TW202410892A - 包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的口服複合調合物 - Google Patents
包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的口服複合調合物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202410892A TW202410892A TW112145108A TW112145108A TW202410892A TW 202410892 A TW202410892 A TW 202410892A TW 112145108 A TW112145108 A TW 112145108A TW 112145108 A TW112145108 A TW 112145108A TW 202410892 A TW202410892 A TW 202410892A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- oral
- composite formulation
- api
- dissolution
- indol
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 68
- 239000002131 composite material Substances 0.000 title claims abstract description 60
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 title 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 43
- JLQQRYOWGCIMMZ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-cyano-1-propan-2-ylindol-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C2N(C(C)C)C=C(C#N)C2=CC=1N1C=C(C(O)=O)C=N1 JLQQRYOWGCIMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 31
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 17
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 claims description 12
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 7
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000781530 Homo sapiens Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthine Chemical compound O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 4
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 2
- 238000004704 ultra performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 description 2
- IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 4-Carboxypyrazole Chemical compound OC(=O)C=1C=NNC=1 IMBBXSASDSZJSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123769 Xanthine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011978 dissolution method Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- -1 glidants Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- ZAPXGKVOIFARAC-UHFFFAOYSA-M sodium;acetate;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].CC([O-])=O ZAPXGKVOIFARAC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000009475 tablet pressing Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000003064 xanthine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本發明關於口服複合調合物,其包含選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽之API且不包含pH修飾劑作為賦形劑。
