CN112521292B - 一种甜菜碱与有机酸的共晶及其制备方法、应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种甜菜碱与有机酸的共晶及其制备方法、应用，方法包括步骤：提供甜菜碱和有机酸，将所述甜菜碱和所述有机酸混匀得到混合物；其中，所述有机酸的熔点小于所述甜菜碱的熔点；在惰性气氛下，搅拌且加热熔融所述混合物，所述混合物反应完后降至常温，并提纯得到甜菜碱与有机酸的共晶。通过采用有机酸与甜菜碱形成共晶，得到的甜菜碱与有机酸的共晶的综合效果较佳，采用加热熔融的方法形成有机酸与甜菜碱的共晶，得到的甜菜碱与有机酸的共晶的稳定性高，由于采用熔点较低的有机酸，降低了加热熔融的温度，降低了制备难度。

Description

一种甜菜碱与有机酸的共晶及其制备方法、应用
技术领域
本发明涉及共晶技术领域，尤其涉及的是一种甜菜碱与有机酸的共晶及其制备方法、应用。
背景技术
甜菜碱是一种来源于甜菜的季氨型水溶性生物碱，广泛存在于自然界中。因甜菜碱在生物代谢中具有十分重要的作用，在过去的50年里，主要作为营养强化剂被添加到动物饲料中。甜菜碱作为一种有机渗透质，能用于平衡细胞体积和细胞水分含量，起到独特的保湿和保护细胞性能作用，现有技术中，通过有机酸提高甜菜碱的综合效果，但是，甜菜碱和有机酸仅简单混合，效果提升不明显。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于，针对现有技术的上述缺陷，提供一种甜菜碱与有机酸的共晶及其制备方法、应用，旨在解决现有技术中甜菜碱和有机酸仅简单混合，效果提升不明显的问题。
本发明解决技术问题所采用的技术方案如下：
一种甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其中，包括步骤：
提供甜菜碱和有机酸，将所述甜菜碱和所述有机酸混匀得到混合物；其中，所述有机酸的熔点小于所述甜菜碱的熔点；
在惰性气氛下，搅拌且加热熔融所述混合物，所述混合物反应完后降至常温，并提纯得到甜菜碱与有机酸的共晶。
所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其中，所述有机酸包括：壬二酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、乙酸、油酸、亚油酸和乳酸中的一种或多种。
所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其中，所述加热的温度为60～120℃，所述反应的时间为1～24h。
所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其中，所述甜菜碱和所述有机酸的摩尔比为1:1～2。
所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其中，所述有机酸的熔点小于200℃。
所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其中，所述提纯得到甜菜碱与有机酸的共晶，包括：
将所述混合物反应得到的粗产物溶于溶剂，并过滤得到共晶溶液；
将所述共晶溶液在真空状态下浓缩至过饱和溶液进行重结晶，并经过过滤、洗涤以及干燥，得到甜菜碱与有机酸的共晶。
所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其中，所述溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、苯、甲苯、石油醚、正己烷、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基二酰胺、乙酸乙酯或乙腈中的一种或多种。
所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其中，所述重结晶的温度小于5℃。
一种甜菜碱与有机酸的共晶，其中，采用如上述任一项所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法的步骤制备得到。
一种如上述甜菜碱与有机酸的共晶在药物制备或化妆品制备中的应用。
有益效果：通过采用有机酸与甜菜碱形成共晶，得到的甜菜碱与有机酸的共晶的综合效果较佳，采用加热熔融的方法形成有机酸与甜菜碱的共晶，得到的甜菜碱与有机酸的共晶的稳定性高，由于采用熔点较低的有机酸，降低了加热熔融的温度，降低了制备难度。
附图说明
图1是本发明中甜菜碱1,9-壬二酸共晶化合物的结构图。
图2是本发明中甜菜碱1,9-壬二酸共晶的核磁氢谱。
图3是本发明中甜菜碱1,9-壬二酸共晶的热重分析曲线。
图4是本发明中甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法的流程图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚、明确，以下参照附图并举实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
请同时参阅图1-图4，本发明提供了一种甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法的一些实施例。
由于甜菜碱是一种来源于甜菜的季氨型水溶性生物碱，广泛存在于自然界中。因甜菜碱在生物代谢中具有十分重要的作用，在过去的50年里，主要作为营养强化剂被添加到动物饲料中。后来，人们发现甜菜碱作为一种有机渗透质，能用于平衡细胞体积和细胞水分含量，起到独特的保湿和保护细胞性能作用，逐渐将其作为一种新型精细化学品用于化妆品行业。
如图4所示，本发明的一种甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，包括以下步骤：
步骤S100、提供甜菜碱和有机酸，将所述甜菜碱和所述有机酸混匀得到混合物；其中，所述有机酸的熔点小于所述甜菜碱的熔点。
具体地，甜菜碱具体为三甲铵乙内酯，或者说甘氨酸三甲胺内盐，有机酸是指分子中含有羧基的有机化合物。
甜菜碱的结构式如下：
Figure BDA0002845153530000031
有机酸包括：壬二酸、琥珀酸、己二酸、癸二酸、乙酸、油酸、亚油酸和乳酸中的一种或多种，1,9-壬二酸的结构式如下：
Figure BDA0002845153530000032
琥珀酸的结构式如下：
Figure BDA0002845153530000033
