CN104507455A - 用于干性皮肤的化合物以及抗衰老应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及有效量的至少一种由通式(Ia)或(Ib)之一代表的化合物，作为预防和/或护理皮肤和/或皮肤附属器的美容缺陷的试剂的美容用途，所述美容缺陷与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关。

Description

用于干性皮肤的化合物以及抗衰老应用
本发明目的在于提供预防和/或护理皮肤紊乱，尤其皮肤美容紊乱的新化合物。本发明尤其涉及皮肤和/或它的附属器的缺陷或紊乱，所述缺陷或紊乱与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关。
所述“皮肤”，是指身体的整体皮肤，包括头皮和黏膜。所述“皮肤的附属器”是指躯体毛发，睫毛，头发和指甲。
表皮，皮肤的表面部分，是其中细胞连接在一起且彼此互相连接，并且位于基底膜上的组织。表皮形成包含皮脂腺或汗腺和毛囊的外层。通常，表皮分为尤其包含皮肤干细胞且构成表皮生发层的角化细胞基层；由若干层位于基层的多面形细胞构成的棘层；包含一层到三层“扁平细胞”的“颗粒”层，所述扁平细胞含有不同细胞质内含物，透明角质颗粒；和最后，由处于分化末期阶段的角化细胞构成的被称作角质层或者角化层(SC)的较上层的组合，处于分化末期阶段的所述角化细胞被称作角质细胞(cornecyte)。
在有机体与环境之间提供屏障功能的皮肤最外层部分的所述角化层，和构成头发的毛囊自然生长部分的发干，都代表角化细胞分化过程的结果。表皮分化遵循其中基层中角化细胞分化且迁移以使角质细胞形成的成熟过程，所述角质细胞为完全角质化的死亡细胞。这种分化是维持表皮内稳态且赋予皮肤健康，年轻，明亮且平滑外观的非常协调现象的结果。
在老化过程中，皮肤中发生许多由于表皮内稳态的功能紊乱，尤其是角化细胞上皮分化和/或蛋白多糖合成的功能紊乱导致的生理退化。表皮内稳态的退化首先体现在导致角质细胞蛋白质基质不足的角化细胞分化的减少，金属蛋白酶和它们的细胞外基质退化活动的增加，各种葡萄氨基葡聚糖合成的减少。通常，这些退化同样体现在更加显著的皮肤微貌(microrelief)，甚至细纹的出现，最后体现为深皱纹，弹性的减小，粗糙感，和皮肤干燥的出现。组织结构上，观察到真皮-表皮连接处的扁平以及真皮和表皮厚度的减小。皮肤的胶原含量以及糖胺聚糖含量同样减少，且老化皮肤的屏障功能可能被损坏。
此外，所述角化层，凭借它的固体性质以及它的紧密、分层的结构，提供屏障功能：尤其是，它阻止经皮的水分损失，也被称作“非显性失水”。因此，角化层的功能之一是吸取且保持存在于表皮中的水分，且角化层结构和/或角化层功能方面的任何退化可以体现在皮肤保湿功能的变化上。通过深层中的水份和汗液，为皮肤提供保湿功能。皮肤保湿功能的失衡可以体现在生理和美容上的深远影响。
随着年龄和/或气候的变化，经常观察到皮肤保湿功能紊乱，尤其是皮肤干燥。然而，这种情况同样可以体现在年轻人身上。
皮肤干燥的情况可能具有后天获得的或者非病理性的原发性起因，或者可能具有病理性的原发性起因。
许多外部因素可以导致皮肤干燥或者可以加重这种情况。这些因素包括例如寒冷或者有风的气候条件，太阳辐射，以及暴露在一定化学或者护理试剂中。
生理上，干燥的皮肤经常与皮肤保湿功能的水平的下降有关，且与角化层成熟过程的改变有关，所述角化层成熟过程的改变最明显的迹象是皮肤表面鳞片的出现。在感觉方面，干燥皮肤具有拉紧感和/或皮肤紧张感的特点。
许多表皮因子的表达、生物活性或成熟被损坏、减弱或增强，已知直接或者间接地与皮肤和/或它的附属器的缺陷或者紊乱的，尤其老化皮肤或皮肤老化迹象，或干燥皮肤或皮肤干燥迹象的发生率以及显现有关，所述缺陷或紊乱与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关。
另外，在以编号为FR1060183和FR1060179提交的专利申请中，描述了关于SASPase和FLG2之间的相互作用怎样导致SASPase的蛋白水解活性的增强。这种蛋白水解活性与角膜锁链蛋白(corneodemsmosin)的分解有关，并且因此尤其通过调节细胞增殖或分化的脱屑现象，在表皮内稳态的调节中起作用。此外，通过观察SASPase水解某种形式的丝聚合蛋白的能力，证实了SASPase的上述功能，所述丝聚合蛋白(filaggrin)为表皮屏障的构造，功能和保湿所必需的蛋白质(Matsui et al.,EMBO Mol Med,2011,3:320)。
因此，在生产抗衡皮肤或它的附属器的缺陷或紊乱的美容宝库或者护理宝库(arsenal)方面，证明能够调节这种相互作用的活性化合物，尤其是吡啶-嘧啶衍生物是组要成分。
例如从JP 59-225,188,Sarma等(2010；Molecular Diversity；vol.15,no.3,pp.697-705)，Pastor(1994；Tetrahedron；vol.50,no.27,pp.8085-8098)，Verma等(2012；Tetrahedron；pp.2595-2600)；Agarwal等(2005；Tetrahedron Letters；vol.46,no.8,pp.1345-1348)，或者Kajino&Meguro(1990；Heterocycles.International Journal forReviews and Communications in Heterocyclic Chemistry；vol.31,no.12,pp.2153-2161)，已知若干吡啶-嘧啶衍生物。
这些文献都没有教导本发明的吡啶-嘧啶衍生物和/或将吡啶-嘧啶衍生物用于预防和/或护理皮肤和/或它的附属器的美学缺陷，所述美学缺陷与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关。
因此，发现作用于皮肤和/或皮肤的附属器中缺陷和/或紊乱的起因的新目标，新活性化合物是非常重要的，所述缺陷和/或紊乱与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关。
因此，存在在老化皮肤上能够发挥有益美容或护理作用的新活性物的需求。
同样存在对老化皮肤具有预防和/或护理作用的新活性物的需求，所述作用是持久的。
进一步地，存在促进和/或增强皮肤保湿的新活性物或新疗法的需求。
同样存在预防和/或护理干燥皮肤或皮肤老化迹象的新活性物或新疗法的需求。
本发明的目的在于满足这些需求。
因此，根据第一个目的，本发明涉及有效量的通式(Ia)或(Ib)之一代表的至少一种化合物作为预防和/或护理皮肤和/或皮肤附属器的美容缺陷的药剂的美容用途，所述美容缺陷与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关：