因為根據本發明的該口服複合調合物不包含pH修飾劑,所以儘管包含高含量的API,仍具有高水平的溶解率以及增強的給藥便利性和生產力的優點。
Description
本發明關於包含高含量的1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸)且具有極佳的平均溶解率的口服複合調合物,其不包含pH修飾劑。
黃嘌呤氧化酶為將次黃嘌呤轉化成黃嘌呤且亦將所形成的黃嘌呤轉化成尿酸的酵素,且抑制黃嘌呤氧化酶活性的物質可有效地治療與尿酸積累有關的疾病,諸如高尿酸血症、痛風、心衰竭和心血管疾病。
另一方面,關於抑制黃嘌呤氧化酶活性的物質,韓國專利公開案第1751325號(專利文件1)提供1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(以下式1)及該化合物之製備方法;及韓國專利公開案第1424013號(專利文件2)提供使用各種溶劑獲得的各種類型之晶形及其製備方法。
在口服複合調合物(尤其為口服膠囊或錠劑)的例子中,為了增加pH專一性藥物吸收,通常使用藉由添加pH修飾劑以增加在所欲pH下的溶解度而誘導在特定pH下的藥物釋放之方法。另外,除了使用pH修飾劑以外,亦以各種防止在特定pH下吸收或釋放之方法來控制藥物釋放,諸如腸溶性包膜和腸溶性包膠,其防止在到達小腸前被胃酸溶解或釋放,以便誘導在小腸中吸收,小腸為藥物的主要吸收器官。
就此而言,當pH修飾劑包括在口服複合調合物中或添加腸溶性包膜時,則另外包括賦形劑或包膜層。因此,在包含高劑量活性醫藥成分(API)的口服複合調合物中包含此等pH修飾劑或腸溶性包膜層的例子中,可能增加錠劑或膠囊尺寸,從而存在有降低患者給藥便利性以及增加生產成本的問題。
關於此點,在包含以上式1之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽作為高含量活性醫藥成分(API)的口服複合調合物中,有需要開發包含最少的賦形劑且在pH 6.8 (其為所欲的溶解pH)展現高溶解率,從而具有極佳的患者給藥便利性和生產力的口服複合調合物。
[先前技術文件]
[專利文件]
(專利文件1) 1.韓國專利公開案第1751325號(2017年6月21日),標題“作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之有效的新穎化合物、其製備方法及含有其的藥物組成物”。
(專利文件2) 2.韓國專利公開案第1424013號(2014年7月22日),標題“1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸晶形及其製造方法”。
[技術問題]
本發明之目的在於獲得在pH 6.8之所欲pH下具有特別高的溶解率,且同時包含高含量的1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽作為API的口服複合調合物。
[技術解決辦法]
本發明提供口服複合調合物,其包含作為API的1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽及賦形劑,且特別地在所欲pH下具有特別高的溶解率,即使在賦形劑中不包含pH修飾劑或腸溶性包膜層,及提供口服複合調合物之製備方法。
在本發明的口服複合調合物中,當使用900 ml之pH 6.8緩衝液作為溶解介質及使用具有50 rpm之旋轉速度的攪棒時,在15分鐘時的溶解率為65%或更高,在30分鐘時的溶解率為80%或更高,及在60分鐘時的溶解率為90%或更高。
在本發明的口服複合調合物中所包括之API的含量為每一複合調合物含有50 mg、100 mg或200 mg。
本發明的口服複合調合物係用於治療或預防黃嘌呤氧化酶相關疾病,該疾病係選自由下列所組成之群組:高尿酸血症、痛風、心衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、腎疾病、發炎和關節疾病及發炎性腸道疾病。
[有利的效應]
因為包含根據本發明之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽作為API的口服複合調合物即使不包含pH修飾劑或腸溶性包膜層在pH 6.8之所欲pH下仍具有顯示特別高的溶解率之溶解性質,所以藉由使用最少量的添加劑及製程簡化之高生產力及由於小的重量或尺寸的患者給藥便利性是可預期的。
[最佳模式]
本發明將於下文更詳細說明。
除非另有其他定義,否則本發明所使用之所有技術術語具有與熟習本發明之相關領域的技術人員常理解的相同意義。另外,於本說明書中說明較佳的方法或樣品,但類似或等效的方法或樣品亦包含在本發明之範圍內。在本說明書中以參考說明之所有文獻的內容係以參考其全文併入本說明書中。
