CN115433167B - 具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物、其制备方法、药物组合物和医药用途 - Google Patents

具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物、其制备方法、药物组合物和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物及其衍生物或者其立体异构体、溶剂化物、前药、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，制备方法、药物组合物和应用，所述应用为制备治疗和/或预防与Snail抑制有关疾病药物或Snail抑制剂。该类抑制剂及其衍生物和药物组合物与Snail蛋白的亲和力强，在微摩尔浓度级时，与Snail蛋白具有很好的亲和作用，可有效抑制Snail活性，并对细胞也具有较好的抑制作用，给药浓度为5μM时细胞抑制率最高可达到99%以上；其次所制备的药物作用靶点广泛，可用于治疗和/或预防多种与Snail活性抑制有关的疾病。

Description

具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物、其制备方法、药物 组合物和医药用途
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物、其制备方法、药物组合物和医药用途。
背景技术
真核生物中的锌指蛋白可以选择性结合特异的靶结构，在基因的表达调控、细胞分化、胚胎发育等生命过程中发挥重要作用。Snail作为一种锌指转录因子在多种生物的形态发生过程中占有核心地位。Snail通过蛋白结构中的锌指结构与下游靶基因启动子结合，参与下游基因转录、抑制染色质结构形成等过程，使机体维持正常生物学功能。正常机体条件下，Snail表达水平很低；但是在肿瘤患者中，Snail的表达与肿瘤的分期分级、癌症转移以及不良预后密切相关。
研究表明，Snail可以通过以下几种途径参与肿瘤进程：Snail可以促进肿瘤代谢重编程，赋予肿瘤细胞干细胞特性，从而促进肿瘤细胞的耐药、复发和转移；Snail通过抑制细胞粘附蛋白的表达来触发上皮-间质转化，从而促进肿瘤细胞的转移；Snail可以激活p53介导的凋亡抵抗通路，抑制肿瘤细胞凋亡。
因此，Snail在肿瘤的发生发展进程中起着关键作用，开发Snail抑制剂，抑制Snail蛋白的表达是抑制肿瘤进展的有效策略。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供了一种具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物及其衍生物。
本发明还要解决的技术问题是提供了所述具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物及其衍生物的制备方法。
本发明还要解决的技术问题是提供了一种包含所述具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物及其衍生物的药物组合物。
本发明最后要解决的技术问题是提供了所述具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物及其衍生物在制备治疗和/或预防与Snail抑制有关疾病药物中的应用。
技术方案：为了解决上述技术问题，本发明提供了一种如通式I所示的苯并杂环类化合物和/或其衍生物或药学上可接受的盐或共晶：
Figure 712726DEST_PATH_IMAGE001
，
其中，
X选自NH、O、S；
Y选自NH、O、S、-SO-、-CONH-、-COO-、-NHCO-、-OCO-；
Z选自NH、O、S；
G选自CH、N；
n为0、1、2、3、4；
A环选自下组：6-10元芳香环、5-10元的杂芳环、8-15元二环并环、3-10元杂环基、C3-C8环烷基；
各个R1、R2、R3、R4、R5各自独立地选自下组：H、卤素、-CN、-OH、-NH2、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂芳基、-CONHR6、-CONH(CH2)mNH(CH2)pCH3、-CONH(CH2)mO(CH2)pCH3、-COR6、-CONR6Het、-COR6Het、-COOR6、-NHR6、-NH(CH2)1- 10Het、-NH(CH2)1-10OR6、-NHCOOR6、-NHCOOHet、-NHCONHR6、-NHCONHHet、-OR6、-O(CH2)1-10NR6、-O(CH2)1-10Het或-O(CH2)1-10OR6；所述Het可任选被以下基团取代：卤素、-CN、-OH、-CF3、-OCF3、-OR6、-SH、-SR6、-NH2、-NHR6、-N(R6)2、-NHCOR6、-NHSO2R6、-NHSO2R6、-COR6、-COOR6、-CONHR6、-CON(R6)2、-CONH(CH2)1-10N(R6)2、-CON(R6)2、-CONH(CH2)1-10N(R6)2；
R6选自下组：H、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基；
m和p各自独立地为1、2、3、4、5、6；
所述Het均选自哌啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、吗啉基、噻吩基、噁唑基、异噁 唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、取代哌嗪基、吡嗪基或哒嗪基的单环杂环，或选自喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、2 ,3-二氢苯并[b][1 ,4]二氧六环基或苯并[d][1 ,3]二氧戊环基的双环杂环，所述的各单环杂环或双环杂环任选被1、2或3个取代基取代，各取代基独立选自卤素、卤代烷基、羟基、烷基、烷氧基、C3-C8的脂肪族碳环、四氢吡咯基、吗啉基、烷氧基吗啉基、哌嗪基、哌啶基或烷氨基哌啶基；所述烷基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基；或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基；所述烷氧基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中各碳原子任选被氧取代；所述烷氨基为具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，或为具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，或为连接具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基的具有3-6个碳原子的环状饱和烃基，其中各碳原子任选被氮取代；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、氧代(＝O)、-CN、羟基、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-NHCH3或-NH-C(＝O)CH3)、-N(CH3)2、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、-(CH2)-C6-C10芳基、-(CH2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)、-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元亚杂芳基)-(C1-C6烷基)、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-12元杂环基(包括单环、螺环、桥环或并环)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷基、C1-C6亚烷基-OH、C1-C6烷氧基、氧代、-S(O)2CH3、-CN、-OH、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂芳基、-C=OCHNHCH3、-C=OCH2OH；
