CN112592336A - 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法 - Google Patents

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孙海涛
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Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法，所述的中间体R1由含噻二唑类砜结构的手性侧链D4‑2与含嘧啶甲醛结构的母核Z8.1，通过Julia烯化反应制得。本发明公开了一种关于R1的新的制备方法。本发明的产品制备成本低，总收率高，质量好，适合工业化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物和药物中间体合成领域领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体及其制备方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙最早由日本盐野义公司（US5260440A）研发成功，后来公司将技术转让给英国的Zeneca公司(现为阿斯利康AstraZeneca)（WO0049014A1），并于2003年8月获得美国FDA批准上市，2006年该药物在我国上市，2009年全球销售额超过69亿美元。被誉为“超级他汀”的瑞舒伐他汀钙将为治疗血脂异常增加一个有价值的新选择。
R1（6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯）是制备瑞舒伐他汀钙的高级中间体。
结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
R1的合成可分为3个步骤：(a) 母核的合成（嘧啶结构部分），(b) 侧链的合成（手性链部分），(c) 通过烯化反应将母核与侧链组合，得到R1。其中，烯化方法主要有(A)Wittig/Wittig-Horner反应和(B) Julia反应。根据醛基所在的位置，进一步可分为：
(1) Wittig/Wittig-Horner反应，醛基在母核（US5260440A，WO2004052867A1，US8049010B2）；
(2) Wittig/Wittig-Horner反应，醛基在侧链（WO2000049014A1，WO2005054207，CN1340052A）；
(3) Julia反应，醛基在母核（WO2011104725A2，WO2011121595A1，CN107298675A）；
(4) Julia反应，醛基在侧链（WO2008044243A2，CN102816152A）。
由于Wittig/Wittig-Horner反应会产生大量含磷废水，在工业化生产中Julia反应更具优势；此外，与芳香环相连的醛基分子相对脂肪醛结构的分子具有更好的稳定性，因此，醛基在母核的Julia反应（3）是较为理想的研究方向。
众所周知，Julia烯化反应是苯基砜与醛或酮经亲核加成和还原消除，最终转化成烯烃的反应。作为反应物之一的砜，Julia-Lythgoe烯化常采用苯基-砜（如
Figure 603939DEST_PATH_IMAGE002
），One-potJulia改良法采用苯并噻唑-砜（如
Figure DEST_PATH_IMAGE003
），而Julia-Kocienski改良法则采用苯基四氮唑-砜（如
Figure 52238DEST_PATH_IMAGE004
）。因此在合成含砜结构的手性侧链时，很容易联想到采用上述的苯基砜结构。
例如，US6875867B2报道了一种含有砜结构的手性侧链，如结构式I所示。
Figure DEST_PATH_IMAGE005
(I)；其中，R1a优选烷基（如叔丁基）；R3优选
Figure 737035DEST_PATH_IMAGE006
或
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；R4a优选芳基（如苯基）。
WO2011104725A2参照上述专利，提出结构式II。
Figure 397824DEST_PATH_IMAGE008
(II)；其中，P1和P2是醇保护基或1,3-二醇保护基；
Ra和Rb可能相同或不同，可以是H，C1~C12的烷基，C6~C12的芳基，或C7~C12的芳烷基；R是
Figure DEST_PATH_IMAGE009
或
Figure 415458DEST_PATH_IMAGE010
或
Figure DEST_PATH_IMAGE011
，其中R4a是烷基，芳基，芳烷基或环烷基，Rc是H，烷基，芳基，烷氧基，卤代烷基，卤代烷氧基，X是O，N-H，N-烷基或S，Rd是烷基，芳基，芳烷基，-CF3，卤素或-NO2。
WO2011121595A1提出类似的结构式III。
Figure 644445DEST_PATH_IMAGE012
(III)。
CN107298675A提出如下结构式IV。
Figure DEST_PATH_IMAGE013
(IV)。
合成上述的含苯基砜结构的手性侧链，除2-巯基苯并咪唑（
Figure 177058DEST_PATH_IMAGE014
）外，其他前体的成本往往十分高昂（如
Figure DEST_PATH_IMAGE015
），甚至需要特别定制（如
Figure 782483DEST_PATH_IMAGE016
），难以兼顾生产成本和产品质量，不利于工业化应用和推广。
发明内容
本发明的目的是解决上述问题，提供一种原料成本低，安全系数高，产品收率稳定，质量好的瑞舒伐他汀钙的高级中间体R1。
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体，所述的中间体R1的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE017