在本發明中,術語「溶解」及「釋放」係指將口服複合調合物根據韓國藥典中的溶解測試方法使用攪棒方法之溶解測試方法溶解於緩衝液中的現象,且溶解率或平均溶解率係藉由分析溶解在緩衝液中的API濃度來確認。在本說明書中,術語「溶解」及「釋放」具有相同的意義且可互換使用而彼此沒有區別。
在本發明中,術語「口服複合調合物」可為本技術中已知的任何調合物,例如錠劑、膠囊、顆粒、粉劑、口服溶液、糖漿或藥丸,但不限於此。在本發明之實例中所使用的口服複合調合物為包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸之API及醫藥上可接受的添加劑之錠劑或膠囊。
在本發明中,術語「醫藥上可接受的鹽」係指化合物的鹽形式,其不對投予化合物之生物體引起嚴重的刺激且不損害化合物的生物活性及物理性質。在本發明的口服複合調合物中所包括之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(其為API)可以常規方法轉化成其鹽。
本發明之術語「人類黃嘌呤氧化酶相關疾病」係指可藉由抑制人類黃嘌呤氧化酶來治療或預防之疾病,且包括例如高尿酸血症、痛風、心衰竭、心血管疾病、高血壓、糖尿病、糖尿病相關併發症、腎疾病、關節疾病、發炎性腸道疾病及類似者,但不限於上述疾病。糖尿病相關併發症的實例包括高脂血症、動脈硬化、肥胖、高血壓、視網膜病變、腎衰竭及類似者。
術語「治療」意指當在顯示出症狀發作的個體中使用時停止或延遲疾病的進展,及術語「預防」意指當在未顯示出症狀發作但處於其高風險的個體中使用時停止或延遲症狀發作的徵兆。
在本發明中,對口服複合調合物進行各種研究,該口服複合調合物具有以溶解率表示之極佳或良好的生物可利用性,同時包含高含量的選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽之API。
由於以各種方式不斷的研究以增加API的含量且維持或增加包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽作為API的口服複合調合物之物理性質,因此本發明者開發出在pH 6.8之所欲pH下可以特別高水平溶解的口服複合調合物,即使不包含pH修飾劑,或不包含額外的腸溶性包膜之未包膜錠劑及膠囊。
在此例子中,因為其不包含pH修飾劑或腸溶性包膜層作為可包括在口服複合調合物中的賦形劑,所以有利的是可藉由包含最低含量的賦形劑來增加給藥便利性和生產力。
因此,本發明提供具有高溶解率的口服複合調合物,其包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽及不包含pH修飾劑或腸溶性包膜層作為賦形劑。口服複合調合物可為錠劑或膠囊。
在製備口服複合調合物時,添加各種類型之醫藥上可接受的賦形劑以最佳化基本物理性質,諸如製錠性質、硬度、易碎性和流動性。除此以外,口服複合調合物為了產生作用必須先通過包括胃的消化系統,且胃可引起API在pH 1至2的強酸性環境中降解,所以正在研究各種釋放控制方法以防止口服複合調合物在酸性環境中溶解(或釋放)。
口服複合調合物之釋放控制方法的代表性方法包括在口服複合調合物的外部包含腸溶性包膜層以防止在酸性環境中溶解、或使用pH修飾劑以在所欲的pH環境中溶解、或使用各種類型之聚合物的持續釋放技術。然而,所有該等方法具有缺點,因為使用額外的賦形劑或添加包膜層會由於增加調合物的尺寸而降低給藥便利性,以及會由於製造方法中的額外製程而降低生產力。
本發明的口服複合調合物為具有極佳的溶解率的口服複合調合物,即使不包含pH修飾劑或腸溶性包膜層。
本發明提供口服複合調合物,其i)包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽作為API,ii)不包含pH修飾劑或腸溶性包膜層,及提供口服複合調合物之製備方法。
因為當使用pH 1.2緩衝液或pH 4.5緩衝液作為溶解介質時,本發明之未包膜狀態的口服複合調合物幾乎不溶解,所以本發明的口服複合調合物不需要腸溶性包膜層。另外,當使用純化水作為溶解介質時,本發明的口服複合調合物在60分鐘時具有少於10%之非常低的溶解率。
在本發明的口服複合調合物中,當使用900 ml之pH 6.8緩衝液作為溶解介質及使用具有50 rpm之旋轉速度的攪棒時,未包膜之錠劑在15分鐘時的溶解度為65%或更高,在30分鐘時的溶解度為80%或更高,及在60分鐘時的溶解度為90%或更高。因此,因為本發明的口服複合調合物即使不包含pH修飾劑仍在pH 6.8之所欲pH下展現具有非常特佳的溶解率之功效,所以基於此功效亦可預期其生物可利用性極佳。
綜合該等結果,可預測本發明的口服複合調合物幾乎不在胃中溶解,但是特別地在腸中溶解且於體內吸收。
在本發明中,口服複合調合物另外包含一或多種選自醫藥上可接受的稀釋劑、崩解劑、助滑劑、潤滑劑及類似者的賦形劑作為賦形劑。
可使用那些本技術中常用的已知賦形劑中任一者作為賦形劑,諸如稀釋劑、崩解劑、助滑劑和潤滑劑。稀釋劑的使用量以口服複合調合物總重量為基礎可為30至50重量%、40至50重量%、或45至50重量%。崩解劑的使用量範圍以口服複合調合物總重量為基礎可為1至10重量%或1至5重量%。助滑劑的使用量範圍以口服錠劑總重量為基礎可為0.1至5重量%、0.2至3重量%、或0.3至2重量%。潤滑劑的使用量範圍以口服複合調合物總重量為基礎可為0.1至10重量%、0.3至5重量%、或0.5至4重量%。