己二酸的结构式如下：
Figure BDA0002845153530000034
癸二酸的结构式如下：
Figure BDA0002845153530000041
乙酸的结构式如下：
Figure BDA0002845153530000042
乳酸的结构式如下：
Figure BDA0002845153530000043
油酸的结构式如下：
Figure BDA0002845153530000044
亚油酸的结构式如下：
Figure BDA0002845153530000045
1,9-壬二酸是一种来自杜鹃花的天然9碳饱和支链二羧酸，故又称杜鹃花酸。1,9-壬二酸具有良好的抑菌和杀菌作用，可选择性作用于生理功能异常的黑色素细胞，抑制其细胞毒作用和过度活性，对正常的细胞极少或几乎无害，在化妆品中一般发挥控油、祛痘、美白和祛斑功能。1,9-壬二酸抑制人表皮黑素细胞活性具有浓度依赖性，浓度越高，抑制效果越强。
本发明通过采用熔点较低的有机酸与甜菜碱形成共晶，在采用加热熔融有机酸与甜菜碱的混合物时，熔点较低的有机酸可以降低加热熔融的温度。甜菜碱通常呈粉末状，有机酸通常也呈粉末状，在将甜菜碱和有机酸混合时，可以进行搅拌以充分混合，得到混合物。当然，也可以进行对粉末状的反应物进行研磨并混合。
混合物中，甜菜碱和有机酸的比例可以根据需要确定，通常可以根据反应物的结构确定反应物的比例，甜菜碱中有一个氮原子和一个氧原子，有机酸中至少有一个羧基，由于有机酸中羧基上的氢原子可以分别与甜菜碱上的氮原子、氧原子形成氢键，从而形成共晶。在本发明中，甜菜碱和有机酸的摩尔比为1:1～2，有机酸的物质的量大于甜菜碱的物质的量。
优选地，有机酸采用长链有机酸，有利于分子之间形成氢键等弱相互作用自发呈现出并行排列有规律的稳定三维结构。在不需要外力作用的状态下，分子与分子之间能够通过内部氢键、静电作用等，自发的聚合、识别、组成结构稳定的更多功能共晶聚合体。
为了降低甜菜碱与有机酸的共晶的制备难度，有机酸的熔点小于甜菜碱的熔点，采用熔点较低的有机酸，与甜菜碱形成共晶。且采用熔融的方式形成共晶，因此，得到甜菜碱与有机酸的共晶的制备步骤简单，且采用熔融方法得到的共晶的热稳定性较佳。
甜菜碱和有机酸可以在反应器中搅拌混匀，也可以先混匀后放入至反应器中，进行后续步骤的反应。
步骤S200、在惰性气氛下，搅拌且加热熔融所述混合物，所述混合物反应完后降至常温，并提纯得到甜菜碱与有机酸的共晶。
具体地，惰性气氛包括：氦气、氖气、氩气、氮气等气体。由于后续需要将混合物加热到较高温度，因此，需要在惰性气氛下，加热熔融混合物。具体地，在边搅拌的条件下，边加热熔融混合物。加热的温度为60～120℃，升温速率为0.1～5℃/min，反应的时间为1～24h。
在加热过程中，混合物形成熔体，甜菜碱和有机酸反应形成共晶分子，在降温过程中，共晶分子凝固、结晶得到粗产物，将粗产物进行提纯即可得到甜菜碱与有机酸的共晶。降温速率为0.1～5℃/min。这里的常温是指25℃。
共晶是指两种或两种以上的前驱体，在一定条件下，通过氢键、其他非共价键、静电作用或疏水作用等力的作用下结合而成的晶体，是一种具有生物活性的全新固体原料，可以很好的改善共晶前驱体的水溶性、代谢稳定性、分散速率和生物利用度等理化性质。共晶技术在化妆品领域中最大的应用价值就是能够在保持两种及两种以上共晶形成物官能团的同时改善其理化性质。共晶化合物可以将原料性质得到更大程度的改善，在化妆品领域拥有巨大的应用价值，对化妆品配方研究和设计具有积极影响。
步骤S200包括：
步骤S210、将所述混合物反应得到的粗产物溶于溶剂，并过滤得到共晶溶液。
步骤S220、将所述共晶溶液在真空状态下浓缩至过饱和溶液进行重结晶，并经过过滤、洗涤以及干燥，得到甜菜碱与有机酸的共晶。
具体地，由于有机酸的物质的量是过量的，也就是说，粗产物中可能含有过量的有机酸(当然也有可能含有未形成共晶分子的甜菜碱和有机酸)，在溶解粗产物时，共晶分子较易溶解，而有机酸较难溶解，因此，通过过滤可以去除有机酸等杂质。通过对粗产物进行溶解并过滤得到共晶溶液，然后对共晶溶液在真空状态下浓缩得到过饱和溶液(大约蒸发4/5共晶溶液体积的溶剂)，过饱和溶液中的共晶分子由于是过饱和的，因此会析出共晶，通过继续将析出的共晶过滤，并洗涤，当然重结晶可以反复几次，例如2～3次，最后对共晶进行干燥，具体可以采用真空干燥箱进行干燥，干燥温度为50～70℃。
溶剂可以包括：甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、苯、甲苯、石油醚、正己烷、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基二酰胺、乙酸乙酯或乙腈中的一种或多种。当然还可以采用其它极性溶剂。本发明采用低温重结晶的方式析出晶体，具体地，将过饱和溶液在小于5℃的温度下进行重结晶。当然，重结晶的温度可以小于0℃。
以1,9-壬二酸作为有机酸为例进行说明，本发明中甜菜碱1,9-壬二酸通过分子间氢键以及分子间静电作用，形成了均匀稳定、空间分布为有序三斜晶系的晶状固体。该共晶在水中最大溶解度达到13.92g/L，是1,9-壬二酸单体最大水溶性的5.8倍；且在兔子标准德雷兹染眼实验中发现，共晶浓度达到37mg时才会对兔眼产生轻微刺激，与甜菜碱10mg、1,9-壬二酸3mg就对兔眼造成刺激相比，共晶的温和性大大提高。此外，该共晶还展示出更好的稳定性和配伍性，这些特性对原料的功效发挥和产品的货架寿命十分有益，能够进一步推动难溶性原料有效成分在医药化妆品配方中的应用，使其具有更广阔的应用前景与医药价值。
本发明甜菜碱1,9-壬二酸的分子式为C14H27NO6，其键合方式主要为分子间氢键作用。1,9-壬二酸两端各有一个羧基，能够与甜菜碱上的N和O形成氢键，其中甜菜碱上的N作为氢键的受体，1,9-壬二酸一端羧基中的-OH作为氢键的给体形成了一处O-H···N氢键；甜菜碱上的O作为另一氢键的受体，1,9-壬二酸另一端羧基中的-OH作为氢键的给体形成了第二处O-H···O氢键。分子自发呈现出并行排列有规律的稳定三维结构。在不需要外力作用的状态下，分子与分子之间能够通过内部氢键和静电作用等，自发的聚合、识别、组成结构稳定的更多功能共晶聚合体。
本发明提供了一种甜菜碱1,9-壬二酸共晶，所述共晶为三斜晶系，p-1空间群，晶胞参数为
Figure BDA0002845153530000061
α＝107.893(11)°，β＝95.272(10)°，γ＝101.453(9)°，Z＝2，晶胞体积为
Figure BDA0002845153530000062