。
本发明的另一个目的是提供一种所述的瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法。
一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1：以D4-2和Z8.1为原料，在氮气保护氛围下，于有机溶剂中，以少量水引发，并滴加碱和醚类溶剂的混合液，-30~-80℃下搅拌反应；
S2：反应完毕后转入碳酸钾溶液中淬灭，然后静置分离出有机层，减压浓缩；甲苯溶清，用碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤；然后静置分出有机层，减压浓缩得到R1粗品；所述的R1粗品加入甲醇重结晶，干燥后即得；所述噻二唑类砜结构的手性侧链D4-2的结构式为
Figure 153159DEST_PATH_IMAGE018
，式中Ra选自-H，烷基，-CF3，芳基或烷芳基；即与砜结构相连的端基可以是
Figure DEST_PATH_IMAGE019
、
Figure 677681DEST_PATH_IMAGE020
、
Figure DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 572956DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure DEST_PATH_IMAGE023
、
Figure 513230DEST_PATH_IMAGE024
或
Figure DEST_PATH_IMAGE025
，优选
Figure 567774DEST_PATH_IMAGE026
。所述的含嘧啶甲醛结构的母核Z8.1的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE027
。
优选地，Ra为烷基。
优选地，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、正己烷、环己烷的一种或多种；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
所述的含噻二唑类砜结构的手性侧链D4-2制备，包括步骤：
S1：以(4R-CIS)-6-卤甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯（D4）与噻二唑或其衍生物（D4-M）为原料，在碱的作用下于有机溶剂中，进行缩合反应，反应完毕后减压浓缩，加入二氯甲烷和饮用水，搅拌均匀后静置分层，得到的有机层即为化合物D4-1溶液；
S2：以所述的D4-1溶液为原料，以饮用水为溶剂，在所述的碱和相转移催化剂作用下，向反应体系中滴加双氧水和氧化催化剂的混合液，在5~30℃下搅拌反应；反应完毕后静置分离出有机层，用亚硫酸钠溶液淬灭，然后用碳酸氢钠溶液洗涤；静置分出有机层，减压浓缩得到D4-2粗品；D4-2粗品中加入C1~C6的低级醇进行重结晶，干燥后得到含噻二唑类砜结构的手性侧链D4-2；反应式为
Figure 138564DEST_PATH_IMAGE028
，
D4的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE029
，X为卤素；D4-1的结构式为
Figure 911347DEST_PATH_IMAGE030
，Ra选自-H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基。
Ra为-H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基，即D4-M可以是
Figure DEST_PATH_IMAGE031
、
Figure 888268DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure DEST_PATH_IMAGE033
、
Figure 672685DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure DEST_PATH_IMAGE035
、
Figure 211114DEST_PATH_IMAGE036
或
Figure DEST_PATH_IMAGE037
，优选
Figure 205614DEST_PATH_IMAGE038
。
优选地，步骤S1中所述的碱选自碱金属或碱土金属的碳酸盐碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇盐；所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、C1~C6的低级醇、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、环己烷或乙腈中的一种或多种。
优选地，步骤S2中所述的相转移催化剂选自季铵盐如苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述的氧化催化剂选自钼酸铵、钨酸铵、磷钼酸铵或磷钨酸铵；所述C1~C6的低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。
本发明产生的有益效果包括：