例如,稀釋劑可選自但不限於由下列所組成之群組:微晶型纖維素(MCC)、乳糖單水合物、乳糖無水物、乳糖、澱粉、甘露醇、羧甲基纖維素、山梨醇及其組合。崩解劑可選自但不限於由下列所組成之群組:低取代之羥丙基纖維素、交聯聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)、澱粉羥乙酸鈉、F-melt及其組合。助滑劑可選自但不限於由下列所組成之群組:滑石、二氧化矽及其混合物。潤滑劑可選自但不限於由下列所組成之群組:硬脂酸鎂、二氧化矽、滑石、輕質無水矽酸、反丁烯二酸硬脂酯鈉(sodium stearyl fumarate)及其組合。
口服複合調合物可每天投予一次且可每天服用。
在口服複合調合物中所包括的API含量以口服複合調合物總重量為基礎為30至50重量%、35至50重量%、40至50重量%、45至50重量%、30至45重量%、35至45重量%、40至45重量%、30至40重量%、或35至40重量%。
可包括的API量為每單位劑型50至500 mg、50至400 mg、50至300 mg、50至200 mg、50至100 mg、100至500 mg、100至400 mg、100至300 mg、100至200 mg、200至500 mg、200至400 mg、200至300 mg、300至500 mg、或300至400 mg。
可包括的API量為例如每單位劑型50 mg、100 mg、150 mg、200 mg、300 mg、400 mg、或455 mg。
在口服複合調合物中所包括的API含量可為95%至105%、96%至105%、97%至105%、98%至105%、99%至105%、100%至105%、95%至100 %、96%至100%、97%至100%、98%至100%、或99%至100%。另外,API含量可為95%或更多、96%或更多、97%或更多、98%或更多或99%或更多,且可為105%或更少、104%或更少、103%或更少、102%或更少、101%或更少、或100%或更少。
本發明提供用於治療或預防人類黃嘌呤氧化酶相關疾病的口服複合調合物,其包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽作為API及不包含pH修飾劑或腸溶性包膜層作為賦形劑。
本發明提供使用口服複合調合物治療或預防人類黃嘌呤氧化酶相關疾病之方法,該口服複合調合物包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽作為API及不包含pH修飾劑或腸溶性包膜層作為賦形劑。
本發明提供製備用於治療或預防人類黃嘌呤氧化酶相關疾病的口服複合調合物之用途,該口服複合調合物包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽作為API及不包含pH修飾劑或腸溶性包膜層作為賦形劑。
除非另有其他指示,否則應理解在說明書及申請專利範圍中所使用的所有數字在所有情況下皆以術語「約」而為可修飾的,無論是否引用。亦應理解在說明書及申請專利範圍中所使用的精確數字構成本揭示之附加實施態樣。已致力於確保實施例中所揭示之數值的準確性。然而,所有的測量值可能固有地包括自其各自的測量技術中所測量的標準偏差所產生的特定誤差值。
[試驗例及實施例]
在實施例及比較例中的各種評估係如下執行。
實施例及比較例的口服錠劑係使用如以下表1中所示之對應含量的成分製備成未包膜之錠劑(實施例1及比較例1和2),及口服膠囊係使用如以下表2中所示之對應含量的成分製備成膠囊(實施例2及比較例3和4)。
口服錠劑(未包膜之錠劑)係以下列的製備方法製備。
將1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(API)與助滑劑混合且接著研磨以製備第一混合物。在此之後,將稀釋劑、崩解劑與潤滑劑(彼等為不包括在第一混合物中的成分)混合且接著研磨以製備第二混合物。
在第一混合物與第二混合物混合後,在5.0 kN之預壓力及14至15 kN之主壓力的條件下使用旋轉壓錠機(Modul P,GEA, Belgium)執行壓錠以製備未包膜之錠劑。
用作為潤滑劑之PRUV®為商品名稱,且其成分為反丁烯二酸硬脂酯鈉。
口服膠囊係以下列的製備方法製備。
將1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸(API)與稀釋劑混合且接著研磨以製備第一混合物。在此之後,將潤滑劑(其為不包括在第一混合物中的成分)混合且接著研磨以製備第二混合物。
第二混合物係藉由使用膠囊裝填機(手動或自動)將430.0 mg放入膠囊中來製備。
[溶解率分析]
先前製備的未包膜之錠劑係根據韓國藥典(第十版)中的溶解測試方法使用下列實施例及比較例之溶解試驗溶液(溶解介質)進行溶解測試。溶解方法係使用根據韓國藥典中的溶解測試方法之攪棒方法以50 rpm之攪拌速度及37±0.5℃之溶解溫度執行。
在實施例1中,先前製備的未包膜之錠劑的溶解率係在900 ml之pH 6.8磷酸鹽緩衝液/水混合物(1:1)中測量,該混合物為韓國藥典中的溶解測試方法之第二溶液。