分子式为C14H27NO6。本发明的甜菜碱1,9-壬二酸共晶化合物如图1所示。
本发明将其与有机酸制成一种全新的共晶分子，所生成的共晶分子水溶性好、渗透性高、刺激性小、使用量少、有效浓度低、美白效果好和保湿作用强等优势，特别适用于保湿、洁面和儿童产品配方。甜菜碱与有机酸通过二者形成的氢键网络和其他分子间作用力，按一定的顺序排列成有规律的三斜晶系共晶体。这种全新的共晶原料，在不影响前驱体官能团和功效性能的同时，改善其溶解性、生物利用度以及降低刺激性等，使原料性能得到大幅度的改善，对难溶性原料在医药化妆品行业的研究、开发、利用提供了极大的技术支撑。
本发明具有以下优点：
1.本发明的一种共晶，所用原料不含任何有毒有害物质，没有任何对人体不利的潜在危害。2.本发明的一种共晶，由甜菜碱和有机酸制备而成，该共晶保留了两前驱体原有官能团的同时改善了其理化性质。与有机酸相比，其优势主要表现在易溶于水、使用量少、有效浓度低、美白作用强和保湿效果好等。3.本发明的一种共晶，其功效丰富齐全：从促进细胞吸收水分、维持皮肤水分平衡，提高皮肤保湿能力、调节皮肤油脂分泌；到抑制黑色素的转化和形成、抑制黑色素细胞的转化增殖，发挥美白、祛斑作用；再到抗过敏、无刺激；促进细胞更新换代、改善皮肤弹性等多方面着手，多功能全面协调，使产品功效开发最大化。4.本发明的甜菜碱1,9-壬二酸共晶的溶解度达13.92g/L，相对1,9-壬二酸单体仅有2.4g/L的溶解度，提高了5.8倍，溶解度提高有利于共晶原料在水系溶剂中应用时均匀分散，在较低的用量下就能达到有效浓度，并能提高人体肌肤对其的吸收和利用。5.本发明的一种共晶，使用创新的无溶剂混合结晶法进行制备，产品得率>96％，而生产类似共晶产品的传统工艺得率低于90％。这一突破性的进展，对于产品工业生产而言，不仅节约了生产成本，更提高了生产的效率。6.本发明的一种共晶，在制备工艺中采用较高温度进行制备，因此所得产品具有良好的热稳定性，在化妆品配制的任意阶段进行添加都不会对活性造成影响。
具体实施例一
一种甜菜碱1,9-壬二酸共晶制备的优选方法：第一步：称取0.01mol的甜菜碱和1,9-壬二酸，置于反应器中，并向反应器通入惰性气体对反应进行保护。将反应器密封后缓慢升温至95℃，反应2h后，使反应器自然降温，冷却至室温即可得甜菜碱1,9-壬二酸共晶粗产品。第二步：对共晶粗产物重结晶。以甲醇为溶液(10ml对1g的比例)，溶解甜菜碱1,9-壬二酸共晶，完全溶解后，过滤膜去除粗产品中的杂质。将除杂后的共晶溶液浓缩至过饱和状态(以溶液大约蒸发4/5的体积为参考)。将过饱和溶液置于2-5℃低温等待结晶析出。后对共晶产物进行过滤，对产物充分洗涤，反复重结晶2-3次，将最终产品于60℃干燥24h以上。得到纯度大于99％的甜菜碱1,9-壬二酸共晶。
取本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶用核磁共振仪和热重分析仪进行表征，得到的核磁共振氢谱图(如图2所示)和热重分析曲线图(如图3所示)，本发明已经成功制得了结构式正确，且晶体结构良好的甜菜碱1,9-壬二酸共晶。本实施例中，在95℃制得的甜菜碱1,9-壬二酸共晶的熔点为80-82℃，分解温度为245℃，溶解度为13.92g/L。
本实施例所制得甜菜碱1,9-壬二酸共晶，由一分子甜菜碱和一分子1,9-壬二酸组成共晶基本结构单元，甜菜碱上的O、N及1,9-壬二酸上的两个-OH形成分子间氢键，即O-H···N和O-H···O，其晶体学参数为三斜晶系，P-1空间群，晶胞参数为
Figure BDA0002845153530000081
Figure BDA0002845153530000082
α＝107.893(11)°，β＝95.272(10)°，γ＝101.453(9)°，Z＝2，晶胞体积为
Figure BDA0002845153530000083
分子式为C14H27NO6。本实施例所制得甜菜碱1,9-壬二酸共晶的结晶参数如表1所示：
表1共晶的结晶参数
Figure BDA0002845153530000084
本实施例所制得甜菜碱1,9-壬二酸共晶的原子坐标(×104)和等同各向同性原子位移参数
Figure BDA0002845153530000085
分析数据如表2所示，U(eq)定义为正交Uij张量的痕量的三分之一。
表2共晶的原子坐标和等同各向同性原子位移参数
Figure BDA0002845153530000091
本实施例所制得甜菜碱1,9-壬二酸共晶的各向异性原子位移参数
Figure BDA0002845153530000092
分析数据如表3所示，其中，各向异性原子位移因子幂呈式：-2π2[h2a*2U11+2hka*b*U12+…]。
表3共晶的各向异性原子位移参数
Figure BDA0002845153530000093
本实施例所制得甜菜碱1,9-壬二酸共晶的各化学键键长
Figure BDA0002845153530000094
分析数据如表4所示。
表4共晶的各化学键键长
Figure BDA0002845153530000101
本实施例所制得甜菜碱1,9-壬二酸共晶的各化学键键角(°)分析数据如表5所示。
表5共晶的各化学键键角
Figure BDA0002845153530000102
本实施例所制得甜菜碱1,9-壬二酸共晶的各化学键的扭转角(°)分析数据如表6所示。
表6共晶的各化学键的扭转角
Figure BDA0002845153530000103
本实施例所制得甜菜碱1,9-壬二酸共晶的氢原子坐标
Figure BDA0002845153530000104
及各项同性原子位移参数
Figure BDA0002845153530000105
分析数据如表7所示。
表7共晶的氢原子坐标及各项同性原子位移参数
Figure BDA0002845153530000106
Figure BDA0002845153530000111
如图2所示，本实施例所制得甜菜碱1,9-壬二酸共晶的核磁氢谱数据为：1H NMR(400MHz，MeOD)δ3.85(s，2H)，3.28(s，9H)，2.28(t，J＝7.4Hz，4H)，1.65-1.55(m，4H)，1.35(s，6H)。
反应设置的最优温度通过以下实验得出：第一步：称取0.01mol的甜菜碱和1,9-壬二酸各10份，将每一份甜菜碱和1,9-壬二酸置于反应器中，并向反应器通入惰性气体对反应进行保护。将反应器密封后分别升温至65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃、100℃、105℃、和110℃，反应1-24h，期间取样测试，判断反应是否进行完全，记录不同的温度下反应所需的时间。反应结束后，取出反应器自然降温，冷却至室温即可得甜菜碱1,9-壬二酸共晶粗产品。不同的温度下反应所需的时间如下表7A所示：
