CN104292098A - 一种2-苯基丙酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药中间体，2-苯基丙酸的合成方法，属于医药领域。本发明将传统的2-苯基丙酸反应过程由三步简化为两步，以苯乙烯、***为原料，在优选130-150℃和优选2.1-2.5MPa下，在碳酸氢钾和阻聚剂作用下反应，制备2-苯基丙腈；2-苯基丙腈经过碱解、酸化，得到2-苯基丙酸。粗产品在3mmHg减压蒸馏，可以得到HPLC纯度大于99％的高纯度2-苯基丙酸。整个反应过程中避免使用贵重的金属配合物，工艺简单易操作。
Description
技术领域：
本发明涉及一种医药中间体——2-苯基丙酸的合成方法，属于医药领域。
发明背景：
2-芳基丙酸类化合物具有明显的消炎、镇痛和解热作用，上世纪60年代布洛芬的问世，标志着非甾体消炎药(NSAID)的研究进入了一个新时代。目前，世界上已研制出30多种2-芳基丙酸类NSAID，例如布洛芬、酮基布洛芬、氟比洛芬、洛索洛芬钠、萘普生等。这些药物对临床上的急/慢性关节炎、肩周炎、软组织风湿痛、神经炎、呼吸道炎症等都有很好的疗效。这类药物因具有高效低毒的特点而被临床医生广泛使用，逐渐替代了使用已久但是药效低、用药剂量大的阿司匹林。
2-苯基丙酸是重要的、最基本的、结构最简单的2-芳基丙酸类化合物，也是合成其他2-芳基丙酸类物质和药物的基本医药中间体：
中国专利201110288939.9公开的2-苯基丙酸的合成分三步进行，反应首先以苯乙烯和质量浓度为20～25％的盐酸溶液为原料，在30～40℃下搅拌反应8～14小时后，静止分层，油层经水洗后得到2-氯乙基苯，2-氯乙基苯再依次经过***氰化和水解后制备得到2-苯基丙酸：
Organometallics，2010，29(20)，4440-4447及Tetrahedron：Asymmetry，2010，21(17)，2153-2157报道了在金属配合物的催化下，在高温高压下，苯乙烯与CO、H2加成得到2-苯基丙醛，再将2-苯基丙醛氧化得到2-苯基丙酸：
Dalton Transaction，2008(15)，1976-1978报道了在钯络合物和对甲基苯磺酸存在下，苯乙烯与CO、H2O加成直接得到2-苯基丙酸；Journal of the American Chemistry，2008，130(45)，14936-14937则使用苯乙烯与CO2在镍的催化下加成得到2-苯基丙酸。
这些方法的优点在于加成一步的原料利用率和产物的产率很高，符合原子经济的要求，但是采用贵重的金属配合物以及对工艺条件的要求较高，还无法进行大规模的工业化生产。发明内容：
本发明的主要目的是提供一种2-苯基丙酸的简短、新颖的制备方法。
本发明的技术方案是：
步骤1：将苯乙烯、NaCN溶解于非质子极性溶剂中，在一定温度和压力下，在碳酸氢钾和阻聚剂作用下反应，制备2-苯基丙腈；
步骤2：将步骤1得到的2-苯基丙腈碱解、酸化，制备2-苯基丙酸。
其中，步骤1中所述温度控制在100～200℃，优选130～150℃；所述压力控制在1.6～3.0MPa，优选2.1～2.5MPa；所述非质子极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺(简称DMF)或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(简称DMI)，优选DMF；所述阻聚剂为邻甲基对苯二酚；苯乙烯与非质子极性溶剂的质量与体积比为1∶6～12，优选1∶6～8；苯乙烯与NaCN的摩尔比为1∶1.0～1.1，苯乙烯与碳酸氢钾的摩尔比为1∶2.0～2.5，苯乙烯与阻聚剂的摩尔比为1∶0.005。反应结束后，先用硫代硫酸钾溶液破坏反应剩余的***，再用甲苯萃取反应液，萃取液经过常压或减压蒸馏脱除溶剂，残余液体进行减压蒸馏，除去10mmHg下100-120℃的前馏分，主要收集3mmHg下130℃的馏分，即得到2-苯基丙腈。
步骤2中的碱解反应的方法和条件均为本领域此类反应的常规条件和方法，碱解反应是在氢氧化钠或氢氧化钾的碱性溶液中进行，优选氢氧化钠水溶液；碱解反应在回流状态下保持4小时；回流结束后，冷却反应体系，待反应体系温度冷至室温时，用稀盐酸或稀硫酸酸化反应液；甲苯萃取反应液，萃取液经过常压或减压蒸馏脱除溶剂，残余液体进行减压蒸馏，主要收集3mmHg下140℃的馏分，可以得到纯度高达99％的2-苯基丙酸。
本发明的有益效果是将传统的反应过程由三步简化为两步，以苯乙烯、***为原料，在一定温度，优选130-150℃和一定压力，优选2.1-2.5MPa下，在碳酸氢钾和阻聚剂，例如邻甲基对苯二酚作用下反应，制备2-苯基丙腈；2-苯基丙腈经过碱解、酸化，得到2-苯基丙酸。粗产品在3mmHg减压蒸馏，可以得到HPLC纯度大于99％的高纯度2-苯基丙酸。整个反应过程中避免使用贵重的金属配合物，工艺简单易操作。
具体实施方式：
实施例1