其中：
-R1代表H；-C(O)R10，R10代表饱和的或者不饱和的、直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，或苯基；
-R2代表H；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C12，尤其是C1-C6，或者甚至C2-C4烷基基团；或基团选自：
或
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表H，-NO2，-OH，OR10，-CN，氟；Cl；I；Br；-CF3；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；苯基；-OC(O)-R10；-O-Ph-X，其中X代表H，-OH，-NO2，氟，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷氧基或烷基；如上面所定义的R10，
-R3代表基团-OR11，其中R11为H，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3，烷基，或苯基，
-R4代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，C2-C4，或者甚至C2-C3，烷基；或苯基，
-R和R’，相同或者不同，代表H或直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，或者所述化合物的生理上可接受的盐。
发明人出乎意料地发现，这些种类的化合物尤其被赋予强的增殖性能，且尤其诱导CD44的增加。因此，综合起来的这些性能使得本发明的化合物抵抗皮肤和/或皮肤附属器的缺陷或紊乱尤其有效，所述缺陷或紊乱与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关。
使用本发明的化合物可以给人的皮肤恢复和/或赋予年轻外观。
根据另一个优点，依据本发明的用途可以减少和/或护理皮肤老化迹象。
根据另一个优点，依据本发明的用途可以促进老化皮肤内稳态和/或屏障性能的保持。
根据它的另一方面，本发明涉及发明的化合物，所述化合物以有效量用于药物或皮肤病用组合物中，用于预防和/或护理选自异位性皮炎和鱼鳞癣的病理原发性干燥皮肤。
根据它的另一方面，本发明涉及预防和/或护理皮肤和/或它的附属器的美容缺陷的美容方法，所述美容缺陷与有需要的个体中的表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关，所述美容方法包括至少向所述个体给予本发明至少有效量的至少一种化合物的步骤。
根据它的另一方面，本发明涉及通式(IIa)代表的化合物：
其中：-R1代表H，且
-R2代表饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基；或者
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表H；-OH；OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，或苯基，
-R3代表基团-OR11，其中R11代表H，或饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C2烷基；
-R4代表饱和的，直链或支链C1-C4，C2-C4，或者甚至C2-C3烷基，
-R和R’，相同或者不同，代表H或甲基，或者所述化合物的生理上可接受的盐。
根据它的另一方面，本发明涉及同样由通式(IIa)代表的化合物：
其中：
-R1代表H，且
-R2代表饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基；或者
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表H；-OH；OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，或苯基，
-R3代表基团-OR11，其中R11代表H，或饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C2烷基；
-R4代表饱和的，直链或支链C2-C4，或者甚至C2-C3烷基，
-R和R’，相同或者不同，代表H或甲基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
根据它的另一方面，本发明涉及美容的或者皮肤病用组合物，所述组合物包含在生理上可接受的媒介中有效量的如上且尤其在下文中定义的通式(IIa)的至少一种化合物。
从本发明的意义上说，术语“预防”是指减小所述现象出现的风险或者减小所述现象发生率。
从本发明的意义上说，本发明化合物的“有效量”是指在皮肤和/或皮肤附属器的缺陷或紊乱上发挥预防和/或护理作用，该化合物的量是足够且必需的，所述缺陷或紊乱与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关。这种用量可以由技术人员通过已知的任何方法确定，例如利用体外、间接体内或体内测试确定，例如临床试验。
从本发明的意义上说，“生理上或美容上或制药上可接受的媒介”是指与向人体，尤其是所述人的皮肤和它的附属器给予相兼容的媒介。
在本发明中，一定长度的烷基或烷氧基包含烷基或烷氧基的所有单个子区间(sub-ranges)，因此，非限制性地，C1-C12烷基或烷氧基包含C1-C12；C1-C11；C1-C10；C1-C9；C1-C8；C1-C7；C1-C6；C1-C5；C1-C4；C1-C3；C1-C2；C2-C4；或C2-C3烷基或烷氧基。
因此，C1-C4烷基或者烷氧基包含C1-C4；C1-C3；C1-C2；C2-C4；C2-C3或C3-C4烷基或烷氧基。
与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关的皮肤和/或它的附属器的缺陷或紊乱
本发明的化合物被发现尤其有利于预防和/或护理皮肤和/或它的附属器的缺陷或紊乱，所述缺陷或紊乱与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关。
根据这些紊乱或缺陷出现的强烈程度，它们可能起因于皮肤的美容紊乱或缺陷，或皮肤的病理性紊乱或缺陷。这种分类是技术人员的部分技能。
尤其本发明所述皮肤的紊乱或缺陷是与老化和/或干燥皮肤有关的那些紊乱或者缺陷。
根据一种实施方式，本发明的化合物特别适合预防和/或护理老化皮肤和/或皮肤老化迹象，表皮屏障功能的紊乱，或者干燥皮肤和/或皮肤干燥迹象。