表7A不同的温度下反应所需的时间
反应温度/℃ 65 70 75 80 85
反应时长/min 934 755 737 621 108
反应温度/℃ 90 95 100 105 110
反应时长/min 105 105 98 95 96
第二步：根据上表所记录的反应时间，择优选取85℃、90℃、95℃、100℃、105℃和110℃等6个温度进行增量反应。称取0.05mol的甜菜碱和壬二酸，按照步骤一中的实验流程进行操作，得到反应粗产物后对其重结晶：以甲醇为溶液(10ml对1g的比例)，溶解甜菜碱1,9-壬二酸共晶，完全溶解后，过滤膜去除粗产品中的杂质。将除杂后的共晶溶液浓缩至过饱和状态(以溶液大约蒸发4/5的体积为参考)。将过饱和溶液置于2-5℃低温等待结晶析出。后对共晶产物进行过滤，对产物充分洗涤，反复重结晶2-3次，将最终产品放于60℃干燥24h以上。得到纯度大于99％的甜菜碱1,9-壬二酸共晶。不同温度下反应所得的产物数据如下表7B所示：
表7B不同温度下反应所得的产物数据
Figure BDA0002845153530000121
结论：根据以上实验条件和实验结果，可以筛选出甜菜碱1,9-壬二酸最适反应温度区间为90-95℃，在此温度区间内完全反应所需的时间短、产率高、产物晶系为稳定的三斜晶系、形态为大小均一的片状晶体，并且收率超过98％。因此，选择90-95℃作为反应温度能够达到反应速率快、产率高、产物品质优等目的。
具体实施例二
一种甜菜碱1,9-壬二酸共晶制备的方法：第一步：称取0.01mol的甜菜碱和1,9-壬二酸，置于反应器中。通入氩气使反应全程都在惰性气体氛围下进行，将密封的反应器升温至80℃，反应6h，使反应器自然降温，冷却至室温即可得到甜菜碱1,9-壬二酸共晶溶液。第二步：对共晶粗产物重结晶。以乙酸乙酯为溶液(10ml对1g的比例)，溶解甜菜碱1,9-壬二酸共晶，完全溶解后，过滤膜去除粗产品中的杂质。将除杂后的共晶溶液浓缩至过饱和状态(以溶液大约蒸发4/5的体积为参考)。将过饱和溶液置于2-5℃低温等待结晶析出。后对共晶产物进行过滤，对产物充分洗涤，反复重结晶2-3次，将最终产品放入60℃的真空干燥箱中干燥24h。得到纯度大于98％的甜菜碱1.9-壬二酸共晶2.8824g，收率为94.39％。
具体实施例三
一种甜菜碱1,9-壬二酸共晶制备的方法：第一步：称取0.01mol的盐酸甜菜碱和1,9-壬二酸，将盐酸甜菜碱加到反应器中，并通入氩气营造无氧反应氛围。将反应器缓慢升温到80℃，反应6h，得到甜菜碱1,9-壬二酸共晶溶液。第二步：对共晶粗产物重结晶。以甲醇为溶液(10ml对1g的比例)，溶解甜菜碱1,9-壬二酸共晶，完全溶解后，过滤膜去除粗产品中的杂质。将除杂后的共晶溶液浓缩至过饱和状态(以溶液大约蒸发4/5的体积为参考)。将过饱和溶液置于2-5℃低温等待结晶析出。后对共晶产物进行过滤，对共晶产物进行过滤和充分洗涤，反复重结晶2-3次，将最终产品放入60℃的真空干燥箱中干燥24h。得到纯度大于98％的甜菜碱1.9-壬二酸共晶2.8972g，收率为94.88％。
本发明还对甜菜碱1,9-壬二酸共晶进行了功效评估检测：
实验例1
甜菜碱1,9-壬二酸共晶的抗炎功效研究
本发明对甜菜碱单体、1,9-壬二酸单体、甜菜碱1,9-壬二酸共晶进行了基于“户外紫外线(UVB)-角质形成细胞”的抗炎功效测试。
1.测试细胞为：角质形成细胞。2.辐照条件：300mJ/cm2。3.材料的准备与测试的方法：将角质形成细胞接种至6孔板中，置于温度、相对湿度和二氧化碳浓度合适的培养箱中，进行严格的孵育培养24h。待6孔板中的细胞铺板率达标后，分组给药，每孔按照相同的剂量统一进行给药，在同样温度、湿度和二氧化碳浓度的培养箱中继续培养24h，每组设置三组平行。培养完成后，对相应组别进行同条件的辐照，再将后期需要进行超氧化物歧化酶(SOD)活力检测的所有孔板进行换液操作，更换新鲜培养液，置于相同条件的培养箱中再次培养24h。最后使用酶联免疫吸附测定(ELISA)法对培养完成的角质形成细胞进行炎症因子(IL-1α、TNF-α、IL-8)和炎症介质(PGE2)检测。4.配液：按照表8配制受试物工作液。
表8试验设计
Figure BDA0002845153530000131
Figure BDA0002845153530000141
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
5.试验结果如表9～12所示。
表9 IL-1α检测结果汇总
Figure BDA0002845153530000142
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表9可以看出，与空白组相比，阴性对照组IL-1α含量显著上升；与阴性对照组相比，阳性对照组IL-1α含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性对照组相比，1,9-壬二酸组对角质形成细胞的IL-1α含量无显著抑制作用；本发明共晶组和甜菜碱组的IL-1α含量下降，尤其本发明共晶组的IL-1α含量下降显著。与甜菜碱组相比，本发明共晶仅以0.25mg/ml的剂量，比甜菜碱组5mg/ml更低的给药剂量，使角质形成细胞中IL-1α含量下降更加显著，即：本发明共晶组的给药浓度仅为甜菜碱组浓度的5％，但其使角质形成细胞的IL-1α含量下降效果为甜菜碱组为1.50倍。
表10 TNF-α检测结果汇总
Figure BDA0002845153530000143
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表10可以看出，与空白组相比，阴性对照组TNF-α含量显著上升；与阴性对照组相比，阳性对照组TNF-α含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性对照组相比，1,9-壬二酸组对TNF-α含量无显著抑制作用；本发明共晶组和甜菜碱组的TNF-α含量显著下降。与甜菜碱组相比，本发明共晶仅以0.25mg/ml的给药剂量，比甜菜碱组5mg/ml更低的剂量，使角质形成细胞中的TNF-α含量下降更显著，即：本发明共晶组的给药浓度仅为甜菜碱组浓度的5％，但其使角质形成细胞的TNF-α含量下降效果为甜菜碱组的3.36倍。