其中，所述衍生物包括立体异构体、水合物、代谢产物、氘代物、溶剂化物或药学上可接受的盐或共晶。
其中，所述化合物具体任选自如下化合物中的任意一种：2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(3)、N-(2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-5-甲基异噻唑-3-胺(4)、N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(6)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(7)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(8)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(9)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(10)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(11)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(12)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(13)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(14)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(15)、N-(3-氟吡啶-2-基)-2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(16)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(17)、N-(2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基异噻唑-3-胺(18)、2-((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(20)、N-(2-((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-5-甲基异噻唑-3-胺(21)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-7-胺(23)、N-(4-甲氧苯基)-2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(24)、N-(4-氟苯基)-2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(25)、2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基苯甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(26)、N-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基苯甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-5-甲基异噻唑-3-胺(27)、2-(((4-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(30)、N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(((3-甲基-4-吗啉代吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(31)、6-(((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)甲基)-N-苯基尼克酰胺(32)、N-苯基-6-(((7-(吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)甲基)尼克酰胺(33)。
其中，所述药学上可接受的盐为所述苯并杂环类化合物或其衍生物与酸或碱形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸，所述碱为含有碱性金属阳离子、碱土金属阳离子或铵阳离子盐的无机碱。
本发明内容还包括一种药物组合物，所述药物组合物包含所述的苯并杂环类化合物和/或其衍生物或药学上可接受的盐或共晶。
本发明的一个或多个实施方式提供了本发明的药物组合物包含所述的通式（I）的化合物或者具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明的一个或多个实施方式提供了所述的苯并杂环类化合物和/或其衍生物或药学上可接受的盐或共晶或所述的药物组合物在制备Snail抑制剂或制备治疗和/或预防与Snail相关的疾病药物中的用途。
本发明的一个或多个实施方式提供了通式（I）的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药，其用于治疗与Snail相关的疾病或者用作Snail抑制剂。
其中，所述与Snail相关的疾病包括肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、直肠癌、结肠癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、间皮瘤、非胰岛素依赖型糖尿病或自身免疫性疾病。
其中，所述具有Snail抑制活性的苯并杂环类化合物及其衍生物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。
本发明的一个或多个实施方式提供了抑制Snail的方法，其包括将本发明通式（I）的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或本发明的组合物与有此需要的对象接触。
本发明的一个或多个实施方式提供了治疗与Snail相关的疾病的方法，其包括将本发明通式（I）的化合物或者上述具体结构或其立体异构体、溶剂化物、代谢产物、氘代物、药学上可接受的盐、共晶或者前药或本发明的组合物施用于有此需要的对象。
有益效果：与现有技术相比，本发明具备以下优点：本发明的该类抑制剂及其衍生物和药物组合物与Snail蛋白的亲和力强，在微摩尔浓度级时，与Snail蛋白具有很好的亲和作用，可有效抑制Snail活性，并对细胞也具有较好的抑制作用，给药浓度为5μM时细胞抑制率最高可达到99％以上；其次所制备的药物作用靶点广泛，可用于治疗和/或预防多种与Snail活性抑制有关的疾病。
具体实施方式
实施例1 2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲 基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺（化合物3）的合成
Figure 620377DEST_PATH_IMAGE002
（1）化合物3-1的合成
将3-溴-2-硝基苯胺(5 g)溶于丙酮(30 mL)，加入氢氧化钠(1.38 g)搅拌10 min，再加入溴苄(4.73 g)，室温反应3 h后，蒸干溶剂，用石油醚打浆，抽滤得到黄色固体5.9 g，产率：83.38%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 7.32–7.23(m, 1H), 7.25–7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.44 (t, J = 3.1 Hz, 2H).