老化皮肤
所述“老化皮肤”是指起因于随时间老化和/或光-诱导老化的皮肤的一般情况。
所述“皮肤老化迹象”是指皮肤外观的所有改变，所述改变为无论随时间老化和/或光-诱导老化作为原因而导致的改变。
根据与老化皮肤有关的皮肤紊乱出现的强烈程度，所述紊乱可能在于皮肤的美容紊乱或者皮肤的病理性紊乱。这种分类在技术人员掌握的技术范围内。
本发明中涉及的这些改变的实例包括老化导致的皮肤外观的任何改变，无论随时间的和/或光-诱导的老化，例如皱纹和细纹，干枯的皮肤，松弛的皮肤，缺乏弹性和/或色泽的皮肤，真皮的衰弱和/或胶原纤维的分解，导致皮肤松垂和有皱纹的外观。
根据一种优选的实施方式，本发明的化合物特别适于预防，减少和/或护理皱纹，细纹或微貌方面的退化。
本发明同样涉及皮肤的所有内部改变，该内部改变还没有以改变的外观中体现，例如，所有的皮肤内部退化，以及尤其由暴露在紫外线辐射中引起的弹性蛋白纤维，或弹性纤维的分解。
根据另一种优选的实施方式，本发明的化合物尤其适于增强皮肤的机械性能，更适于抗衡干枯的，松垂的，松弛的，凹陷的和/或衰弱的皮肤，和/或增强和/或恢复皮肤的弹性或紧致性。
根据另一种优选的实施方式，本发明针对的老化皮肤迹象可以选自皮肤的衰弱，紧致性的丧失，弹性的丧失，密度的丧失，皮肤中肌肉弹性的丧失，皮肤显著微貌的出现，细纹和/或皱纹的形成和/或出现，皮肤肤色方面的退化，皮肤干瘪的外貌，皮肤气味的退化，皮肤的凹陷，或皮肤的干枯。
优选地，本发明针对的老化皮肤迹象选自皮肤的衰弱，皮肤显著微貌的出现，细纹和/或皱纹的形成和/或出现，皮肤的凹陷，和皮肤的干枯。
更加优选地，本发明针对的老化皮肤迹象选自皮肤显著微貌的出现，细纹和/或皱纹的形成和/或出现，皮肤的凹陷，和皮肤的干枯。
更加优选地，本发明针对的老化皮肤迹象涉及表皮的衰弱，和/或表皮的紧致性，弹性，密度和/或肌肉弹性的丧失，和/或皱纹和细纹的形成。
干燥皮肤
所述“皮肤保湿”是指细胞和分子机制整体，所述机制提供和保持表皮和真皮中生理水分的量以及产生的水的量的存在。
根据一个方面，本发明目的在于保持或者甚至刺激这些机制的内稳态，从而促进和/或增强皮肤保湿。因此，根据一个方面，本发明适用于具有生理保湿状态的，也归类为正常的皮肤。
根据另一个方面，本发明目的在于恢复平衡和/或减少这些机制在内稳态方面的出现失衡的风险，从而预防和/或护理干燥皮肤和/或皮肤干燥迹象。
所述“干燥皮肤”是指表皮和/或真皮中的水分缺失导致的皮肤的一般状态。
所述“皮肤干燥迹象”是指表皮和/或真皮中的水分缺失导致的皮肤外观的所有改变。
根据皮肤缺水的表现程度，干燥皮肤可能显得触感粗糙，有皱纹，或者甚至覆盖鳞片。基本上，干燥皮肤可以体现在拉紧感和/或紧张感。
取决于脱屑严重程度，干燥皮肤表现为脱屑紊乱并可能不同的阶段。
当皮肤轻微干燥时，随着角质细胞不断地去除，这些鳞片丰富，但是肉眼几乎看不到。随着这种紊乱的恶化，这些鳞片在数量上越来越少，但是越来越能被肉眼看到；所述块(masses)可以包含数百个角质细胞，从而表现为或多或少的被称为鳞片的块。
皮肤的干燥可以是原发性的或者后天获得的。
在原发性干燥皮肤的情况下，存在可以区分的两种类别：病理性皮肤和非病理性皮肤。
异位性皮炎和鱼鳞癣基本上代表病理原发性干燥皮肤。它几乎与外部条件毫无关联并且它的起因是已知或未知的基因改变。影响皮肤保湿功能的已知的基因改变包括，例如转谷氨酰胺酶-1基因的改变或者丝聚合蛋白基因的改变。
根据一种实施方式，本发明的化合物尤其适于预防和/或护理选自异位性皮炎和鱼鳞癣的病理原发性干燥皮肤。
在非病理原发性干燥皮肤的情况下，干燥状态的严重程度本身可以取决于外部因素。这种皮肤类别包括老年皮肤(随着年龄的增长，以皮肤新陈代谢的普遍减少为特征)，脆弱的皮肤(对外部因素高度敏感且经常伴随红斑和红斑痤疮)，和普通干燥病(可能为基因起源，且主要表现在脸上，四肢和手背上)。
在获得性干燥皮肤的情况下，外部因素的介入是决定性因素，外部因素为例如暴露在化学试剂、不利的气候条件、太阳辐射或者某些护理疗法(例如，类维生素A)。在这些外部因素影响下，随后表皮可能变得暂时且局部干燥。这种外部影响可以影响任何类型的表皮。
不考虑起因，一般被干燥困扰的皮肤可能出现以下迹象：触感粗糙，且有鳞，以及减小的柔韧度和弹性。
干燥皮肤，也叫做“干燥病”，可以出现在任何年龄，且可以与病理条件无关。在这种情况下，它被称作“获得性”干燥。
但是，随着年龄的增长，干燥病，尤其对于女性变得越来越频繁且麻烦。到那时它称作老年干燥病。此外，在更年期期间，女性普遍忍受皮肤干燥的加剧，或许是因为这种现象的一个特征：激素紊乱。受影响最严重的那些区域是腿的下半部分，前臂的背部和手。
如上所述，获得性干燥可受到外部因素的影响。例如，寒冷，干燥和寒冷的天气可能促进干燥皮肤的出现。随后它被称作冬季干燥病。外源压力同样可以诱发皮肤干燥，所述外源压力例如，诸如阴离子清洁剂类型的化学起因，或者机械起因(摩擦，刮)。
根据一种实施方式，本发明的美容用途可有利地适于预防和/或护理老年或脆弱的干燥皮肤，或干燥病，尤其选自普通干燥病，老年干燥病和冬季干燥病。
根据一种实施方式，本发明中涉及的干燥皮肤可以是特别年轻的皮肤。
虽然没有研究证实干燥对基本上归因于年龄增长的皱纹和细纹的形成和起源具有任何影响，但是从视觉角度来看，干燥皮肤使这些特征更加明显。因此，干燥皮肤可以是有皱纹或细纹的年轻或年老皮肤。因此，继皮肤干燥后的皱纹或细纹与皮肤老化无关。
此外，从感观角度来看，皮肤干燥以拉紧感和/或瘙痒感为特征。由于明显的原因，这些表现不仅是不适，甚至疼痛的来源，而且具有不美的外观。
根据一种实施方式，本发明的美容用途可有利地适用于预防和/或护理干燥皮肤有关的瘙痒感和/或拉紧感。
本发明涉及的皮肤干燥迹象的实例包括干枯的皮肤，弹性、柔韧度和/或皮肤色泽的缺失，粗糙感，裂纹、脱屑的出现，鳞屑、或与干燥皮肤有关的皱纹和细纹的出现。
化合物
根据一种实施方式，本发明尤其涉及的化合物可以由如上定义的通式(Ia)或(Ib)中之一代表。
根据一种优选的实施方式，本发明的化合物可以由通式(Ia)代表，其中：
-R1代表H，
-R2代表H；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C12，更具体地C1-C6，或者甚至C2-C4烷基；或基团选自:
或
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表H；-NO2；-OH；-OR10；-CN；氟；Cl；I；Br；-CF3；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基；苯基；-OC(O)-R10；-O-Ph-X，其中X代表H，-OH，-NO2，氟，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷氧基或烷基；