本发明公开了一种关于R1的新的制备方法。本发明所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体，由含噻二唑类砜结构的手性侧链D4-2和含嘧啶甲醛结构的母核Z8.1经过Julia烯化反应制备得到；所述的含噻二唑类砜结构的手性侧链D4-2，其制备工艺简单，由原料D4经两步反应即可获得收率为75%（摩尔收率）的D4-2，高质量的关键中间体D4-2为得到收率稳定并且质量好的R1提供了保证；本发明的原料D4-M选用噻二唑及其衍生物，是常见的重要医药中间体，廉价易得，安全稳定，储运方便；将其用于R1的制备反应，条件温和易控，处理简单，操作方便，十分适合于工业化大规模生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步地详细说明。
【测试方法】
本发明实施例中含噻二唑类砜结构的手性侧链D4-2和瑞舒伐他汀钙的高级中间体R1的纯度及相关物质的测试方法相同，均采用HPLC面积归一法。
色谱条件：Inertsil ODS-3V (250mm*4.6mm*5μm)；
流动相：A：水，B：乙腈，
梯度：
Figure DEST_PATH_IMAGE039
；
检测波长：240nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：20μL；
稀释剂：乙腈：水=90:10（V/V）；
样品浓度：固体：R1: 0.2mg/mL，D4-2：0.5mg/ml ；
反应液：1滴至5mL。
【D4-2的合成】
实施例1
投料120gD4（折百后95~105g)，100g碳酸钠，60g2-巯基-5-乙基-1,3,4-噻二唑和250gDMAC，开启搅拌升温至100~110℃后，保温8小时。降温至100℃以下，减压浓缩至无馏分。降温，加入550g二氯甲烷，400g饮用水，搅拌均匀后静置分层。有机层为D4-1溶液。
D4-1溶液转入反应器，投料150g饮用水，5g碳酸钠和3g四丁基氯化铵，搅拌溶解，控温10~15℃。滴加450g 50%双氧水和6g钨酸铵的混合液，控温15~20℃。保温搅拌20小时。反应完毕，反应液静置分层，有机层用300g5%亚硫酸钠溶液，300g5%碳酸氢钠溶液各洗一次。静置分出有机层，将有机层减压浓干。加入500g正丙醇搅拌溶清，降温抽滤得D4-2湿品。60℃干燥10小时，得到90~100gD4-2干品，收率（摩尔收率）为75.2%，纯度（HPLC）99.12%，单一最大杂质0.35%。
实施例2
投料110gD4（折百后87~97g)，110g碳酸氢钠，50g 2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑和225gDMF，开启搅拌升温至110~120℃后，保温7小时。降温至100℃以下，减压浓缩至无馏分。降温，加入500g二氯甲烷，425g饮用水，搅拌均匀后静置分层。有机层为D4-1溶液。
D4-1溶液转入反应器，投料130g饮用水，8g碳酸氢钠和2.2g四丁基溴化铵，搅拌溶解，控温15~20℃。滴加500g 30%双氧水和5g钼酸铵的混合液，控温20~25℃。保温搅拌16小时。反应完毕，反应液静置分层，有机层用225g 5%亚硫酸钠溶液，225g 5%碳酸氢钠溶液各洗一次。静置分出有机层，将有机层减压浓干。加入440g异丙醇搅拌溶清，降温抽滤得D4-2湿品。60℃干燥10小时，得到95~105g D4-2干品，收率（摩尔收率）为76.6%，纯度（HPLC）99.56%，单一最大杂质0.23%。
实施例3
投料130gD4（折百后100~110g)，90g碳酸钾，70g 2-巯基-5-苯基-1,3,4-噻二唑和260g叔丁醇，开启搅拌升温至90~100℃后，保温10小时。降温至85℃以下，减压浓缩至无馏分。降温，加入615g二氯甲烷，400g饮用水，搅拌均匀后静置分层。有机层为D4-1溶液。
D4-1溶液转入反应器，投料160g饮用水，6.5g碳酸氢钾和4g十二烷基三甲基氯化铵，搅拌溶解，控温20~25℃。滴加835g 30%双氧水和6g磷钼酸铵的混合液，控温25~30℃。保温搅拌22小时。反应完毕，反应液静置分层，有机层用400g 5%亚硫酸钠溶液，425g 5%碳酸氢钠溶液各洗一次。静置分出有机层，将有机层减压浓干。加入600g叔丁醇搅拌溶清，降温抽滤得D4-2湿品。60℃干燥10小时，得到87~95gD4-2干品，收率（摩尔收率）为74.8%，纯度（HPLC）98.47%，单一最大杂质0.41%。
本发明提供一种改进工艺以D4为原料经两步反应即可获得摩尔收率为75%左右的关键手性侧链D4-2，明显优于现有技术以Kanekaalcohol为原料经三步反应（使用额外原料，涉及低温反应和更多处理步骤）才能获得74%（摩尔收率）的关键侧链（US6875867B2）。
【R1的合成】
实施例4
氮气保护下投料1500g二氯甲烷，100g D4-2，80g Z8.1，搅拌溶清后加入3.25g水，降温至-75℃。配制50g叔丁醇钠和200g四氢呋喃混合液，搅拌溶清。滴加混合液，控温≤-70℃，保温搅拌2小时。反应完毕，将反应液转入524g 30%碳酸钾溶液中淬灭。静置分出有机层，将有机层减压浓干。加入700g甲苯溶清，并用225g 10%碳酸钠溶液，225g 10%氯化钠溶液各洗一次。静置分出有机层，将有机层减压浓干。加入1100g甲醇搅拌溶清，降温抽滤得R1湿品。60℃干燥8小时，得到108~120g R1干品，纯度（HPLC）99.46%，单一最大杂质0.14%。
实施例5
氮气保护下投料1650g二氯乙烷，110g D4-2，85g Z8.1，搅拌溶清后加入3.55g水，降温至-60℃。配制63g异丙醇钠和237g 2-甲基四氢呋喃混合液，搅拌溶清。滴加混合液，控温≤-56℃，保温搅拌1小时。反应完毕，将反应液转入582g 30%碳酸钾溶液中淬灭。静置分出有机层，将有机层减压浓干。加入750g甲苯溶清，并用238g 10%碳酸氢钠溶液，245g 10%氯化钠溶液各洗一次。静置分出有机层，将有机层减压浓干。加入1230g甲醇搅拌溶清，降温抽滤得R1湿品。60℃干燥8小时，得到98~106g R1干品，纯度（HPLC）96.59%，单一最大杂质0.55%。
实施例6