表11 IL-8检测结果汇总
Figure BDA0002845153530000151
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表11可以看出，与空白组相比，阴性对照组IL-8含量显著上升；与阴性对照组相比，阳性对照组IL-8含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性对照组相比，1,9-壬二酸组对IL-8含量无显著抑制作用；本发明共晶组与甜菜碱组的IL-8含量显著下降。与甜菜碱组相比，本发明共晶组仅以0.25mg/ml，比甜菜碱组5mg/ml更低的给药剂量，使角质形成细胞中的IL-8含量下降更加显著，即：本发明共晶的给药剂量仅为甜菜碱组给药剂量的5％，但其使角质形成细胞中IL-8含量下降效果比甜菜碱组更加明显。
表12 PGE2检测结果汇总
Figure BDA0002845153530000152
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表12中可以看出，与空白组相比，阴性对照组PGE2含量显著上升；与阴性对照组相比，阳性对照组PGE2含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性对照组相比，1,9-壬二酸组、甜菜碱组和本发明共晶组的PGE2含量均有下降。与1,9-壬二酸组相比，本发明共晶组在对细胞不产生毒性作用的浓度下使角质形成细胞PGE2含量下降幅度大于1,9-壬二酸对细胞产生的作用。与甜菜碱组相比，本发明共晶组仅以0.25mg/ml，比甜菜碱组5mg/ml更低的给药剂量，使角质形成细胞PGE2含量下降的更明显，即：本发明共晶组的给药剂量仅为甜菜碱组的5％，但其使角质形成细胞PGE2下降的效果为甜菜碱组的1.62倍。
根据炎症因子(IL-1α、TNF-α、IL-8)和炎症介质(PGE2)检测结果，与各组组间对照结果如下：(1)1,9-壬二酸在0.008mg/ml的暴露剂量下，对UVB刺激下产生的PGE2有抑制作用，对IL-1α、TNF-α、IL-8均无显著的抑制作用；(2)甜菜碱在5mg/mL的暴露剂量下，对UVB刺激产生的IL-1α、TNF-α、PGE2、IL-8有显著的抑制作用；(3)本发明共晶仅以0.25mg/mL的暴露剂量，对UVB刺激产生的IL-1α、TNF-α、IL-8、PGE2均有显著的抑制作用，且抑制强度基本上大于甜菜碱在5mg/ml暴露剂量下的抑制强度，足以证明本发明共晶在抗炎效果方面表现优秀。本实验例中，按照实验结果，实验原料的细胞抗炎能力排序为：本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶＞甜菜碱＞1,9-壬二酸；说明本发明共晶具有强大的抗炎功效。
实验例2
甜菜碱1,9-壬二酸共晶的美白功效研究。本发明对甜菜碱单体、1,9-壬二酸单体、甜菜碱1,9-壬二酸共晶进行了基于“黑色素细胞”的美白功效测试。
1.测试细胞为：黑色素细胞。2.材料的准备与测试的方法：将黑色素细胞接种至6孔板中，再将6孔板置于温度、相对湿度和二氧化碳浓度合适的培养箱中，进行孵育培养24h。待细胞铺板率达标后，每孔按照相同的剂量统一进行给药，在同样条件培养箱中继续培养72h，设置三个平行组。培养完成后，舍弃培养液，加浓度合适的胰酶消化黑素细胞，于37℃恒温箱中进行短时间消化，之后收集细胞到离心管中，使用高速离心机对细胞混合液进行离心，舍弃上清液。每管加入按比例配好的蒸馏水、无水乙醇和***，混合均匀，室温下静止半小时左右，再使用高速离心机对其进行离心，舍弃上清液。加入含10％DMSO的1mol/LNaOH水溶液。将各组样品与不同浓度的标准品溶液均于高温水浴中加热，时间设置约为半小时左右。每管样品取200μL悬液到96孔板中，设置2个复孔，405nm波长处在酶联免疫检测仪上测吸光度值。3.配液：按照下表13配制受试物工作液。
表13试验设计
Figure BDA0002845153530000161
Figure BDA0002845153530000171
注：BC组为空白对照组，PC组为阳性对照组。
4.试验结果如表14所示。
表14黑素含量检测结果汇总
Figure BDA0002845153530000172
注：BC组为空白对照组，PC组为阳性对照组。
从表14中可以看出，与空白组相比，阳性对照组黑素含量显著下降，表明本次试验有效。与空白组相比，1,9-壬二酸对黑素含量无显著抑制作用；甜菜碱组和本发明共晶组的黑素含量显著下降。与甜菜碱组相比，本发明共晶组的仅以0.15mg/ml，比甜菜碱组10mg/ml更低的给药剂量，使黑素细胞黑素含量下降更加显著，即：本发明共晶组的给药剂量仅为甜菜碱组的1.5％，但其使黑色素细胞的黑素含量下降效果为甜菜碱组为1.17倍。
结论：根据黑素含量检测结果，与空白对照相比，甜菜碱在10mg/ml的暴露剂量下，与本发明共晶在0.15mg/mL的暴露剂量下，黑素含量均显著下降，提示二者具有美白功效。但本发明共晶在浓度仅为甜菜碱组1.5％的极低的剂量下使细胞黑素下降幅度更显著，提示本发明共晶的美白功效远远大于甜菜碱组的美白功效。
实验例3
甜菜碱1,9-壬二酸共晶的抗氧化功效研究
本发明对甜菜碱单体、1,9-壬二酸单体、甜菜碱1,9-壬二酸共晶进行了基于“UVB-角质形成细胞”的抗氧化功效测试。
1.测试细胞为：UVB-角质形成细胞。2.材料的准备与测试的方法：将角质形成细胞接种至6孔板中，置于温度、相对湿度和二氧化碳浓度均适宜的培养箱中，进行严格合理的孵育培养24h。待细胞铺板率达标后，对细胞进行分组给药，每孔按照相同的剂量统一给药，在温度、相对湿度和二氧化碳浓度不变的培养箱中继续培养24h，每组设置三个平行。培养完成后，对相应组别进行相同条件的辐照，再将后期需要进行超氧化物歧化酶(SOD)活力检测和活性氧簇(ROS)检测的所有孔板进行换液操作，更换新鲜培养液，置于相同条件的培养箱中继续培养24h。最后对培养完成的角质形成细胞进行抗氧化因子检测。3.配液：按照下表15配制受试物工作液。
表15试验设计
Figure BDA0002845153530000181
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
5.试验结果如表16和表17所示。
表16 ROS结果汇总
Figure BDA0002845153530000182