-R3代表基团OR11，
-R4代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，C2-C4，或者甚至C2-C3烷基；或苯基，
-R10代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，且R11代表H；或饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，
-R和R’，相同或者不同，代表H或甲基，
或者所述化合物的生理上可接受的盐。根据另一种优选的实施方式，本发明的化合物可以由通式(Ia)代表，其中：
-R1代表H，
-R2代表H；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C12，更特别地C1-C6，或者甚至C2-C4烷基；或基团选自：
或
其中，R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表H；-OH；OR10；-CN；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基；
-R3代表基团-OR11，
-R4代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，C2-C4，或者甚至C2-C3烷基，
-R10代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，且R11代表H；或饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，
-R和R’，相同或不同，代表H或甲基，
或者所述化合物的生理上可接受的盐。
根据另一种优选的实施方式，本发明的化合物可以由通式(Ia)代表，其中：
-R1代表H，
-R2代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C6，或者甚至C2-C4烷基；或基团选自：
或
其中，R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表，H；-OH；-OR10；-CN；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C3烷基，其中R10为饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C3烷基，或为苯基，
-R3代表基团-OR11，其中R11为H，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，
-R和R’，相同或者不同，代表H或饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C3烷基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
根据另一种优选的实施方式，本发明的化合物可以由通式(Ia)代表，其中：
-R1代表H，
-R2代表饱和的，直链或支链C1-C6，或者甚至C2-C4烷基，且优选地代表甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，且优选为异丁基；基团
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表，H；-OH；-OR10；-CN，其中R10为饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C2烷基，且优选为甲基，或为苯基；或基团
其中R5，R6，R7，R8和R9代表H
-R3代表基团-OR11，其中R11为H，饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，
-R和R’，相同或者不同，代表H或饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C2烷基，且优选为甲基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
根据另一种优选的实施方式，本发明的化合物可以由通式(Ia)代表，其中：
-R1代表H，
-R2代表饱和的，直链或支链C1-C6，或者甚至C2-C4烷基，且优选地代表甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，且优选为异丁基；基团
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表H；-OH；OR10；-CN，其中R10为饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C2烷基，且优选为甲基，或为苯基；
-R3代表基团-OR11，其中R11代表H，饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，
-R和R’，相同或者不同，代表H或饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C2烷基，且优选为甲基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
更优选地，R2可以代表基团选自：
或
其中，R5和R9代表H以及R6，R7和R8彼此独立地代表，如上定义的基团且优选为H；-OH；-OR10；-CN，其中R10为饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C2烷基，且优选为甲基，或为苯基。
根据另一种优选的实施方式，本发明的化合物可以由通式(Ia)代表，其中：
-R1代表H，
-R2代表H，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C6，或者甚至C2-C4烷基，
-R3代表基团-OR11，其中R11为H，或直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，
-R4代表甲基，
-R和R’代表甲基，
或者所述化合物的生理上可接受的盐。
根据另一种优选的实施方式，本发明的化合物可以选自：
或者所述化合物的生理上可接受的盐。本发明提供同样由通式(IIa)代表的化合物：
其中：
-R1代表H，且
-R2代表饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基；或者