在比較例1中,1000 ml之第一溶液係藉由將7.0 ml之氫氯酸及水溶解在2.0 g之氯化鈉中來製備,其為韓國藥典中的溶解測試方法之第一溶液,且接著先前製備的未包膜之錠劑的溶解率係使用900 ml之第一溶液來測量。第一溶液具有pH 1.2,且氫氯酸具有0.1 mol/L之濃度且為無色及透明的。
在比較例2中,1000 ml之緩衝液係藉由將2.99 g之乙酸鈉水合物(三水合物)及1.66 g之乙酸酐溶解在水中來製備,pH 4.5。先前製備的未包膜之錠劑的溶解率係使用900 ml之pH 4.5緩衝液作為溶解介質來測量。
在分析條件中,將溶解試驗中獲得的溶液通過0.45 μm薄膜過濾器過濾,且作為API之1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的濃度係使用UPLC方法分析。具體的分析條件係如下。
在實施例2中,先前製備之膠囊的溶解率係在與實施例1相同的溶解介質及條件中測量。
在比較例3和4中,先前製備之膠囊的溶解率係在分別與比較例1和2相同的溶解介質及條件中測量。
<分析條件>
流動相之製備:乙腈(500 ml)+純化水(500 ml)+TFA (1 ml)
稀釋劑之製備:甲醇(900 ml)+純化水(100 ml)
標準溶液及試驗溶液之製備:在標準物及樣品完全溶解在稀釋劑中後,根據以下的UPLC分析方法執行分析。
管柱:Waters CSH C18 (2.1 mm I.D. X 100 mm L,粒度1.7 μm
管柱溫度:40℃
流動相:乙腈/H
2O/TFA = 500/500/1 (v/v/v)
流速:0.35 ml/min
檢測:258 nm uv
樣品量:1 μl
分析時間:6分鐘
在實施例及比較例中的溶解輪廓
在包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸作為API之口服錠劑(未包膜之錠劑)中,在pH 6.8 (實施例1)、pH 1.2 (比較例1)及pH 4.5 (比較例2)之溶解溶劑中的溶解輪廓係通過上述之根據韓國藥典中的溶解測試方法之分析方法分析。將分析結果顯示於表3中。
使用如表1中所示之對應含量的成分製備之錠劑(未包膜之錠劑)幾乎不溶解於pH 1.2 (比較例1)和pH 4.5 (比較例2)緩衝液中。然而,在pH 6.8緩衝液中,在10分鐘時的平均溶解率為58.4±1.6%,在15分鐘時的平均溶解率為71.8±1.8%,在30分鐘時的平均溶解率為88.6±1.9%,在45分鐘時的平均溶解率為93.8±2.0%,及在60分鐘時的平均溶解率為95.8±2.0%。
包含與未包膜之錠劑相同的API之口服膠囊在pH 6.8 (實施例2)、pH 1.2 (比較例3)及pH 4.5 (比較例4)緩衝液中的溶解輪廓係通過上述之根據韓國藥典中的溶解測試方法之分析方法分析。將分析結果顯示於表4中。
使用如表2中所示之對應含量的成分製備之口服膠囊幾乎不溶解於pH 1.2 (比較例2)和pH 4.5 (比較例3)緩衝液中,與錠劑(未包膜之錠劑)一樣,而在pH 6.8緩衝液中,在10分鐘時的平均溶解率為58.4±7.9%,在15分鐘時的平均溶解率為75.2±7.8%,在30分鐘時的平均溶解率為89.1±6.9%,在45分鐘時的平均溶解率為93.1±6.6%,及在60分鐘時的平均溶解率為95.5±6.9%,且因此確認包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸作為API之錠劑及膠囊顯示類似的溶解輪廓。
因此,因為本發明的口服複合調合物在pH 1.2下幾乎不溶解,即使以未包膜狀態,所以當口服複合調合物為錠劑形式時,有利的是為沒必要應用腸溶性包膜以防止在胃中溶解。另外,因為無論錠劑或膠囊調合物之本發明的口服複合調合物即使不包含pH修飾劑仍在pH 6.8下展現非常高的溶解率,尤其在60分鐘時的90%或更高的平均溶解率,所以基於此結果亦可預期其生物可利用性極佳。
至此,本發明已參考較佳的實施態樣予以說明。然而,那些熟習本發明所屬領域的普通技能者應理解本發明可以經修飾的形式實施而不背離本發明之基本特徵。因此,所揭示之實施態樣應被認為是示例性而非限制性。本發明之範圍係以申請專利範圍而非詳細說明限定,且在其等效範圍內的所有差異應被解釋為包括在本發明內。
[圖1]為根據溶解介質(緩衝液)之pH分析未包膜之錠劑的平均溶解率(%)之結果。
[圖2]為根據溶解介質(緩衝液)之pH分析膠囊的平均溶解率(%)之結果。
Claims (9)
- 一種口服複合調合物,其包含選自1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸或其醫藥上可接受的鹽之活性醫藥成分(API),其中該口服複合調合物不包含pH修飾劑作為賦形劑。
- 根據請求項1之口服複合調合物,其中在該口服複合調合物中,當使用900 ml之pH 6.8緩衝液作為溶解介質及使用具有50 rpm之旋轉速度的攪棒時,在15分鐘時的溶解率為65%或更高,在30分鐘時的溶解率為80%或更高,在60分鐘時的溶解率為90%或更高。
- 根據請求項2之口服複合調合物,其中在該口服複合調合物中,當使用pH 1.2緩衝液或pH 4.5緩衝液作為溶解介質及使用具有50 rpm之旋轉速度的攪棒時,在60分鐘時未檢測出溶解。
- 根據請求項1至3中任一項之口服複合調合物,其中該口服複合調合物為口服錠劑或口服膠囊。
