CN112592294B - 一种沙库巴曲药物中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，合成路线如下：
Figure DDA0002850885980000011
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物II和溶剂，搅拌溶解，然后加入二异丁基氢化铝，所述化合物II与二异丁基氢化铝(DIBAH)的投料摩尔比为1：1～2，控制温度，搅拌反应，TLC监控反应；反应结束后，加入KHSO4/水溶液淬灭反应；将所得溶液与1N HCl溶液合并，搅拌5分钟，分离有机相；水相用EtOAc萃取，并将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到化合物I。本发明选用二异丁基氢化铝来替代遇水易发生***性分解的四氢铝锂。该反应操作简单，收率较高，适合工业化大规模生产。

Description

一种沙库巴曲药物中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体领域为一种沙库巴曲药物中间体[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
心力衰竭是一项极其重要的危害人类健康的全球性公共卫生问题，是心血管疾病发生发展的终末阶段，其发病率、再住院率及死亡率在逐年不断的增长，这使得进一步开发更为有效的新型心力衰竭治疗药物迫在眉睫，而具有血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂双重作用机制的沙库巴曲/缬沙坦的上市为心衰患者的治疗带来了新的变革。
沙库巴曲/缬沙坦(Entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，临床上可用于高血压和心力衰竭的治疗。该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素-血管紧张素-醛固酮***的缬沙坦组成，可有效改善心力衰竭症状，降低血压并可积极改善肾功能，是一种理想的心力衰竭治疗药物。
由于缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，因而合成焦点就落在沙库比曲片段上。沙库巴曲(Sacubitril)，化学名为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构如下：
Figure BDA0002850885970000011
化合物I所示[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯是制备沙库巴曲药物的重要中间体。原研专利US5217996对化合物I的合成采用如下方法：
Figure BDA0002850885970000021
上述路线经四氢铝锂还原得到化合物I，但上述方法中四氢铝锂遇水易发生***性分解，给大规模生产带来危险。鉴于沙库巴曲药物在治疗心力衰竭中的重要性，因此开发一种更加经济，更利于工业化生产的制备中间体I的方法是十分必要的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应温和、成本低、收率较高且适合工业生产的沙库巴曲药物中间体[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯的制备方法，以解决现有技术中沙库巴曲药物中间体制备过程中试剂价格昂贵、危险性大等问题的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，合成路线如下：
Figure BDA0002850885970000022
具体为：
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物II和溶剂，搅拌溶解，然后加入二异丁基氢化铝，所述化合物II与二异丁基氢化铝(DIBAH)的投料摩尔比为1：1～2，控制温度，搅拌反应，TLC监控反应；反应结束后，加入KHSO4/水溶液淬灭反应；将所得溶液与1N HCl溶液合并，搅拌5分钟，分离有机相；水相用EtOAc萃取，并将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到化合物I。
其中，所述溶剂为四氢呋喃、***、甲苯或二氯甲烷中的一种。
其中，所述反应温度为-20～0℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
本发明的合成方法是对现有的沙库巴曲药物中间体[(1R)-2-(联苯-4-基)-1-甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成路线进行改进，选用二异丁基氢化铝来替代遇水易发生***性分解的四氢铝锂。
本发明实验操作简单，收率较高，适合工业化大规模生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
Figure BDA0002850885970000031
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物II(10g，26mmol)和100mL四氢呋喃，搅拌溶解，然后加入二异丁基氢化铝(5.5g，39mmol)，控制温度-10℃，搅拌反应，TLC监控反应。反应结束后，加入6.6g KHSO4/35mL水溶液淬灭反应。将所得溶液与1N HCl(75mL)溶液合并，搅拌5分钟，分离有机相。水相用EtOAc(3×100mL)萃取，并将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到化合物I(8g，24.7mmol)，收率95％，纯度99.6％。
实施例2
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物II(10g，26mmol)和100mL***，搅拌溶解，然后加入二异丁基氢化铝(7.3g，51mmol)，控制温度0℃，搅拌反应，TLC监控反应。反应结束后，加入6.6g KHSO4/35mL水溶液淬灭反应。将所得溶液与1N HCl(75mL)溶液合并，搅拌5分钟，分离有机相。水相用EtOAc(3×100mL)萃取，并将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到标题化合物I(7.9g，24.3mmol)，收率93.5％，纯度99.4％。
实施例3
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物II(10g，26mmol)和100mL甲苯，搅拌溶解，然后加入二异丁基氢化铝(4.1g，29mmol)，控制温度-20℃，搅拌反应，TLC监控反应。反应结束后，加入6.6g KHSO4/35mL水溶液淬灭反应。将所得溶液与1N HCl(75mL)溶液合并，搅拌5分钟，分离有机相。水相用EtOAc(3×100mL)萃取，并将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到化合物I(7.8g，24mmol)，收率92.3％，纯度99.3％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (3)

1.一种沙库巴曲药物中间体的合成方法，其特征在于：合成路线如下：
Figure FDA0002850885960000011
在氮气保护下，向反应瓶中加入化合物II和溶剂，搅拌溶解，然后加入二异丁基氢化铝，所述化合物II与二异丁基氢化铝(DIBAH)的投料摩尔比为1：1～2，控制温度，搅拌反应，TLC监控反应；反应结束后，加入KHSO4/水溶液淬灭反应；将所得溶液与1N HCl溶液合并，搅拌5分钟，分离有机相；水相用EtOAc萃取，并将有机相合并，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到化合物I。
2.根据权利要求1所述的沙库巴曲药物中间体的合成方法，其特征在于：所述溶剂为四氢呋喃、***、甲苯或二氯甲烷中的一种。
3.根据权利要求1所述的沙库巴曲药物中间体的合成方法，其特征在于：所述反应温度为-20～0℃。
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