（2）化合物3-2的合成
氮气保护下，将化合物3-1(3 g)溶于甲苯中，加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺 (1.42g)，碳酸铯(4.77 g)，醋酸钯(109.6 mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(608 mg)，100℃反应18 h，反应结束后，硅藻土过滤，滤液蒸干溶剂，残余物中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，静置，蒸干溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得橙红色固体620 mg，产率：19.6%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.96 (s,1H), 8.73 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J =7.3 Hz, 1H), 7.41–7.17 (m, 5H), 6.96 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H),4.51 (dt, J = 5.5, 1.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H).
（3）化合物3-3的合成
氢气条件下，将化合物3-2(620 mg)溶于甲醇(10 mL)中，室温下反应16 h后，反应液用硅藻土过滤，滤液蒸干溶剂，所得固体用溶剂洗涤(石油醚:乙酸乙酯=4:1)，得到淡黄色固体350 mg，产率：89.81%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.36(dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 7.6, 1.2Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 51.7, 7.2 Hz, 2H), 2.30(s, 3H).
（4）化合物3-4的合成
将化合物3-3(300 mg)溶于乙醇，加入氢氧化钾(83 mg)和二硫化碳(113 mg)，90℃反应12 h，反应结束后冷却至室温，抽滤得黄色固体300 mg，产率：82.86%。1H NMR (300MHz, Chloroform-d) δ 8.43 (s, 1H), 7.44–7.34 (m, 2H), 7.27 (dd, J = 5.4, 4.5Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 2.30 (s, 3H).
（5）化合物3的合成
将化合物3-4(100 mg)溶解在乙腈(10 mL)中，加入氢氧化钠(110 mg)，加入2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(113 mg)，室温下反应5h，反应结束后蒸干溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，静置，浓缩，然后柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:2)，得到白色固体102 mg，产率：57.05%。1H NMR (300MHz, Chloroform-d6) δ 8.30 (s, 1H), 8.03 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.74 – 7.34 (m,3H), 6.82 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.11 (t, J = 6.2Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (s, 3H),2.02 (p, J = 6.3 Hz, 2H).
实施例2 2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺（化合物11）的合成
Figure 550287DEST_PATH_IMAGE003
（1）化合物11-1的合成
将3-溴-2-硝基苯胺(5 g)溶于丙酮(30 mL)，加入氢氧化钠(1.38 g)搅拌10 min，再加入溴苄(4.73 g)，室温反应3 h后，蒸干溶剂，用石油醚打浆，抽滤得到黄色固体5.9 g，产率：83.38%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 7.32–7.23(m, 1H), 7.25–7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.44 (t, J = 3.1 Hz, 2H).
（2）化合物11-2的合成
氮气保护下，将化合物11-1(1 g)溶于甲苯中，加入2-氨基吡啶(460 mg)，碳酸铯(1.6 g)，醋酸钯(37 mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(203 mg)，100℃反应18 h，反应结束后，硅藻土过滤，滤液蒸干溶剂，残余物中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，静置，蒸干溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得橙红色固体720 mg，产率：69.03%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 10.34 (s, 1H), 8.52 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 5.3, 2.0 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.6, 1.8 Hz,1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 8.3, 7.3, 2.0 Hz, 1H),7.44 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.9 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J =8.3 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 7.3, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 7.2, 5.1,1.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 4.53(d, J = 5.5 Hz, 2H).
（3）化合物11-3的合成
氢气条件下，将化合物11-2(500 mg)溶于甲醇(10 mL)中，室温下反应16 h后，反应液用硅藻土过滤，滤液蒸干溶剂，所得固体用溶剂洗涤(石油醚:乙酸乙酯=1:3)，得到淡黄色固体250 mg，产率：79.99%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 8.27 (s, 1H),8.19 (dd, J = 4.3, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (dd, J =8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.97–6.81 (m, 2H), 6.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J =7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.49 (dd, J = 51.7, 7.2 Hz, 2H).
