CN112480004A - 一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种5‑三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用，属于取代吡唑衍生物技术领域。该合成方法包括以下步骤；在反应器中，加入氯代醛腙、2‑溴‑3,3,3‑三氟丙烯、碱和有机溶剂，搅拌反应，反应产物经后处理，得到5‑三氟甲基取代吡唑衍生物。本发明的合成方法不使用催化剂，所用原料无毒、廉价易得；反应对官能团适应性好，对底物适应性广，产物收率高，区域选择性好。而且本发明的合成方法操作简单、安全，反应条件温和，对水和空气不敏感，具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于取代吡唑衍生物技术领域，具体涉及一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物及合成方法。
背景技术
5-三氟甲基吡唑衍生物在医药和农药工业发挥重要作用，存在于许多药物分子、农用化学品分子以及天然产物中。例如，化合物Ⅰ是一种sEH抑制剂，在调节血管稳态有重要作用，可作为一种调节血压的药品(Ho,Yin,L.；Chuk,C.Man.；Stéphane,De,Lombaert.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2010,20,6379)。化合物Ⅱ可以调节人体钙离子平衡，作为治疗钙稳态失调引起的疾病的药物(Beatrice,Riva.；Alessia,Griglio.；Tracey,Pirali.J.Med.Chem.2018,61,9756)。化合物Ⅲ具有调节鞘氨醇-1-磷酸受体的作用，可以作为一种免疫抑制剂使用(Machinaga,Nobuo.；Yoshino,Toshiharu.；Suzuki,Takashi.JP Patent 2009114108[P]2009-5-28.)。因此，发展高效合成5-三氟甲基取代吡唑衍生物的新方法在医药化工领域是一个非常重要的课题。
传统的合成三氟甲基取代吡唑衍生物的方法一般是通过肼与1，3-二酮或α，β-不饱和羰基化合物的环缩合来获得(Fustero,S.；Sanchez-Rosello,M.；Barrio,P.；Sim on-Fuentes,A.Chem.Rev.2011,111,6984)。然而，这种方法会形成吡唑环上3-和5-取代基的两种异构混合物，由于此两种异构体的极性差别较小，很难分离提纯得到单一5-三氟甲基取代吡唑衍生物。近年也有人发展了通过炔烃加成制备三氟甲基取代吡唑衍生物的方法(Robert,S.Foster,；Harald,Jakobi,；Joseph,P.A.Org.Lett.2012,14,4858)。这种方法需要在140℃以上的温度进行反应48小时以上，反应条件苛刻，同时会产生两种5-三氟甲基取代吡唑异构体。总之，现有技术大多存在产率低，区域选择性差，条件苛刻，操作存在危险性，需要加入催化剂或配体等缺点。因此，发展高效合成三氟甲基取代吡唑衍生物的方法目前仍是一个挑战性的研究课题。
发明内容
为了解决以上现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法。
本发明的另一目的在于提供一种由上述方法合成得到的5-三氟甲基取代吡唑衍生物及其应用。
本发明目的通过以下技术方案实现。
一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，包括以下步骤；
在反应器中，加入氯代醛腙、2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碱和有机溶剂，搅拌反应，反应产物经后处理，得到5-三氟甲基取代吡唑衍生物。
优选的，所述氯代醛腙的通式为
上述合成方法的反应式如下:
其中，R1为苯基、对氟苯基、萘基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对甲氧基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、对溴苯基、对碘苯基、噻吩基、甲酸乙酯基、甲酸甲酯基、甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲基、乙基、丁基、环己基或叔丁基；R2为苯基、对甲基苯基、对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、对氰基苯基或甲基。
优选的，所述碱选自DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)、三乙胺、三乙烯二胺、碳酸铯和碳酸钾中的至少一种。
优选的，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃和二甲苯中的至少一种。
优选的，所述氯代醛腙与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:1-1:3。
优选的，所述碱的加入量与氯代醛腙的摩尔比为1:1-4:1。
优选的，所述氯代醛腙与有机溶剂的用量关系为0.05-0.2mmol/mL。
优选的，所述后处理是指反应结束后加入乙酸乙酯和水萃取反应液，将有机层进行减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到5-三氟甲基取代吡唑衍生物；所述的柱层析提纯是指以体积比为(10～100):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂洗脱液的柱层析提纯。
优选的，所述溶剂为二甲苯；所述碱为三乙烯二胺；所述氯代醛腙与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:2；所述碱的加入量与氯代醛腙的摩尔比为3:1；所述氯代醛腙与有机溶剂的用量关系为0.1mmol/mL；所述反应的时间为24h。
优选的，所述反应在空气或氧气氛围下进行。
由以上任一项所述的合成方法合成的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物，所述5-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构通式如下:
其中，R1为对氟苯基、萘基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对甲氧基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、对溴苯基、对碘苯基、噻吩基、甲酸乙酯、甲酸甲酯、乙基、丁基、环己基或叔丁基；R2为对甲基苯基、对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、对氰基苯基或甲基。
以上所述的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物应用于制备农药与医药。