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表16中可以看出，与空白组相比，阴性对照组ROS含量显著上升；与阴性对照组相比，阳性对照组ROS含量显著下降；表明本次实验有效。与阴性对照组相比，本发明共晶组、甜菜碱组和1,9-壬二酸组的ROS含量均显著下降。与甜菜碱组和1,9-壬二酸组相比，本发明共晶组的给药剂量仅为0.25mg/ml，使角质形成细胞中ROS含量下降最显著。
表17 SOD结果汇总
Figure BDA0002845153530000183
Figure BDA0002845153530000191
注：BC组为空白对照组，NC组为阴性对照组，PC组为阳性对照组。
从表17中可以看出，与空白组相比，阴性对照组SOD活力显著下降；与阴性对照组相比，阳性对照组SOD活力显著上升；表明本次实验有效。与阴性组相比，1,9-壬二酸组对SOD活力的无明显影响，本发明共晶组和甜菜碱组的SOD活力显著上升。与甜菜碱组相比，本发明共晶组的给药剂量仅为0.25mg/ml，比甜菜碱组5mg/ml更低的给药剂量，使角质形成细胞中SOD活力上升更加显著，即：本发明共晶组的给药剂量仅为甜菜碱组的5％，但其使角质形成细胞中SOD活力上升效果为1.16倍。
总结：根据抗氧化因子(ROS、SOD)的检测结果，与阴性对照相比：(1)1,9-壬二酸在0.008mg/ml的暴露剂量下，对UVB刺激下细胞的SOD活力没有显著的影响，对UVB刺激下细胞产生ROS有显著的抑制作用，但其作用效果在三组实验组中表现最差；(2)甜菜碱在5mg/mL的暴露剂量下，对UVB刺激下细胞的SOD活力产生积极影响，SOD活力显著上升，对UVB刺激下细胞产生ROS也有显著的抑制作用，但其表现效果均不如本发明共晶在0.25mg/ml浓度下所表现出的效果；(3)本发明共晶仅以0.25mg/mL的暴露剂量，对UVB刺激下细胞的SOD活力产生积极影响，SOD活力在三种测试物质中上升最为显著；对UVB刺激下细胞产生ROS也有显著的抑制作用；且抑制强度均大于甜菜碱在5mg/ml和1,9-壬二酸的抑制强度。
本实验例中，按照实验结果中，实验原料的细胞抗氧化能力排序为：本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶＞甜菜碱＞1,9-壬二酸；说明本发明共晶具有强大的抗氧化功效。
实验例4
甜菜碱1,9-壬二酸共晶的急性眼刺激测试
本发明对甜菜碱、1,9-壬二酸单体、甜菜碱1,9-壬二酸共晶进行了基于“家兔眼球”的急性眼刺激测试。
1.测试动物为：实验级大耳家兔。2.评价指标：眼刺激反应分值表，见表18。
表18眼刺激反应分值表
Figure BDA0002845153530000201
3.评价指标：眼刺激性评价标准，见表19。
表19眼刺激性评价标准
强度 分值
无/微刺激性 0-3
轻度刺激性 4-8
中度刺激性 9-12
强度刺激性 13-16
4.材料的准备与测试的方法：
(1)给药前检查。试验前24h每只动物的双眼用1％荧光素钠进行检查，有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤的动物不能用于试验。
(2)给药方法。实验兔左眼滴一定浓度的样品2滴，右眼滴0.9％的氯化钠注射液2滴作为对照。每日给药3次，每次给药间隔4h左，连续给药7天。注：样品浓度逐渐提高，直至实验产生轻微刺激时为止。即：此时浓度为兔眼刺激实验最低刺激浓度。
(3)观察方法。每天给药后1h，用双眼滴1％荧光素钠并用裂缝灯进行眼部检查，观察结膜、角膜、虹膜和其他损伤，并按照表1进行评分。将每一个观察时间每一动物的眼角膜、虹膜、和结膜的刺激反应分值相加得总积分。按眼刺激性评价标准判断其刺激程度。
5.结果：0.9％的氯化钠注射液对实验兔眼结膜、角膜、虹膜等无刺激；甜菜碱浓度达到9mg时对兔眼产生轻微刺激性；1,9-壬二酸浓度达到3mg时对兔眼产生轻微刺激性；甜菜碱1,9-壬二酸共晶浓度达到28mg时对兔眼产生轻微刺激性。
6.结论：甜菜碱和1,9-壬二酸制成共晶后，刺激性大大降低，为食药妆原料生产企业改进生产工艺和原料使用安全性带来了技术上的进步，有利于原料后续在产品中的开发利用。
实验例5
本实施例描述了一种甜菜碱1,9-壬二酸共晶在儿童补水保湿面霜中的应用、稳定性评价及人体功效测评。
1.一种含本发明共晶为原料的儿童补水保湿面霜配方：
该面霜(按质量百分比计算)的配方为：去离子水15-80％、乳化剂1-5％、保湿剂5-20％、增稠剂0.1-2.0％、保湿剂3-24％、稳定剂0.5-3％、柔润剂3-8％、其他成分0.1-15％。如表20所示，例举一种含本发明共晶为原料的儿童补水保湿面霜配方。
表20面霜原料组成表
组分名称 含量(重量％)
去离子水 75
矿油 8
甘油 5
硬脂醇聚醚-2 3.5
鲸蜡醇 2.5
透明质酸钠 1.5
花生酸 1.5
卡波姆 1
甜菜碱1,9-壬二酸共晶 0.5
丙二醇 0.5
生育酚乙酸酯 0.5
苯氧乙醇 0.5
2.制备过程遵照下列步骤进行：步骤1：制备油相混合物。将油相原料混合，加热升温至80±3℃，期间不断搅拌混合均匀，保温时长20min。步骤2：制备水相混合物。将所有水相原料混合，加热升温至75℃，直至完全溶解为止。步骤3：混合。在不断搅拌的条件下，将上述得到的油相混合物倒入水相混合物中，在搅拌速度为10-30r/min下继续搅拌2-5min，接着使用均质机在均质速度为2500-5000r/min，温度为60-70℃的条件下均质5-10min，得到一种混合物。步骤4：加料。将上述混合物的温度降低至室温，再加入PH调节剂，继续搅拌混匀，加入剩余的成分，再用去离子水补充至100重量份，继续使用均质机在速度3000-6000r/min的条件下均质5-10min，然后将其温度降至室温，于是得到所述的具有补水保湿功效的儿童面霜。步骤5：封存。将面霜装于储料桶，并严格密封，将储料桶移至产品无菌储存室保存。步骤6：质检。对面霜进行质检，合格后在无菌分装室进行定量分装。步骤7：成品。对产品进行包装，喷码得到成品，入库。
3.一种含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的儿童保湿面霜的安全性评价：
测试样本：一种含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的儿童保湿面霜。测试项目：人体皮肤对含有本发明共晶的儿童保湿面霜产生的刺激反应。测试方法：人体皮肤斑贴试验。具体操作：选择合适的斑试器，以封闭式斑贴试验方法，选取80名合格的志愿者参加测试，将面霜样品和空白对照(无任何物质)样品各80份，逐一加入到斑试器中。并将有样斑贴和空白斑贴贴于受试者左右前臂内侧，用手掌按压使斑贴均匀地贴在皮肤上，持续48h。分别于6h、24h、48h，去除斑贴20min左右，按下表标准观察皮肤反应，并记录观察结果。