（4）化合物11-4的合成
将化合物11-3(200 mg)溶于乙醇，加入氢氧化钾(56.04 mg)和二硫化碳(76.03mg)，90℃反应12 h，反应结束后冷却至室温，抽滤得黄色固体162 mg，产率：66.94%。1H NMR(300 MHz, Chloroform-d) δ 7.60- 7.56 (m, 2H), 7.43 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.25-6.18 (m, 2H).
（5）化合物11的合成
将化合物11-4(50 mg)溶解在甲醇(10 mL)中，加入氢氧化钠(20 mg)，加入2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(57 mg)，室温下反应5 h，反应结束后蒸干溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，静置，浓缩，然后柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:3)，得到白色固体56 mg，产率：62.31%。1H NMR (300 MHz,DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H),7.67–7.48 (m, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02–6.90 (m, 2H), 6.75 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 3.48 (td,J = 6.2, 1.8 Hz, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s, 2H).
实施例3 N-(4-氟苯基)-2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺（化合物25）的合成
Figure 885191DEST_PATH_IMAGE004
（1）化合物25-1的合成
将3-溴-2-硝基苯胺(5 g)溶于丙酮(30 mL)，加入氢氧化钠(1.38 g)搅拌10 min，再加入溴苄(4.73 g)，室温反应3 h后，蒸干溶剂，用石油醚打浆，抽滤得到黄色固体5.9 g，产率：83.38%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 4H), 7.32-7.23(m, 1H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz,1H), 4.44 (t, J = 3.1 Hz, 2H).
（2）化合物25-2的合成
氮气保护下，将化合物25-1(1 g)溶于甲苯中，加入对氟苯胺(471 mg)，碳酸铯(1.6 g)，醋酸钯(37 mg)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(203 mg)，100℃反应18 h，反应结束后，硅藻土过滤，滤液蒸干溶剂，残余物中加水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，静置，蒸干溶剂，柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得橙红色固体778 mg，产率：70.83%。1H NMR (300 MHz, Chloroform-d) δ 9.96 (s, 1H), 8.83 (s,1H), 7.46–7.32 (m, 6H), 7.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28–7.27 (m, 1H), 7.21 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H),6.06 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
（3）化合物25-3的合成
氢气条件下，将化合物25-2(770 mg)溶于甲醇(12 mL)中，室温下反应16 h后，反应液用硅藻土过滤，滤液蒸干溶剂，所得固体用溶剂洗涤，得到棕黄色固体452 mg，产率：91.15%。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.98 (s, 1H), 6.88 (t, J = 8.9 Hz, 1H),6.63–6.55 (m, 2H), 6.38–6.25 (m, 3H), 4.45 (s, 4H).
（4）化合物25-4的合成
将化合物25-3(100 mg)溶于乙醇，加入氢氧化钾(26 mg)和二硫化碳(35 mg)，90℃反应12 h，反应结束后冷却至室温，抽滤得黄色固体82 mg，产率：68.7%。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.13–6.96 (m, 4H), 6.87–6.73 (m,2H), 6.57 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H).
（5）化合物25的合成
将化合物25-4(50 mg)溶解在甲醇(10 mL)中，加入氢氧化钠(20 mg)，加入2-氯甲基-3-甲基-4-(3-甲氧丙氧基)吡啶盐酸盐(70 mg)，室温下反应10 h，反应结束后蒸干溶剂，加入水，用乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，静置，浓缩，然后柱层析(石油醚:乙酸乙酯=1:3)，得到白色固体76 mg，产率：89.88%。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ 12.65 (s, 1H), 12.42 (s, 0H), 8.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 7.25 (dd, J = 8.6, 5.0 Hz, 2H), 7.08 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03–6.83(m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.15–4.04 (m, 2H), 3.48 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25 (s,3H), 2.20 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.99 (s, 2H).