氮气保护下投料1400g正己烷，90g D4-2，75g Z8.1，搅拌溶清后加入3.1g水，降温至-67℃。配制57g乙醇钠和268g1,4-二氧六环混合液，搅拌溶清。滴加混合液，控温≤-62℃，保温搅拌3小时。反应完毕，将反应液转入566g 30%碳酸钾溶液中淬灭。静置分出有机层，将有机层减压浓干。加入680g甲苯溶清，并用188g 10%碳酸钾溶液，212g 10%氯化钠溶液各洗一次。静置分出有机层，将有机层减压浓干。加入1050g甲醇搅拌溶清，降温抽滤得R1湿品。60℃干燥8小时，得到71~86g R1干品，纯度（HPLC）94.33%，单一最大杂质0.83%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体，其特征在于：
结构式为
Figure 618344DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1：以含噻二唑类砜结构的手性侧链和Z8.1为原料，在氮气保护氛围下，于有机溶剂中，以少量水引发，并滴加碱和醚类溶剂的混合液，-30~-80℃下搅拌反应；
S2：反应完毕后转入碳酸钾溶液中淬灭，然后静置分离出有机层，减压浓缩；甲苯溶清，用碳酸钠溶液和氯化钠溶液洗涤；然后静置分出有机层，减压浓缩得到瑞舒伐他汀钙的高级中间体粗品；所述的瑞舒伐他汀钙的高级中间体粗品加入甲醇重结晶，干燥即得；
含噻二唑类砜结构的手性侧链结构式为
Figure 801063DEST_PATH_IMAGE004
，式中Ra选自-H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基；
Z8.1结构式为：
Figure 846380DEST_PATH_IMAGE006
。
3.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，其特征在于：Ra为烷基。
4.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯、正己烷、环己烷的一种或多种；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述的一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体的制备方法，其特征在于所述的含噻二唑类砜结构的手性侧链制备，包括以下步骤：
S1：以(4R-CIS)-6-卤甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-乙酸叔丁酯与噻二唑或其衍生物为原料，在碱的作用下于有机溶剂中，进行缩合反应，反应完毕后减压浓缩，加入二氯甲烷和饮用水，搅拌均匀后静置分层，得到的有机层即为化合物D4-1溶液；
S2：以所述的D4-1溶液为原料，以饮用水为溶剂，在所述的碱和相转移催化剂作用下，向反应体系中滴加双氧水和氧化催化剂的混合液，在5~30℃下搅拌反应；反应完毕后静置分离出有机层，用亚硫酸钠溶液淬灭，然后用碳酸氢钠溶液洗涤；静置分出有机层，减压浓缩得到含噻二唑类砜结构的手性侧链粗品；含噻二唑类砜结构的手性侧链粗品中加入C1~C6的低级醇进行重结晶，干燥后得到含噻二唑类砜结构的手性侧链；D4的结构式为
Figure 507168DEST_PATH_IMAGE008
，X为卤素；D4-1的结构式为
Figure 587120DEST_PATH_IMAGE010
，Ra选自-H、烷基、-CF3、芳基或烷芳基。
6.根据权利要求5所述的含噻二唑类砜结构的手性侧链制备方法，其特征在于：步骤S1中所述的碱选自碱金属、碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、氢化物、氢氧化物或醇盐；所述的有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、C1~C6的低级醇、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二甲基亚砜、环己烷以及乙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述的含噻二唑类砜结构的手性侧链制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的相转移催化剂选自季铵盐，所述的季铵盐选自苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵或十四烷基三甲基氯化铵；所述的氧化催化剂选自钼酸铵、钨酸铵、磷钼酸铵或磷钨酸铵；所述C1~C6的低级醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇或叔丁醇。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387944A (zh) * 2021-07-09 2021-09-14 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法
CN113754650A (zh) * 2021-08-06 2021-12-07 湖北宇阳药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法
CN114805164A (zh) * 2022-03-30 2022-07-29 法姆瑞斯医药科技(北京)有限公司 一种5-甲基-2-羟基-1,3,4-噻二唑的回收利用方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090275752A1 (en) * 2006-05-03 2009-11-05 Manne Satyanarayana Reddy Novel Process for Statins and its Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof
