的肿瘤细胞成像。
1、取无菌透明的共聚焦小皿，每个孔中接入10000个细胞。细胞生长24小时。
2、将金纳米簇加入到小皿中，共孵育1小时，然后用PBS清洗三次。
3、用荧光共聚焦观察细胞。
分别选择两种种细胞进行检测，分别是黑色素瘤细胞和胰腺瘤细胞。结果表明，该材料具有荧光可用于细胞甚至是肿瘤部位成像和检测。
本试验例采用了聚精氨酸修饰的材料。
试验例5
本试验例用于测试实施例1方法一，二和三合成的不同配体修饰的金纳米簇的动物毒性试验。
1、单次给药试验
(1)配置不同浓度AuNCs生理盐水溶液(6400μg/Kg、3200μg/Kg、1600μg/Kg、800μg/Kg、400μg/Kg、200μg/Kg、100μg/Kg、50μg/Kg、25μg/Kg)。
(2)给每只小鼠尾静脉注射不同浓度AuNCs生理盐水溶液和单纯生理盐水溶液100μL。其中单纯生理盐水溶液(对照组)。
(3)观察48小时小鼠存活率，并记录。每组小鼠5只，实验重复3次。
2、多次给药试验
(1)配置不同浓度AuNCs生理盐水溶液(6400μg/Kg、3200μg/Kg、1600μg/Kg、800μg/Kg、400μg/Kg、200μg/Kg、100μg/Kg、50μg/Kg、25μg/Kg)。
(2)给每只小鼠尾静脉注射不同浓度AuNCs生理盐水溶液和单纯生理盐水溶液100μL。其中单纯生理盐水溶液(对照组)。
(3)每隔48小时观察记录小鼠存活率，并重复给药。培养小鼠28天。每组小鼠5只，实验重复3次。
实验结果为：单次给药：注射生理盐水组小鼠全部存活。注射3200μg/kg的AuNCs可使小鼠全部存活，如果增加剂量则小鼠出现死亡。
多次给药：注射生理盐水组小鼠全部存活。注射1600μg/kg的AuNCs可使小鼠全部存活，如果增加剂量则小鼠出现死亡.
本试验例采用了谷胱甘肽，聚精氨酸，巯基季氨盐等配体合成的纳米材料。
实施例6
本试验例用于测试实施例1方法一合成的不同配体修饰的金纳米簇材料在体内对细菌生长调节的效果实验。
首先构建小鼠腹腔细菌感染模型：
1、培养细菌至对数期，离心收集菌体，用生理盐水洗两遍，之后用生理盐水将菌体稀释至6×105CFU/mL。
2、用生理盐水配置10％的酵母(安琪酵母)溶液，灭菌待用。菌液和酵母溶液以体积比1:1混合作为小鼠腹腔注射液。每只小鼠腹腔注射500μL稀释菌液，轻揉小鼠腹部，构建小鼠腹腔感染模型。
3、半小时后，尾静脉注射第一针不同浓度AuNCs生理盐水溶液、单纯生理盐水溶液、卡那霉素或诺氟沙星生理盐水溶液和万古霉素或罗红霉素生理盐水溶液100μL。8小时后，尾静脉注射第二针不同浓度AuNCs生理盐水溶液(400μg/Kg、200μg/Kg、100μg/Kg)、单纯生理盐水溶液(阴性对照)、卡那霉素生理盐水溶液(阴性对照)和万古霉素生理盐水溶液(阳性性对照)100μL。
4、观察48小时小鼠存活率，并记录。每组小鼠5只，实验重复3次。
本试验例采用了巯基季氨盐修饰的纳米材料。
实验用到的细菌为典型的革兰氏阳性耐药菌MRSA和典型的革兰氏阴性耐药菌MDRE,coli。
实验结果为：在MRSA细菌感染模型中，注射生理盐水组小鼠由于细菌感染后没有抗生素治疗，全部死亡。注射卡那霉素组小鼠，由于细菌是卡那霉素耐药的，因此小鼠治疗效果也非常不理想，只有1只存活。注射万古霉素组小鼠，由于细菌是万古霉素敏感的，有很好的治疗效果，小鼠全部存活。注射400μg/kg的AuNCs可使小鼠全部存活，如果减低剂量则治疗效果下降，可见该AuNCs抗菌剂的治疗效果是剂量依赖的。保证小鼠全部存活的AuNCs剂量比商用抗生素万古霉素低。AuNCs具有良好的体内对抗耐药金黄色葡萄球菌的效果，是一种潜在的用于对抗耐药菌、甚至是超级细菌的候选抗菌剂。