在装有60mL DMF的250mL密闭微型高压反应釜中加入10.40g苯乙烯、5.0g***、20g碳酸氢钾、0.06g邻甲基对苯二酚，搅拌下缓慢升温，控制温度在150℃，压力在2.1～2.5MPa下反应6小时。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，加入20g 15％硫代硫酸钾溶液搅拌半小时。加入90mL甲苯和60mL水萃取，搅拌1.5h后静置分层，留上层甲苯层，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，10mmHg下收集100-120℃的前馏分，无馏分流出后，继续升温，在3mmHg下收集130℃的馏分，即为氰化物。
将上述所得氰化物转移至250mL的三口烧瓶中，加入100mL 8％NaOH水溶液，机械搅拌下，加热回流4h。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，用8％盐酸酸化，调节pH≈2，加入90mL甲苯萃取分液，除去水层，甲苯层用饱和食盐水洗涤一次，在常压，温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，在3mmHg压力下，收集140℃的馏分，得12.5g无色液体，即2-苯基丙酸，收率83.2％，经气相色谱检测，纯度99.2％。
实施例2
在装有80mL DMF的250mL密闭微型高压反应釜中加入10.40g苯乙烯、5.15g***、25g碳酸氢钾、0.06g邻甲基对苯二酚，搅拌下缓慢升温，控制温度在190℃，压力在2.1～2.5MPa下反应6小时。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，加入20g 15％硫代硫酸钾溶液搅拌半小时。加入90mL甲苯和60mL水萃取，搅拌1.5h后静置分层，留上层甲苯层，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，10mmHg下收集100-120℃的前馏分，无馏分流出后，继续升温，在3mmHg下收集130℃的馏分，即为氰化物。
将上述所得氰化物转移至500mL的三口烧瓶中，加入100mL 8％NaOH水溶液，机械搅拌下，加热回流4h。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，用8％盐酸酸化，调节pH≈2，加入90mL甲苯萃取分液，除去水层，甲苯层用饱和食盐水洗涤一次，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，在3mmHg压力下，收集140℃的馏分，得11.8g无色液体，即2-苯基丙酸，收率78.7％，经气相色谱检测，纯度98.8％。
实施例3
在装有100mL DMF的250mL密闭微型高压反应釜中加入10.40g苯乙烯、6.0g***、30g碳酸氢钾、0.06g邻甲基对苯二酚，搅拌下缓慢升温，控制温度在110℃，压力在1.6～2.0MPa下反应6小时。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，加入20g 15％次氯酸钾溶液搅拌半小时。加入90mL甲苯和60mL水萃取，搅拌1.5h后静置分层，留上层甲苯层，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，10mmHg下收集100-120℃的前馏分，无馏分流出后，继续升温，在3mmHg下收集130℃的馏分，即为氰化物。
将上述所得氰化物转移至250mL的三口烧瓶中，加入100mL 10％NaOH水溶液，机械搅拌下，加热回流4h。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，用8％盐酸酸化，调节pH≈2，加入90mL甲苯萃取分液，除去水层，甲苯层用饱和食盐水洗涤一次，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，在3mmHg压力下，收集140℃的馏分，得11.5g无色液体，即2-苯基丙酸，收率76.7％，经气相色谱检测，纯度98.7％。
实施例4
在装有80mL DMI的250mL密闭微型高压反应釜中加入10.40g苯乙烯、5.4g***、25g碳酸氢钾、0.06g邻甲基对苯二酚，搅拌下缓慢升温，控制温度在140℃，压力在2.6～3.0MPa下反应6小时。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，加入20g 15％硫代硫酸钾溶液搅拌半小时。加入90mL甲苯和60mL水萃取，搅拌1.5h后静置分层，留上层甲苯层，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，10mmHg下收集100-120℃的前馏分，无馏分流出后，继续升温，在3mmHg下收集130℃的馏分，即为氰化物。