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表H；-OH；OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，或苯基，
-R3代表基团-OR11，其中R11代表H，或饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C2基；
-R4代表饱和的，直链或支链C1-C4，C2-C4，或者甚至C2-C3烷基，
-R和R’，相同或者不同，代表H或甲基，
或者所述化合物的生理上可接受的盐。
根据它的另一方面，本发明涉及例如由通式(IIa)代表的化合物：
其中：
-R1代表H，且
-R2代表饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基；或者
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表，H；-OH；OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基，或苯基，
-R3代表基团-OR11，其中R11代表H，或饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C2烷基；
-R4代表饱和的，直链或支链C2-C4，或者甚至C2-C3烷基，
-R和R’，相同或者不同，代表H或甲基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
本发明更特别地涉及例如选自以下的化合物：
或者所述化合物的生理上可接受的盐。
更优选地，本发明提供例如选自以下的化合物：
或者所述化合物的生理上可接受的盐。
根据一种实施方式，根据本发明，所述化合物(1)，(2)，(3)和(4)是优选的。更优选地，本发明中更特别涉及所述化合物(2)，(3)和(4)。
根据一种优选的实施方式，本发明的化合物可以选自化合物(2)和(4)到(8)。
本发明通式为(Ia)，(Ib)或(IIa)的化合物的生理上可接受的盐可以是通式为(Ia)，(Ib)或(IIa)的化合物与碱金属，碱土金属或铵形成的盐，所述盐包括利用有机铵碱获得的盐，或是通式为(Ia)，(Ib)或(IIa)的化合物与有机或无机酸形成的盐。
适于本发明的盐更加特别地可以是钠盐，钾盐，钙盐，或镁盐，例如四甲基铵或四乙铵的季铵盐，以及与氨形成的加成盐和与生理上可接受的有机胺形成的加成盐，所述有机胺例如为甲胺，二甲胺，三甲胺，乙胺，三乙胺，乙醇胺或三(2-羟乙基)胺。
通式为(Ia)，(Ib)或(IIa)的化合物与适于本发明的无机酸形成的盐可以利用盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸或磷酸获得。
通式为(Ia)，(Ib)或(IIa)的化合物与适于本发明的有机酸形成的盐可以利用羧酸和磺酸获得，所述羧酸和磺酸例如为甲酸，醋酸，草酸，柠檬酸，乳酸，苹果酸，琥珀酸，丙二酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲基磺酸，苯磺酸，或对甲苯磺酸。
相对于包含本发明化合物的组合物的总重量，本发明的化合物可以以0.01-10重量％的量使用，优选为0.1-5重量％。
本发明的化合物可以通过技术人员已知的任何方法获得。
更特别地，本发明的吡啶巴比妥酸衍生物可以利用能够一步合成的汉栖反应(Hantzsch reaction)获得。汉栖反应在文献中是已知的(尤其是Bioorg.Med.Chem.2005,13,6678-6684)，且如下图所示：
在惰性气氛下，利用冷却装置和装有磁搅拌的电炉，这些化合物可以使用莱德利(Radley)***得到。可以应用各种处理和提纯方法。
汉栖反应有时可能产生氧化的化合物：脱芳环的(dearylated)产物和/或脱氢的产物。因此，在某些情况下，可能利用例如NaВH4的还原剂实施补充还原步骤。
组合物
本发明的化合物有利地配制在通常可用于上述迹象和上述给药途径的任何剂型的组合物中。
根据本发明的组合物包含生理上或制药上可接受的媒介。
根据本发明的组合物可以口服，外敷，或皮内或皮下给药，且优选外敷给药。
根据一种实施方式，本发明的外用组合物可以优选地配制成适于护理皮肤和皮肤附属器的任何剂型，且可以采用药膏，面霜，溶液，凝胶，乳液，泡沫或含有推进剂，奶，香脂，粉末，浸渍垫，洗剂或悬浮剂的气溶胶组合物的形式。它们还可以采用微球或纳米球形式，或脂质或聚合囊泡或聚合贴剂和允许控释的水凝胶形式。根据所论的护肤迹象，这些组合物可以采用无水或含水形式。
用来外敷给药的组合物可以是含水的，含水-酒精的或油的溶液，以洗液或浆液形式的溶液或分散系，通过将脂肪相分散在水相(O/W)或(W/O)反之亦然而得到的液体或半液体稠度的奶乳状液，作为面霜或含水或无水凝胶，柔软的半固体或固体稠度的悬浊液或乳状液，多重(W/O/W或O/W/O)乳状液，微乳状液，纳米乳状液，微胶囊制品，微粒制品，或离子和/或非离子囊泡分散系，或蜡/水相分散系。
根据一种实施方式，本发明的组合物同样可以采用经皮体系的形式，所述经皮体系允许一种或多种活性物质通过皮肤主动或被动经皮释药，例如贴剂或凝胶贴剂(水凝胶)。
这些组合物依据通常的方法制备。
在本发明组合物口服给药的情况下，优选使用适于所述组合物类型的可吸收的媒介种类。因此，包衣片，明胶胶囊或片剂，悬浮剂，干态形式的口服补充剂和液体形式的口服补充剂，牛奶，酸奶，奶酪，发酵乳，发酵乳制品，冰激凌，谷物制品，发酵谷物制品，奶粉，婴儿和幼儿配方食品，糕点糖果，巧克力，谷类食品，或更具体为家畜的动物饲料，尤其适合作为食物媒介。
口服组合物是指例如营养品，保健食品，药妆品，或包含至少一种本发明的化合物的药物组合物。
本发明的口服组合物可以通过技术人员已知的任何通常的方法来配制。
本发明的口服组合物可以按技术人员已知的任何通常的方法配制，所述口服组合物用于生产可饮用的溶液，包衣片，明胶胶囊，凝胶剂，乳化液，吞咽或咀嚼的片剂，胶囊，尤其是软性或硬性胶囊，待溶解的颗粒，糖浆，固体或液体食物，和可控释的水凝胶，食物棒，压实或未压实的粉剂，液体悬浊液或溶液，糕点糖果，发酵乳，发酵奶酪，口香糖，牙贴或喷雾溶液。
根据所述护肤迹象，口服组合物可以采用无水形式或者含水形式。
此外，本发明的化合物可以利用通常用于这种口服组合物或食品补充剂的辅料和配料配制，所述辅料和配料即，尤其是脂肪和/或含水配料，湿润剂，增稠剂，防腐剂，调质剂，风味剂和/或包衣剂，和/或抗氧化剂。
作为口服组合物且尤其作为食品补充剂的配方剂和辅料在本领域是已知的，在这里不做详细地描述。
根据另一种实施方式，适于本发明的化合物可以皮下或皮内使用。