测试结果如表21～表22所示：
表21斑贴实验皮肤反应分级标准
Figure BDA0002845153530000221
表22斑贴测试实验结果汇总
Figure BDA0002845153530000222
分析：斑贴试验选择具有较多树突状细胞的前臂躯侧皮肤，操作简单、检查较为安全，不良反应极少，且实验结果准确。由上表可以看出，测试组和空白组均未出现不良反应。说明含本发明共晶的一种儿童面霜的安全性良好，该共晶可作为化妆品原料在儿童护肤品配方生产过程使用。
4.一种含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的儿童保湿面霜的保湿性评价：
实验组：使用含有甜菜碱1,9-壬二酸共晶为原料配制的儿童面霜
对照组：以蒸馏水代替甜菜碱1,9-壬二酸共晶配制的儿童面霜
测试样本：一种含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的儿童保湿面霜和一种不含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的儿童保湿面霜(按照上述配方配制含有本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的儿童保湿面霜；将共晶部分用蒸馏水代替，配制不含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的面霜)。测试项目：两款儿童保湿面霜的皮肤含水量(TEWL)变化率。测试方法：使用皮肤含水量测试仪对受试者皮肤水分含量进行测量，根据公式计算TEWL变化率。具体操作：选取200位符合标准的测试者，以受试者上臂内侧各取3*3cm2大小的区域为测试区域。受试者在测试前以清水清洗待测区域，并于恒温恒湿环境中静坐30min，之后按照1.5mg/cm2的使用量，戴乳胶手套将样品均匀涂抹于测试区域，采用CorneometerCM825皮肤含水量测试仪分别对测试者用完面霜时和使用面霜后4h皮肤TEWL值。TEWL变化率＝(T4-T0)/T0*100％；其中，T0：受试者使用面霜后，皮肤含水量测试初始值。T4：受试者使用面霜4h后，皮肤含水量测试值。结果如表23所示：
表23实验组经皮水分散失(TEWL)变化率
Figure BDA0002845153530000231
Figure BDA0002845153530000241
表24对照组经皮水分散失(TEWL)变化率
编号 对照组 编号 对照组 编号 对照组 编号 对照组
1 -22.0 26 -33.2 51 -39.5 76 -36.5
2 -23.5 27 -29.6 52 -32.5 77 -32.5
3 -25.5 28 -23.5 53 -33.6 78 -36.9
4 -26.5 29 -28.6 54 -34.5 79 -31.5
5 -28.5 30 -29.6 55 -30.9 80 -29.5
6 -29.6 31 -32.0 56 -31.5 81 -36.5
7 -35.5 32 -36.0 57 -23.6 82 -31.5
8 -32.5 33 -32.8 58 -39.5 83 -30.5
9 -32.6 34 -29.4 59 -35.5 84 -38.5
10 -33.5 35 -25.1 60 -29.5 85 -32.5
11 -34.5 36 -26.5 61 -26.6 86 -29.5
12 -39.5 37 -27.5 62 -23.5 87 -35.5
13 -31.2 38 -29.8 63 -25.5 88 -39.5
14 -32.1 39 -21.5 64 -35.6 89 -32.5
15 -31.5 40 -26.5 65 -32.5 90 -34.5
16 -34.5 41 -21.0 66 -35.6 91 -29.5
17 -36.5 42 -31.9 67 -39.5 92 -21.5
18 -35.2 43 -35.5 68 -21.5 93 -25.5
19 -29.5 44 -36.9 69 -28.5 94 -23.5
20 -32.0 45 -29.6 70 -23.5 95 -23.5
21 -28.1 46 -23.9 71 -35.6 96 -21.5
22 -24.5 47 -34.5 72 -36.9 97 -39.5
23 -26.5 48 -32.5 73 -32.4 98 -35.5
24 -28.6 49 -26.5 74 -32.5 99 -32.5
25 -26.5 50 -26.9 75 -25.5 100 -38.5
由上表23和表24的数据可以看出，实验组的TEWL值变化率绝对值显著低于对照组，即实验组受试者皮肤水分流失速度显著低于对照组受试者的皮肤水分流失速度，说明含一种本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的儿童保湿面霜保湿效果优于不含本发明共晶的儿童保湿面霜。
实施例6
本实施例描述了一种甜菜碱1,9-壬二酸共晶在美白抗衰面霜中的应用、稳定性评价及人体功效测评。
1.一种含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶为原料的美白抗衰面霜配方：
该面霜(按质量百分比计算)的配方为：去离子水15-80％、乳化剂1-5％、保湿剂5-20％、增稠剂0.1-2.0％、保湿剂3-24％、稳定剂0.5-3％、柔润剂3-8％、其他成分0.1-15％。如表25所示，例举出一种含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶为原料的美白抗衰面霜配方。
表25面霜原料组成表
组分名称 含量(重量％)
去离子水 80
甘油 6
棕榈酸乙基已酯 3.5
丙二醇 2.5
卡波姆 2
甘草酸二钾 1
乳酸 0.75
甜菜碱1,9-壬二酸共晶 2.75
泛醇 0.5
PEG-3聚二甲基硅氧烷 0.25
三乙醇胺 0.35
苯丙乙醇 0.2
EDTA二钠 0.1
透明质酸钠 0.05
苯氧乙醇 0.05
2.制备过程遵照下列步骤进行：