用与实施例1相似的操作，制得下列化合物：
表1
Figure 736604DEST_PATH_IMAGE005
Figure 418252DEST_PATH_IMAGE006
Figure 562440DEST_PATH_IMAGE007
Figure 507393DEST_PATH_IMAGE008
Figure 141375DEST_PATH_IMAGE009
Figure 95556DEST_PATH_IMAGE010
Figure 498593DEST_PATH_IMAGE011
Figure 942344DEST_PATH_IMAGE012
实施例4 化合物对Snail蛋白亲和力测试(MST分子相互作用)
1、准备耗材：毛细管，GFP标记的重组Snail蛋白（Monolith NT.115；购自NanoTemper Technologies），0.2 mL、1.5 mL、10 mL、50mL移液管，PBS（0.01M, PH=7.4, 含0.05% Tween 20），DMSO，移液枪，枪头。
2、实验原理：微量热泳动技术(Microscale Thermophoresis，MST)通过测量微观温度梯度场中的分子移动来分析生物分子间的相互作用。该技术能够测量出分子大小、电荷以及水化层变化引起的移动速度的改变，具有极高的灵敏度。
3、实验步骤和方法：将表2中的化合物配成2.5mM的DMSO母液，取4μL加入至100μLPBS，观察其溶解情况，必须保证在最高浓度可溶解；配制4%DMSO的PBS溶液，将化合物母液逐级稀释，混匀；加入同等体积的蛋白离心，静置10min；上机操作，连续测定2次。
4、实验结果：结果见表2。
Figure 502769DEST_PATH_IMAGE013
如表2所示，化合物3、11、25对Snail蛋白具有亲和作用，亲和能力在微摩尔浓度级别，亲和作用明显，有利于发挥抑制作用。
实施例5 化合物体外抗肿瘤活性测定
1、实验原理：CCK-8法应用新型的水溶性四唑盐2-(2-甲氧基-4-硝苯基)-3-(4-硝苯基)-5-(2 ,4-二磺基苯)-2H-四唑单钠盐快速高灵敏检测细胞活性的比色检测产品，本四唑盐在电子载体存在的情况下能够被细胞的脱氢酶还原成橙黄色的水溶性的甲臜，生成的甲臜量与细胞的活性成正比。细胞活性越强，则颜色越深；细胞活性越弱，则颜色越浅。对于同样的细胞，颜色的深浅和细胞活性呈线性关系。
2、实验步骤和方法：在96孔板内每孔接种100μL悬液（每孔约1×104 HCT-116细胞，HCT-116细胞购自美国ATCC）；稳定4 h后分别加入不同浓度的（1 μM、2.5 μM、5 μM）含有本发明制备的化合物的培养基（DMEM，含5%FBS，Thermo Fisher Scientific, #10099-147），24 h后每孔加入10μL的CCK8溶液（购自Solarbio）；将培养板在培养箱中培养2小时；用酶标仪测定在450nm处的吸光度；细胞活力计算：各重复孔的OD值取平均数，抑制率(%)＝(测试孔OD-空白OD)/(对照孔OD-空白OD)×100%。
3、实验结果：结果见表3。
Figure 290334DEST_PATH_IMAGE014
如表3所示，在5μM浓度下，所有代表化合物对HCT-116细胞株均有抑制作用，抑制率在70%以上，甚至可以达到95%以上，抑制效果明显。

Claims (4)

1.苯并杂环类化合物，其特征在于，所述化合物具体任选自如下化合物中的任意一种：2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(3)、N-(2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-5-甲基异噻唑-3-胺(4)、N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(6)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-苯基-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(7)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(8)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(9)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(10)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(11)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(哌啶-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(12)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(4-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(13)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(14)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(3-甲氧基吡啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(15)、N-(3-氟吡啶-2-基)-2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(16)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-胺(17)、N-(2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-甲基异噻唑-3-胺(18)、2-((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(20)、N-(2-((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-5-甲基异噻唑-3-胺(21)、2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)苯并[d]噁唑-7-胺(23)、N-(4-甲氧苯基)-2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(24)、N-(4-氟苯基)-2-(((4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(25)、2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基苯甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(26)、N-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-2-甲基苯甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-基)-5-甲基异噻唑-3-胺(27)、2-(((4-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基吡啶-2-基)甲基)硫代)-N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(30)、N-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-(((3-甲基-4-吗啉代吡啶-2-基)甲基)硫代)-1H-苯并[d]咪唑-7-胺(31)、6-(((7-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)甲基)-N-苯基尼克酰胺(32)、N-苯基-6-(((7-(吡啶-2-基氨基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)硫代)甲基)尼克酰胺(33)。
2.权利要求1所述的苯并杂环类化合物在制备Snail抑制剂或制备治疗和/或预防与Snail相关的疾病药物中的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述与Snail相关的疾病包括肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、白血病、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、胰腺癌、直肠癌、结肠癌、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、膀胱癌、胆囊癌、骨髓增生异常综合症、淋巴瘤、食管癌、胃肠道癌、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、神经鞘瘤、间皮瘤、非胰岛素依赖型糖尿病或自身免疫性疾病。
4.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂。
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