在这类用途情况下，适于本发明的活性物质可以包装成无菌含水或无水等渗溶液形式，分散系、悬浊液或乳状液形式，所述乳状液例如从无菌冻干粉末开始，适当情况下，给药前临时准备，随后在使用时配制成可注射的无菌溶液或分散系。
“无菌”是指能够保证表皮内和/或皮内和/或皮下给药要求的无害性的剂型。
适于本发明的组合物可以包含通常用在可注射无菌溶液领域中的任何辅料。
本发明的组合物可以利用任何技术和/或适于表皮内注射和/或皮内注射和/或皮下注射的注射器给药。因此，可以通过美索疗法进行这类注射。
对于皮内路径，可以参照***贴片(patch)给药。
本发明的组合物可以进一步包含任何配方剂或者美容上或皮肤病学上可接受的任何附加的活性物质。这些不同剂或活性物质的用量是通常在所述领域中使用的那些用量，且其确定为尤其不损害本发明化合物或本发明组合物要求的性能。
适于本发明的美容或皮肤病的活性物质可以选自保湿剂，原脱皮剂(pro-desquamating)，维生素，必需脂肪酸，羟基酸，硫酸化多糖，鞘脂类，UV吸收剂，抗氧化剂，抗痤疮剂，抗炎症剂，助晒剂(agents for tanning)(不存在UV辐射)，脱色剂，消光剂，蛋白质或蛋白质水解产物，益生菌，氨基酸，多元醇，尿素和它的衍生物，茉莉酸和它的衍生物，尿囊素，糖类和它的衍生物，水溶性维生素，植物提取物和羟基酸，视黄醇和它的衍生物，生育酚和它的衍生物，必需脂肪酸，神经酰胺，精油，水杨酸和它的衍生物，维生素D3和它的衍生物，类维生素A和它的衍生物，PPAR-伽马激动剂，预防脱发或刺激头发生长的试剂例如钾通道开放剂，抗头皮屑试剂，抗雄激素，玻色因(proxylan)和它的衍生物，和这些活性物混合物。
本发明的组合物可以包含通常用于该领域的任何配方试剂。适于本发明的配方试剂的实例包括亲水性胶凝剂，亲脂性胶凝剂，表面活性剂，填充剂，气味吸收剂，着色剂，成膜聚合物，例如挥发性或非挥发性油类的脂肪材料，糊状或固体形式的脂肪物质例如蜡或树胶，例如乙醇或丙二醇，或矿泉水和/或矿物质水的溶剂。
包装物
依据待包装组合物的剂型，技术人员自然地选出本发明的包装物。
因此，对于液体组合物，可以使用包含分配组合物装置的硬壳组成的容器。这些分配装置可以是利用可去除的盖关闭的简单孔口，或者与泵连接的按钮，所述泵能够使处在容器中的一部分组合物排出。液体形式的本发明的组合物同样可以以溶胶的形式包装在容器中。
半液体或糊状形式的本发明的组合物可以优选地包装在罐中，管装乳脂，或者包装在具有易弯曲或变形的壁且配有能够被可去除的盖关闭的孔口的容器中，所述组合物通过施加在壁上的压力经过孔口被排出，或者经过配有如前所示的按钮和泵的瓶被排出。
根据一种特定的实施方式，适于调节本发明组合物的包装物可以由玻璃，金属，合金，涂布纸制成，所述涂布纸例如为蜡涂布的纸，所述蜡涂布的纸例如为尤其具有作为天然防腐剂性能的涂布蜂蜡纸。
或者，本发明的组合物可以储存在真空条件下密闭不透气的隔间中，像例如通常使用在食物行业中的真空包装的砖形物。
包装物可以由至少部分塑料或其它合适的聚合材料制成。
根据一种特定的实施方式，所述包装物同样可以使用使组合物与任何光源隔离的材料制成。
所述包装物同样可以由至少部分隔热材料制成。这种类型的材料的实例包括织物，由硅涂布的玻璃纤维制成的织物，基于陶瓷纤维的纺织品，纤维素，聚苯乙烯，泡沫聚苯乙烯和包装膜。冷却的液体或凝胶同样可以用作隔热材料。
根据一种优选的实施方式，所述包装物是一次性使用的且施用前由顾客直接打开。
根据一种实施方式，以固体形式配置的本发明的组合物可以包装在例如罐中或容纳棒状物的管中，例如口红管。
美容护理方法
如上所示，本发明涉及为表现出或者可能表现出皮肤和/或皮肤附属器的美容缺陷或紊乱的人而设定的美容方法，尤其如上定义的所述美容缺陷或紊乱与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关。
本发明的方法可以进一步包括所述美容紊乱的减少或者甚至消失的观察步骤。
本发明的方法可以优选外敷，口服，皮内，表皮内或皮下使用。
更优选地，本发明的方法外敷或者口服使用。
本发明的方法可以外敷使用，尤其是应用到皮肤或者它的附属器上至少一层美容或皮肤病用组合物，尤其是如上定义的美容组合物，所述美容或皮肤病用组合物包含作为活性成分的至少一种本发明的化合物。尤其在脸部或颈部和肩膀的皮肤，头皮，嘴唇，头发，睫毛或指甲上，可以以例如面膜形式应用。
特别地，本发明的美容方法可以口服使用，特别地通过给予至少一种食物组合物作为美容用途，更特别地是给予如上定义食物组合物作为美容用途，所述食物组合物包含作为活性成分的本发明的至少一种化合物。
本发明的美容方法可以按日使用，例如以每天一次给予或一天两次给予的形式，所述一天两次给予例如为早上一次且晚上一次。
本发明的美容方法可以使用一个星期到几个星期，或者甚至几个月不等的一段时间，且此外，许多个月或者甚至许多年的非处理时期之后，这个时间可以重复。
作为实施例，例如，本发明的化合物可以每天给予两次到三次，或更多，且经过至少4个星期，或者甚至4到15个星期的长期给予，适当情况下伴随一个或更多时期的中断。
本发明的方法可以有利地包括在时间上，同时、相继或分别组合给予本发明组合物和区别于本发明的组合物的附加的美容或皮肤病用组合物以用于头皮的护理。
附加的美容或皮肤病用组合物可适于本发明，其明显的条件为所述附加的美容或皮肤病用组合物与本发明组合物的结合不会损害后者组合物所需的性质。基于他的或她的知识，技术人员知道怎样评估那些可能可能适合的附加的美容或皮肤病用组合物。
除非另有说明，在以下描述和实施例中，以“…和…之间”的形式记载的百分比是重量百分比并且值的范围包括规定的上界点和下界点。
在成形之前，在技术人员容易确定的顺序和条件下，混合所述配料。
用于本发明组合物中的所述配料的用量和性质由技术人员调整，以免显著地损害本发明组合物要求的性质
作为说明给出以下的实施例，并不限制本发明的范围。
附图说明
图1：说明利用本发明化合物进行***处理5天后，第13天(d13)的EpiskinTM模型的HES观察结果。
图2：说明基于在缺失或存在本发明化合物的条件下处理的EpiskinTM样品，进行的Ki67免疫标记。
图3：说明基于在缺失或存在本发明化合物的条件下处理的EpiskinTM样品，进行的CD44免疫标记。
实施例
实施例1
化合物(1)到(4)和(7)的合成
在惰性气氛下，利用冷却装置和装有磁搅拌的电炉，本发明(1)到(4)的化合物可以通过使用莱德利***得到。可以应用处理和提纯两种方法。
步骤-化合物(1)
装置：放置在氮气氛中的装有磁搅拌的莱德利管。将苯甲酰乙酸乙酯，3-苯氧基苯甲醛和6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶悬浮在乙酸中。回流所述悬浮液。然后观察到反应介质完全溶解，随后所述化合物逐渐形成。通过薄层色谱(DCM/MeOH 90/10)监控反应的进展。
处理和提纯
方法A