将上述所得氰化物转移至250mL的三口烧瓶中，加入100mL 8％NaOH水溶液，机械搅拌下，加热回流4h。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，用8％盐酸酸化，调节pH≈2，加入90mL甲苯萃取分液，除去水层，甲苯层用饱和食盐水洗涤一次，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，在3mmHg压力下，收集140℃的馏分，得12.3g无色液体，即2-苯基丙酸，收率82.0％，经气相色谱检测，纯度99.0％。
实施例5
在装有60mL DMF的250mL密闭微型高压反应釜中加入10.40g苯乙烯、5.15g***、20g碳酸氢钾、0.06g邻甲基对苯二酚，搅拌下缓慢升温，控制温度在130℃，压力在2.1～2.5MPa下反应6小时。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，加入20g 15％次氯酸钾溶液搅拌半小时。加入90mL甲苯和60mL水萃取，搅拌1.5h后静置分层，留上层甲苯层，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，10mmHg下收集100-120℃的前馏分，无馏分流出后，继续升温，在3mmHg下收集130℃的馏分，即为氰化物。
将上述所得氰化物转移至250mL的三口烧瓶中，加入100mL 8％NaOH水溶液，机械搅拌下，加热回流4h。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，用8％盐酸酸化，调节pH≈2，加入90mL甲苯萃取分液，除去水层，甲苯层用饱和食盐水洗涤一次，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，在3mmHg压力下，收集140℃的馏分，得12.0g无色液体，即2-苯基丙酸，收率80％，经气相色谱检测，纯度99.1％。
实施例6
在装有125mL DMI的250mL密闭微型高压反应釜中加入10.40g苯乙烯、5.2g***、25g碳酸氢钾、0.06g邻甲基对苯二酚，搅拌下缓慢升温，控制温度在190℃，压力在2.6～3.0MPa下反应6小时。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，加入20g 15％硫代硫酸钾溶液搅拌半小时。加入90mL甲苯和60mL水萃取，搅拌1.5h后静置分层，留上层甲苯层，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，10mmHg下收集100-120℃的前馏分，无馏分流出后，继续升温，在3mmHg下收集130℃的馏分，即为氰化物。
将上述所得氰化物转移至250mL的三口烧瓶中，加入100mL 10％NaOH水溶液，机械搅拌下，加热回流4h。取样经气相检测反应完毕后，冷却至室温，用8％盐酸酸化，调节pH≈2，加入90mL甲苯萃取分液，除去水层，甲苯层用饱和食盐水洗涤一次，在常压、温度110～120℃下蒸馏甲苯。无馏分流出后，停止加热，待体系温度降至80℃时，开始减压蒸馏，在3mmHg压力下，收集140℃的馏分，得11.7g无色液体，即2-苯基丙酸，收率78.0％，经气相色谱检测，纯度98.8％。
Claims (7)
1.一种2-苯基丙酸的合成方法，其特征在于：
步骤1：将苯乙烯、NaCN溶解于非质子极性溶剂中，在一定温度和压力下，在碳酸氢钾和阻聚剂作用下反应，制备2-苯基丙腈；
步骤2：将步骤1得到的2-苯基丙腈碱解、酸化，制备2-苯基丙酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述非质子极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺或1，3-二甲基-2-咪唑啉酮。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述阻聚剂为邻甲基对苯二酚。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述温度为100～200℃，优选130～150℃；压力为1.6～3.0MPa。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中所述温度为130～150℃；压力为2.1～2.5MPa。
6.根据权利要求1-4中任一权利要求所述的合成方法，其特征在于，苯乙烯与NaCN的摩尔比为1∶1.0～1.1；苯乙烯与非质子极性溶剂的质量与体积比为1∶6～12。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，苯乙烯与非质子极性溶剂的质量与体积比为1∶6～8；苯乙烯与碳酸氢钾的摩尔比为1∶2～2.5；苯乙烯与阻聚剂的摩尔比为1∶0.005。
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