- 根據請求項4之口服複合調合物,其中該口服複合調合物為口服錠劑。
- 根據請求項5之口服複合調合物,其中該口服錠劑不另外包含腸溶性包膜層。
- 根據請求項6之口服複合調合物,其中該API以該複合調合物總重量為基礎具有30至55重量%之含量。
- 根據請求項7之口服複合調合物,其中該API以該複合調合物總重量為基礎具有40至50重量%之含量。
- 根據請求項1之口服複合調合物,其中該API的含量為每單位劑型含有50 mg、100 mg、200 mg或300 mg。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20210078801 | 2021-06-17 | ||
KR10-2021-0078801 | 2021-06-17 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202410892A true TW202410892A (zh) | 2024-03-16 |
Family
ID=84526702
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW112145108A TW202410892A (zh) | 2021-06-17 | 2022-06-17 | 包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的口服複合調合物 |
TW111122650A TW202302091A (zh) | 2021-06-17 | 2022-06-17 | 包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的口服複合調合物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW111122650A TW202302091A (zh) | 2021-06-17 | 2022-06-17 | 包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的口服複合調合物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP4342458A1 (zh) |
JP (1) | JP2024522639A (zh) |
KR (1) | KR20220168999A (zh) |
CN (1) | CN117642154A (zh) |
AR (1) | AR126164A1 (zh) |
AU (1) | AU2022292414A1 (zh) |
BR (1) | BR112023026540A2 (zh) |
CA (1) | CA3221172A1 (zh) |
CO (1) | CO2023017610A2 (zh) |
MX (1) | MX2023014256A (zh) |
TW (2) | TW202410892A (zh) |
WO (1) | WO2022265442A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101679251B (zh) * | 2007-04-11 | 2013-10-02 | 橘生药品工业株式会社 | (氮杂)吲哚衍生物及其医药用途 |
ES2429148T3 (es) * | 2009-03-31 | 2013-11-13 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Derivado de indolizina y su utilización para fines médicos |
TWI423962B (zh) * | 2009-10-07 | 2014-01-21 | Lg Life Sciences Ltd | 有效作為黃嘌呤氧化酶抑制劑之新穎化合物、其製備方法及含該化合物之醫藥組成物 |
TWI548630B (zh) * | 2011-04-06 | 2016-09-11 | Lg生命科學有限公司 | 1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸結晶型及其製造方法 |
CN106008488B (zh) * | 2016-05-20 | 2018-10-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 氰基吲哚类衍生物及其制备方法和用途 |
-
2022
- 2022-06-16 AR ARP220101589A patent/AR126164A1/es unknown
- 2022-06-17 MX MX2023014256A patent/MX2023014256A/es unknown
- 2022-06-17 WO PCT/KR2022/008582 patent/WO2022265442A1/ko active Application Filing
- 2022-06-17 KR KR1020220073848A patent/KR20220168999A/ko not_active Application Discontinuation