用乙醇/水混合物(1/1)，然后用乙醇充分冲洗的玻璃料过滤器板上，过滤异构反应混合物。随后，将所述化合物在减压条件下且在P2O5存在下进行干燥。
在丙酮(30V)中，将在玻璃料过滤器板上过滤且然后在减压条件下干燥的固体研磨20分钟。
方法B
对于某些反应混合物，所需产品甚至在冷却条件下不沉淀。在那种情况下，通过与甲苯共蒸发，将混合物浓缩到干燥，然后将残渣通过硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇梯度)，然后在异丙醚中研磨。经过在玻璃料过滤器板上的过滤和在减压条件下P2O5的干燥后，沸水中最后的研磨产生所需化合物。
产品的分析记录：
化合物(1)
所用的反应物：苯甲酰乙酸乙酯，3-苯氧基苯甲醛，6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶。通过方法B纯化(所需的几个色谱操作)。
平均产率:7.8％；黄色固体。
1НNMR(300МНz,DMSO-d6):一致。
LC/MS：柱：x-terra MS C184.6*150mm，5μm，HCOOH/MeCN，tr＝12.56分钟，210.0nm处>98％；质量ESI+：[M+Na]+＝510.0；ESI-：[M-H]-＝508.0。
化合物(2)
所用反应物:乙酰乙酸乙酯，3-苯氧基苯甲醛，6-氨基-1,3-二甲基尿嘧啶。方法B纯化。
平均产率:36％；白色固体。
1НNMR(300МНz，DMSO-d6):一致。
LC/MS:柱:x-terra MS C184.6*150mm，5μm,HCOOH/MeCN，tr＝12.16分钟，210.0nm处>99％；质量ESI+:[M+N]+＝448.2，[M+Na]+＝471.3；ESI-:[M-H]-＝446.2。
化合物(3)
所用反应物:乙酰乙酸乙酯，苯甲醛，6-氨基-1,3-二甲基尿嘧。通过方法B纯化。
平均产率：58％；白色固体。
1НNMR(300МНz，DMSO-d6):一致。
LC/MS:柱:x-terra MS C184.6*150mm，5μm，HCOOH/MeCN，tr＝10.57分钟，253.9nm处>99％；质量ESI+:[M+N]+＝356.3，[M+Na]+＝378.2；ESI-:[M-H]-＝354.2。
化合物(4)
所用反应物：乙酰乙酸乙酯；3-甲基丁醛，6-氨基-1,3-二甲基尿嘧。通过方法B纯化。
平均产率：44％；白色固体。
1НNMR(300МНz，DMSO-d6)：一致。
LC/MS:柱:x-terra MS C184.6*150mm,5μm，HCOOH/MeCN，tr＝11.29分钟，251.6nm处>99％；质量ESI+：[M+N]+＝336.3，[M+Na]+＝358.3：ESI-：[M-H]-＝334.3。
化合物(7)
所用反应物：乙酰乙酸乙酯，丙基乙醛，6-氨基-1,3-二甲基尿嘧。通过方法A纯化。
平均产率：18％；米黄色固体。
1НNMR(300МНz，DMSO-d6)：一致。
Mass ESI+:[M+H]+＝308，[M+Na]+＝330；ESI-:[M-H]-＝306。
实施例2
本发明的化合物在体外皮肤模型上的表征
所述研究进行3阶段：
-首先模仿且合成的分子被用于处理EpiskinTM再生的表皮的试剂盒。
-然后进行组织学切片和细胞提取物上的蛋白质研究。
-在第二阶段，在RealSkinTM模型上评估精选的分子。
材料&方法
EpiskinTM再生的表皮
从Episkin公司收到的处于再生六天的再生表皮，收到后，将其放回***(再现)在培养器中的3.5ml分化培养基(EpiskinTM培养基)中培养48小时(37℃，5％CO2)。
所述表皮随后与测试化合物***地接触。所述EpiskinTM分化培养基被含有具有置于最终0.1％的DMSO媒介中的测试化合物的分化培养基取代。所述表皮被放回到培养器中培养48小时。在培养器中培养进行另一个72小时的新的***性处理。
对于在EpiskinTM上的处理，在使用时，通过称量且溶解在10mM的DMSO中，准备每个测试化合物，然后所述测试化合物被用于处理3个再生表皮样品。此外，测试下的每一个化合物最终在培养基中以1和10μM使用(0.1％最终DMSO)。所用的阳性对照是维生素D3，视黄醇和卡泊三醇(维生素D3类似物)。
取出所述表皮(每个处理3个表皮)用于组织学分析和蛋白质提取(一个再生表皮被用于组织学研究和蛋白质提取)。
组织制备
根据标准方案，使用HES(苏木精-曙红-番红)在用蜡包埋的样品组织切片上着色，进行处理后的再生表皮的形态控制(甲苯浴：15分钟3次；100°乙醇浴：一分钟两次；95°乙醇浴：1分钟；在水浴中冲洗；苏木精浴：2分钟一次；在水浴中冲洗；在盐酸浴中短暂的浸泡；用水冲洗；曙红浴：一分钟一次；用水冲洗；在100°乙醇浴中短暂的浸泡；番红浴(5分钟)；在100°乙醇浴中短暂的浸泡；甲苯浴：2分钟3次)。
荧光标记
将表皮样品封闭在OCT中，在液氮中冷冻且随后储存在-80℃下。使用低温恒温器将产生的块切成7μm厚度，且在等待标记期间将切片干燥且储存在-20℃下。对于所选标记，所用抗体和它们的稀释如下表所列：
Ki67抗小鼠抗体 Novocastra MM1 稀释1/20
CD44抗小鼠抗体 R&D***BBA11 稀释1/100
α6整合素小鼠抗体 BD Pharmingen 555734 稀释1/50
结果
形态观察
图1说明利用化合物(4)进行***处理5天后，第13天(d13)的EpiskinTM模型的HES观察结果。
观察到的关于表皮一般结构的效果说明本发明的化合物引发且刺激更厚的角质层的加速形成。
免疫标记的结果
为荧光标记所选的标记如下：
-Ki67提供关于基层细胞增殖的任何改变的信息，且
-CD44提供关于活跃层(living layer)新陈代谢的任何改变的信息和增殖/分化平衡方面的任何改变的信息。
a.Ki67
图2示出了利用本发明的化合物(4)的结果，其体现出本发明的化合物引发Ki67标记的强劲增长，且因此被赋予强的原增殖性能(pro-proliferative)。
b.CD44
图3示出了利用本发明的化合物(4)的结果，其体现出本发明的化合物引发CD44的增长，相当于类维生素A效果。
结果汇总表
上述详细的结果被总结在下表中。根据每个监控的参数，在那些测试的化合物(效果高于或低于参照物的效果)中，最活跃的化合物的等级通过星号显示。
通常，所述效果被认作最高浓度(10μM)的效果。一些化合物在低测试浓度(1μM)显示出效果。在该表中考虑到相应类别这一点。
化合物 HES Ki67 CD44
维生素D3 0 0/- 0/+
视黄醇(100μM) 0 0 +
卡泊三醇 ++ -- --
(2) 0 + 0
(4) 0 + ++(*)
表中的缩写词：
HES＝苏木精-曙红-番红(H.E.S.)