步骤1：制备油相混合物。将油相原料混合，加热升温至80±3℃，期间不断搅拌混合均匀，保温时长20min。步骤2：制备水相混合物。将所有水相原料混合，加热升温至75℃，直至完全溶解为止。步骤3：混合。在不断搅拌的条件下，将上述得到的油相混合物倒入水相混合物中，在搅拌速度为10-30r/min下继续搅拌2-5min，接着使用均质机在均质速度为2500-5000r/min，温度为60-70℃的条件下均质5-10min，得到一种混合物。步骤4：加料。将上述混合物的温度降低至室温，再加入PH调节剂，继续搅拌混匀，加入剩余的成分，再用去离子水补充至100重量份，继续使用均质机在速度3000-6000r/min的条件下均质5-10min，然后将其温度降至室温，于是得到所述的具有美白抗衰功效的面霜。步骤5：封存。将面霜装于储料桶，并严格密封，将储料桶移至产品无菌储存室保存。步骤6：质检。对面霜进行质检，合格后在无菌分装室进行定量分装。步骤7：成品。对产品进行包装，喷码得到成品，入库。
3.一种含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的美白抗衰面霜美白功效测评：
(1)测试条件：环境温度为20-22℃，相对湿度55％。(2)样品使用要求：提供的样品量50ml/人，受试者早晚各使用2次，连续使用4周，期间可以使用统一发放的防晒产品。(3)受试者要求：年龄为18-40岁皮肤健康男女各30名，随机均分为实验组和对照组。实验组：按要求使用本发明共晶配制的美白抗衰面霜。对照组：不使用本发明共晶配制的美白抗衰面霜，但和实验组使用同款防晒霜(受试皮肤不可有胎记、色斑等色素沉着、不可为接受过激光祛斑、整容者)受试者必须为理论上有条件完成整个试验的人群。(4)试验期间的要求：受试部位不可使用任何影响美白祛斑的制剂；不可服用美白保健产品；不可使用其他美白产品；注意使用遮阳器具等手段进行防晒。(5)测试时间：开始使用产品前一天，以及四周内的每个第七天。(6)面部测试区域：鼻尖右侧3cm处的脸颊皮肤，眉心上方2.5cm处的额头皮肤。测试结果如表26所示：
表26志愿者皮肤黑色素含量MI值的比较
Figure BDA0002845153530000261
结论：上表结果显示，测试数据经处理后，可以明显地看出试验面霜能够有效的降低皮肤黑色素含量；经统计学分析显示，从第7天开始，实验组和对照组之间的变化存在显著性差异(p<0.05)。以上结果说明，含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的美白抗衰面霜可以显著降低皮肤黑色素含量，显示该款面霜具有褪黑美白的效果。
4.一种含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的美白抗衰面霜美白功效测评：
测试样本：一种含本发明甜菜碱1,9-壬二酸共晶的美白抗衰面霜。
测试方法：选取100名受试女性，年龄在25-45岁之间，生活习惯均为长期面对电脑、加班熬夜，皮肤存在不同程度的干燥、细纹、暗淡黝黑等情况，采用随机分组原则，每组25人，进行双盲试验。测试部位为面部皮肤，测试时间为使用面霜前一天，以及使用面霜的每个第7天(实验共进行28天)。采集受试者皮肤数据，对数据进行整理和分析，结果如下表27所示：
表27面霜的美白效果和抗衰效果
Figure BDA0002845153530000271
由上表27的数据可以看出，本发明含甜菜碱1,9-壬二酸共晶的美白抗衰面霜功效明确，所发挥的美白、抗衰效果明显。长期使用本产品，有利于提高皮肤亮度，恢复肌肤活力，延缓皮肤衰老，起到紧致肌肤的作用。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (8)

1.一种甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其特征在于，包括步骤：
提供甜菜碱和壬二酸，将所述甜菜碱和所述壬二酸混匀得到混合物；其中，所述壬二酸的熔点小于所述甜菜碱的熔点；
在惰性气氛下，搅拌且加热熔融所述混合物，所述混合物反应完后降至常温，并提纯得到甜菜碱与壬二酸的共晶；
所述加热的温度为60～120℃，所述反应的时间为1～24h；
所述甜菜碱与壬二酸的共晶为三斜晶系，p-1空间群，晶胞参数为
Figure FDA0003440577950000011
Figure FDA0003440577950000012
α＝107.893(11)°，β＝95.272(10)°，γ＝101.453(9)°，Z＝2，晶胞体积为
Figure FDA0003440577950000013
2.根据权利要求1所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其特征在于，所述甜菜碱和所述壬二酸的摩尔比为1:1～2。
3.根据权利要求1所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其特征在于，所述壬二酸的熔点小于200℃。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其特征在于，所述提纯得到甜菜碱与壬二酸的共晶，包括：
将所述混合物反应得到的粗产物溶于溶剂，并过滤得到共晶溶液；
将所述共晶溶液在真空状态下浓缩至过饱和溶液进行重结晶，并经过过滤、洗涤以及干燥，得到甜菜碱与壬二酸的共晶。
5.根据权利要求4所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、苯、甲苯、石油醚、正己烷、丙酮、二氧六环、N,N-二甲基二酰胺、乙酸乙酯或乙腈中的一种或多种。
6.根据权利要求4所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法，其特征在于，所述重结晶的温度小于5℃。
7.一种甜菜碱与有机酸的共晶，其特征在于，采用如权利要求1至6中任一项所述的甜菜碱与有机酸的共晶的制备方法的步骤制备得到；
所述甜菜碱与壬二酸的共晶为三斜晶系，p-1空间群，晶胞参数为
Figure FDA0003440577950000021
Figure FDA0003440577950000022
α＝107.893(11)°，β＝95.272(10)°，γ＝101.453(9)°，Z＝2，晶胞体积为
Figure FDA0003440577950000023
8.一种如权利要求7中所述甜菜碱与有机酸的共晶在药物制备或化妆品制备中的应用。
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