US20130158263A1 (en) * 2010-02-23 2013-06-20 Shriprakash Dhar Dwivedi Intermediates for the preparation of hmg coa reductase inhibitors and processes for the preparation thereof
CN103328470A (zh) * 2011-01-18 2013-09-25 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 制备二醇砜的方法
CN104030989A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
WO2015037018A1 (en) * 2013-09-14 2015-03-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of rosuvastatin via novel intermediates
CN106674281A (zh) * 2016-12-31 2017-05-17 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体化合物、制备方法及其用途
US20170183314A1 (en) * 2013-11-25 2017-06-29 Fudan University Method for preparing rosuvastatin sodium
CN112028881A (zh) * 2020-09-02 2020-12-04 能特科技有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体r-1的合成方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090275752A1 (en) * 2006-05-03 2009-11-05 Manne Satyanarayana Reddy Novel Process for Statins and its Pharmaceutically Acceptable Salts Thereof
US20130158263A1 (en) * 2010-02-23 2013-06-20 Shriprakash Dhar Dwivedi Intermediates for the preparation of hmg coa reductase inhibitors and processes for the preparation thereof
CN103328470A (zh) * 2011-01-18 2013-09-25 中化帝斯曼制药有限公司荷兰公司 制备二醇砜的方法
WO2015037018A1 (en) * 2013-09-14 2015-03-19 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of rosuvastatin via novel intermediates
US20170183314A1 (en) * 2013-11-25 2017-06-29 Fudan University Method for preparing rosuvastatin sodium
CN104030989A (zh) * 2014-05-16 2014-09-10 南通常佑药业科技有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的制备方法
CN106674281A (zh) * 2016-12-31 2017-05-17 安徽美诺华药物化学有限公司 一种瑞舒伐他汀中间体化合物、制备方法及其用途
CN112028881A (zh) * 2020-09-02 2020-12-04 能特科技有限公司 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体r-1的合成方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUSLY: "NOVEL INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF STATINS", IP. COM JOURNAL, vol. 11, pages 1 - 19 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113387944A (zh) * 2021-07-09 2021-09-14 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法
CN113387944B (zh) * 2021-07-09 2021-12-28 浙江宏元药业股份有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法
CN113754650A (zh) * 2021-08-06 2021-12-07 湖北宇阳药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法
CN113754650B (zh) * 2021-08-06 2023-10-20 湖北宇阳药业有限公司 一种瑞舒伐他汀钙中间体的高选择性合成方法
CN114805164A (zh) * 2022-03-30 2022-07-29 法姆瑞斯医药科技(北京)有限公司 一种5-甲基-2-羟基-1,3,4-噻二唑的回收利用方法

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