上述结果表明本发明的化合物被赋予类维生素A型性质，所述类维生素A型性质尤其优选用于预防和/或护理皮肤和/或皮肤附属器的缺陷或紊乱，所述缺陷或紊乱与表皮细胞的分化和/增殖的失衡有关，且尤其优选预防和/或护理老化皮肤，和/或皮肤老化迹象，表皮屏障功能的紊乱或干燥皮肤和/或皮肤干燥迹象。
实施例4
美容霜
根据标准方案，制备水包油乳剂型的面部护理面霜，包括：
(％以重量计的活性物质)：
实施例5
抗衰老凝胶
根据标准方案，制备皮肤的抗衰老凝胶包括：
(％以重量计的活性物质)

Claims (18)

1.有效量的通式(Ia)或(Ib)之一代表的至少一种化合物作为预防和/或护理皮肤和/或皮肤附属器的美容缺陷的试剂的美容用途，所述美容缺陷与表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关：
其中：
-R1代表H；-C(O)R10，其中R10为饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基，或为苯基；
-R2代表H，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C12烷基基团；或基团选自：
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表，H；-NO2；-OH；OR10；-CN；氟；Cl；I；Br；-CF3；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；苯基；-OC(O)-R10；-O-Ph-X，其中X代表H，-OH，-NO2，氟，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷氧基或烷基；其中R10为如上定义，
-R3代表基团-OR11，其中R11为H，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基，或苯基，
-R4代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，
-R和R’，它们相同或者不同，代表H或直链或支链C1-C4烷基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述用途，其中所述化合物的通式为(Ia)，其中：
-R1代表H，
-R2代表H；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C12烷基基团；或基团选自：
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表，H；-NO2；-OH；OR10；-CN；氟；Cl；I；Br；-CF3；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；苯基；-OC(O)-R10；-O-Ph-X，其中X代表H，-OH，-NO2，氟，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷氧基或烷基；
-R3代表基团OR11，
-R4代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，
-R10代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，且R11代表H；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，
-R和R’，它们相同或不同，代表H或甲基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物的通式为(Ia)，其中：
-R1代表H，
-R2代表H；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C12烷基基团；或基团选自：
其中，R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表H；-OH；OR10；-CN；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4，或者甚至C2-C3烷基；或苯基；
-R3代表基团-OR11，
-R4代表饱和的，直链或支链C1-C4烷基，
-R10代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，且R11代表H；饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或苯基，
-R和R’，它们相同或者不同，代表H或苯基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
4.根据前述权利要求任意一项所述的用途，其中，所述化合物的通式为(Ia)，其中：
-R1代表H，
-R2代表H，饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C6烷基基团，
-R3代表基团-OR11，其中R11为H，或直链或支链C1-C4烷基，
-R4代表甲基，
-R和R’代表甲基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述化合物选自：
或所述化合物的生理上可接受的盐。
6.根据前述权利要求任意一项所述的用途，其中相对于包含所述化合物的组合物的总重量，所述化合物的用量为0.01-10重量％，优选为0.1-5重量％。
7.根据前述权利要求任意一项所述的用途，所述用途为预防和/或护理老化皮肤和/或皮肤老化迹象，表皮屏障功能的紊乱，或干燥皮肤和/或皮肤干燥的迹象。
8.根据前述权利要求任意一项所述的用途，所述用途为预防，减少和/或护理皱纹，细纹，或微貌方面的退化。
9.根据前述权利要求任意一项所述的用途，所述用途为增强所述皮肤的机械性能，优选地抗衡干枯的，松垂的，松弛的，凹陷的和/或衰弱的皮肤，和/或增强和/或恢复皮肤的弹性或者紧致性。
10.根据前述权利要求任意一项所述的用途，其中皮肤老化的迹象选自皮肤的衰弱，紧致性的丧失，弹性的丧失，密度的丧失，肌肉弹性的丧失，皮肤显著微貌的出现，细纹和/或皱纹的形成和/或出现，皮肤肤色的退化，皮肤干瘪的外观，皮肤气味的退化，皮肤的凹陷，或皮肤的干枯。
11.根据权利要求1-7中任意一项所述的用途，所述用途为预防和/或护理老年或脆弱的干燥皮肤，或干燥病，尤其选自普通干燥病，老年干燥病，和冬季干燥病。
12.根据权利要求1-7和11中任意一项所述的用途，所述用途为预防和/或护理瘙痒的和/或拉紧感的干燥皮肤。
13.根据权利要求1-7和11和12中任意一项所述的用途，其中皮肤干燥的迹象选自干枯皮肤，皮肤的弹性、柔韧度和/或皮肤色泽缺失，粗糙感，裂纹的出现，脱屑，鳞屑的出现，或与皱纹和细纹有关的干燥皮肤。
14.如权利要求1-6中任意一项所定义的化合物以有效量存在于药物或皮肤病用组合物中以预防和/或护理选自异位性皮炎和鱼鳞癣的病理原发性干燥皮肤。
15.预防和/或护理皮肤和/或皮肤附属器的美容缺陷的美容方法，所述美容缺陷与需要美容方法的个体的表皮细胞的分化和/或增殖的失衡有关，所述美容方法包括至少一步给予所述个体至少有效量的权利要求1-6中任意一项所定义的至少一种化合物的步骤。
16.通式(IIa)代表的化合物：
其中：
-R1代表H，且
-R2代表饱和的，直链或支链C1-C4烷基；或
其中R5，R6，R7，R8和R9彼此独立地代表H；-OH；-OR10，其中R10代表饱和的或不饱和的，直链或支链C1-C4烷基，或苯基，
-R3代表基团-OR11，其中R11代表H，或饱和的或非饱和的，直链或支链C1-C2烷基；
-R4代表饱和的，直链或支链C2-C4烷基，
-R和R’，它们相同或不同，代表H或甲基，
或所述化合物的生理上可接受的盐。
17.一种化合物，其选自：
或所述化合物的生理上可接受的盐。
18.一种美容或皮肤病用组合物，其包含在生理上可接受的媒介中的有效量的至少一种如权利要求16或17所定义的化合物。
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