在MDR E,coli细菌感染模型中，注射生理盐水组小鼠由于细菌感染后没有抗生素治疗，全部死亡。注射诺氟沙星组小鼠，由于细菌是诺氟沙星耐药的，因此小鼠治疗效果也非常不理想。注射万古霉素组小鼠，由于细菌是罗红霉素敏感的，有很好的治疗效果，小鼠全部存活。注射400μg/kg的AuNCs可使小鼠全部存活，如果减低剂量则治疗效果下降，可见该AuNCs抗菌剂的治疗效果是剂量依赖的。保证小鼠全部存活的AuNCs剂量比商用抗生素罗红霉素低。AuNCs具有良好的体内对抗耐药大肠杆菌的效果，是一种潜在的用于对抗耐药菌、甚至是超级细菌的候选抗菌剂。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (10)

1.一种金纳米材料，其特征在于，所述金纳米材料为功能化修饰的金纳米簇，其中所述金纳米簇通过巯基配体和/或蛋白进行修饰。
2.根据权利要求1所述的材料，其特征在于，所述金纳米簇的粒径小于2nm，优选为1～2nm。
3.根据权利要求1或2所述的材料，其特征在于，所述巯基配体和/或蛋白选自以下一种或多种：巯基季氨盐、多聚精氨酸、巯基嘧啶，半胱氨酸，溶菌酶；优选为巯基季氨盐和巯基嘧啶。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的金纳米材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)混合氯金酸、巯基配体和/或蛋白、谷胱甘肽溶液得混合液；
(2)加热步骤(1)所得混合液，得到所述金纳米簇。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)中，所述氯金酸浓度为100～200mM，优选为100～150mM，最优选为120mM；
所述谷胱甘肽溶液浓度为1～10mM，优选为1～5mM，最优选为3mM；和/或
所述步骤(2)中，所述加热温度为50～100℃，优选为50～80℃，最优选为70℃；
所述加热时间为12～48小时，优选为12～36小时，最优选为24小时。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的金纳米材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(I)混合氯金酸、巯基配体和/或蛋白、去离子水得混合液；
(II)将步骤(I)所得混合液进行微波反应，得到所述金纳米簇。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述步骤(I)中，所述氯金酸浓度为80～200mM，优选为80～120mM，最优选为100mM；和/或
所述步骤(II)中，所述微波反应功率为50～200W，优选为50～100W，最优选为90W；
所述微波反应时间为1～10min，优选为1～5min，最优选为2min。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的金纳米材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(a)混合氯金酸、巯基配体和/或蛋白溶液得混合液；
(b)向步骤(1)所得混合液中加入氢氧化钠溶液进行反应，得到所述金纳米簇。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述步骤(a)中，所述氯金酸浓度为0.1～10mM，优选为1～5mM，最优选为2mM；和/或
所述步骤(b)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为0.1～5mM，优选为0.5～5mM，最优选为1mM；
所述反应温度为30～40℃，优选为35～40℃，最优选为37℃；
所述反应时间为6～18小时，优选为6～12小时，最优选为8小时。
10.权利要求1至3中任一项所述的金纳米材料或按照权利要求4至9中任一项所述的制备方法而制得的金纳米材料在制备用于检测或***的药物中的应用。
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