- 2022-06-17 CN CN202280039088.0A patent/CN117642154A/zh active Pending
- 2022-06-17 AU AU2022292414A patent/AU2022292414A1/en active Pending
- 2022-06-17 EP EP22825365.4A patent/EP4342458A1/en active Pending
- 2022-06-17 TW TW112145108A patent/TW202410892A/zh unknown
- 2022-06-17 CA CA3221172A patent/CA3221172A1/en active Pending
- 2022-06-17 JP JP2023575948A patent/JP2024522639A/ja active Pending
- 2022-06-17 BR BR112023026540A patent/BR112023026540A2/pt unknown
- 2022-06-17 TW TW111122650A patent/TW202302091A/zh unknown
-
2023
- 2023-12-15 CO CONC2023/0017610A patent/CO2023017610A2/es unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2024522639A (ja) | 2024-06-21 |
WO2022265442A1 (ko) | 2022-12-22 |
AU2022292414A1 (en) | 2024-01-04 |
KR20220168999A (ko) | 2022-12-26 |
MX2023014256A (es) | 2024-01-18 |
EP4342458A1 (en) | 2024-03-27 |
BR112023026540A2 (pt) | 2024-03-05 |
CA3221172A1 (en) | 2022-12-22 |
AR126164A1 (es) | 2023-09-27 |
TW202302091A (zh) | 2023-01-16 |
CO2023017610A2 (es) | 2024-03-07 |
CN117642154A (zh) | 2024-03-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6588915B2 (ja) | Azd9291を含む医薬組成物 | |
TW200948358A (en) | Dissolution improved pharmaceutical composition comprising olmesartan medoxomil | |
CN111670030A (zh) | 包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学制剂 | |
WO2004054574A1 (ja) | 経口固形医薬 | |
CA3168513A1 (en) | Omecamtiv mecarbil tablet | |
KR101384827B1 (ko) | 소형화 염산 사포그릴레이트 경구 투여 제제 | |
CN103202816B (zh) | 泮托拉唑钠冻干粉针剂 | |
TW202410892A (zh) | 包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-甲酸的口服複合調合物 | |
DK175526B1 (da) | Farmaceutisk præparat og fremgangsmåde til dets fremstilling | |
KR101739731B1 (ko) | 유당불내성 환자에게 투여가 가능하며, 복용편의성이 향상된 게피티니브를 함유하는 약제학적 조성물 | |
KR102585644B1 (ko) | 1-(3-시아노-1-아이소프로필-인돌-5-일)피라졸-4-카르복실산을 포함하는 경구용 제제 | |
KR101641319B1 (ko) | 안정성이 개선된 에카베트와 라니티딘의 복합 제제 | |
JP7506475B2 (ja) | フェブキソスタット製剤 | |
US20240173259A1 (en) | Oral formulation comprising 1-(3-cyano-1-isopropyl-indole-5-yl)pyrazole-4-carboxylic acid and method for preparing same | |
TW202408496A (zh) | 用於口服投予的包含1-(3-氰基-1-異丙基-吲哚-5-基)吡唑-4-羧酸之複合調製劑和製備彼之方法 | |
CN102652747B (zh) | 一种用于治疗高血压的复方药物组合物 | |
KR20220040169A (ko) | 나파모스타트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 경구투여용 제제 |