CN116693424A - 沙库巴曲中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及沙库巴曲中间体的制备方法。本发明意外发现通过将化合物II分别与化合物III或与化合物IV发生缩合反应制备目标化合物Ⅰ，不仅反应条件温和，安全性高，制备工艺简单，而且更为重要的是目标化合物收率高，纯度高，能够大大提供原料利用率，降低合成成本，适合于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及沙库巴曲中间体的制备方法。
背景技术
心力衰竭已经成为严重危害人类健康的全球性公共卫生问题，是心血管疾病发生发展的终末阶段，其发病率、再住院率及死亡率都在逐年不断增长，这使得进一步开发更为有效的新型治疗心力衰竭的药物迫在眉睫，而具有血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂双重作用机制的沙库巴曲/缬沙坦的上市为心衰患者的治疗带来了新的变革。
沙库巴曲/缬沙坦(Entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂，临床上可用于高血压和心力衰竭的治疗。该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素-血管紧张素-醛固酮***的缬沙坦组成，可有效改善心力衰竭症状，降低血压并可积极改善肾功能，是一种理想的心力衰竭治疗药物。
由于缬沙坦的合成工艺比较成熟，因此本领域技术人员的研究焦点集中在沙库巴曲部分的合成优化中。
沙库巴曲(Sacubitril)，化学名为4-(((2S,4R)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代丙烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸，其结构如下：
化合物I是制备沙库巴曲药物的重要中间体，
在原研专利US5217996中公开了沙库巴曲的制备方法，其合成路线如下：
在该合成路线中化合物I是由化合物II与磷叶立德试剂发生反应制备而成，其中磷叶立德试剂的结构如式a所示，
目前现有技术中普遍采用这一方式通过经典的Wittig反应制备化合物I。但是，该方法下化合物I的收率仅为78％，较低的反应收率不仅造成手性醇原料的浪费，而且也使得沙库巴曲工业化合成的成本居高不下。
因此，开发一种收率高，合成成本低，更加适合于工业化生产的沙库巴曲中间体(化合物I)的制备方法就成为本领域技术人员研究的热点问题。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种新的沙库巴曲中间体(化合物I)的制备方法，利用该方法能够提高产物收率，降低合成成本，从而降低沙库巴曲的工业化合成成本。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种沙库巴曲中间体的制备方法，包括以下步骤：在强碱和溶剂存在下，将化合物II与化合物M进行缩合反应，得到化合物I，具体合成路线如下：
所述化合物M为
优选地，所述化合物II与化合物M的摩尔比为1：1～1.5。
优选地，所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。
优选地，所述化合物II与强碱的摩尔比为1：1～1.5。
优选地，所述溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
优选地，当化合物M为时，所述反应温度优选为-90～-20℃；优选地，当化合物M为/>时，所述反应温度优选为-80～0℃。
本发明意外发现通过将化合物II分别与化合物III或与化合物IV发生缩合反应制备目标化合物Ⅰ，不仅反应条件温和，安全性高，制备工艺简单，而且更为重要的是目标化合物收率高，纯度高，能够大大提供原料利用率，降低合成成本，适合于工业化大规模生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
除非有特殊说明，在本发明实施例中所用试剂均为普通市售产品。
实施例1
向反应容器中加入化合物III(27.8g，92mmol)和250ml四氢呋喃，搅拌溶清，氮气置换3次，氮气保护下，将混合物降温至-75℃，缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钠(16.2g，88mmol)的四氢呋喃溶液(30ml)，控温-75℃下搅拌反应。向混合物中滴加化合物II(25.4g，78mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)，-75℃下继续搅拌反应。反应结束后，升至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭后，将物料进行减压蒸馏，蒸干后，加入200ml甲苯溶解，水洗，浓缩，用200ml甲醇结晶，得到化合物I，收率94.5％，纯度99.3％。
实施例2
向反应容器中加入化合物III(23.6g，78mmol)和250ml甲苯，搅拌溶清，氮气置换3次，氮气保护下，将混合物降温至-90℃，缓慢滴加丁基锂(7.49g，117mmol)的甲苯溶液(30ml)，控温-90℃下搅拌反应。向混合物中滴加化合物II(25.4g，78mmol)的甲苯溶液(50ml)，-90℃下继续搅拌反应。反应结束后，升至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭后，将物料进行减压蒸馏，蒸干后，加入200ml甲苯溶解，水洗，浓缩，用200ml甲醇结晶，得到化合物I，收率90.2％，纯度99.1％。
实施例3
向反应容器中加入化合物III(35.3g，117mmol)和250ml二甲氧基乙烷，搅拌溶清，氮气置换3次，氮气保护下，将混合物降温至-20℃，缓慢滴加氢化钠(1.9g，78mmol)的二甲氧基乙烷溶液(30ml)，控温-20℃下搅拌反应。向混合物中滴加化合物II(25.4g，78mmol)的二甲氧基乙烷溶液(50ml)，-20℃下继续搅拌反应。反应结束后，升至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭后，将物料进行减压蒸馏，蒸干后，加入200ml甲苯溶解，水洗，浓缩，用200ml甲醇结晶，得到化合物I，收率87.1％，纯度98.7％。
实施例4
氮气保护下，向反应容器中加入氢化钠(1.3g，55mmol)和100ml四氢呋喃，搅拌溶解。然后加入化合物IV(14.3g，60mmol)，在-78℃下搅拌0.5h。将化合物II(15g，46mmol)溶解于50ml四氢呋喃，然后滴加到反应液中，在-78℃下进行搅拌反应。反应结束后，加水，再用乙酸乙酯萃取该混合物三次。无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱纯化，得到化合物I，收率93.6％，纯度99.2％。
实施例5
氮气保护下，向反应容器中加入丁基锂(3g，46mmol)和100ml二甲氧基乙烷，搅拌溶解。然后加入化合物IV(16.4g，69mmol)，在-40℃下搅拌0.5h。将化合物II(15g，46mmol)溶解于50ml二甲氧基乙烷，然后滴加到反应液中，在-40℃下进行搅拌反应。反应结束后，加水，再用乙酸乙酯萃取该混合物三次。无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱纯化，得到化合物I，收率89.4％，纯度98.8％。
实施例6
氮气保护下，向反应容器中加入二(三甲基硅烷基)氨基钾(13.7g，69mmol)和100ml甲苯，搅拌溶解。然后加入化合物IV(11g，46mmol)，在0℃下搅拌0.5h。将化合物II(15g，46mmol)溶解于50ml甲苯，然后滴加到反应液中，在0℃下进行搅拌反应。反应结束后，加水，再用乙酸乙酯萃取该混合物三次。无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色谱纯化，得到化合物I，收率87.5％，纯度99.1％。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：在强碱存在下，将化合物II与化合物III进行缩合反应，得到化合物I，具体合成路线如下：
。
2.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～1.5；所述化合物II与碱的摩尔比为1：1～1.5。
3.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。
4.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-90～-20℃。
6.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：在强碱存在下，将化合物II与化合物IV进行缩合反应，得到化合物I，具体合成路线如下：
。
7.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物II与化合物IV的摩尔比为1：1～1.5；所述化合物II与碱的摩尔比为1：1～1.5。
8.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。
9.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
10.根据权利要求6所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述反应温度为-80～0℃。
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