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果:
(1)本发明的合成方法不使用催化剂，所用原料无毒、廉价易得；反应对官能团适应性好，对底物适应性广，产物收率高，区域选择性专一；
(2)本发明的合成方法操作简单、安全，反应条件温和，对水和空气不敏感，具有良好的工业应用前景。
附图说明
图1是实施例1-10所得产物5-三氟甲基取代吡唑衍生物的氢谱图；
图2是实施例1-10所得产物5-三氟甲基取代吡唑衍生物的碳谱图；
图3是实施例1-10所得产物5-三氟甲基取代吡唑衍生物的氟谱图。
具体实施方式
下面结合实施例及附图对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔碳酸铯，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为72％。
实施例2
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔碳酸钾，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为69％。
实施例3
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔三乙胺，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为90％。
实施例4
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升四氢呋喃、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为70％。
实施例5
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为93％。
实施例6
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为98％。
实施例7
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、1毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为50％。
实施例8
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、3毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为88％。
实施例9
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、1毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为44％。
实施例10
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、4毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物产率为90％。
以上实施例1-10所得产物的的氢谱图、碳谱图和氟谱图分别如图1、图2和图3所示。结构表征数据如下所示:
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.84–7.86(m,2H),7.53–7.55(m,2H),7.45–7.50(m,3H),7.40–7.43(m,2H),7.33–7.37(m,1H),7.09(s,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):151.7,139.3,134.0(q,2JF-C＝39.0Hz),131.9,129.4,129.2,128.9,128.8,126.0,125.8,119.9(q,1JF-C＝267.5Hz),106.2(q,3JF-C＝2.6Hz)；
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ＝-57.6(s,3F)；
IR(KBr):3061,1593,1444,1292,1148,691；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C16H11F3N2+H,289.0948；found,289.0940.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例11
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代对溴苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物收率为71％。
本实施例所得产物主要产物结构表征数据如下所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.57–7.60(m,4H),7.50–7.54(m,3H),7.09(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.6,139.1,134.0(q,2JF-C＝39.1Hz),132.0,130.8,129.4,129.2,127.4,125.7,122.8,119.7(q,1JF-C＝267.6Hz),106.1(q,3JF-C＝2.5Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5(s,3F)；
IR(KBr):3065,1589,1440,1147,820cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C16H10BrF3N2+H,367.0052；found,367.0049.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例12
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代对碘苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物收率为75％。
本实施例所得产物主要产物结构表征数据如下所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.48–7.55(m,5H),7.07(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ150.7,139.2,134.2(q,2JF-C＝39.2Hz),131.4,129.5,129.3,127.6,125.8,119.7(q,1JF-C＝267.8Hz),106.1,94.5；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.6(s,3F)；
IR(KBr):3061,1588,1442,1145,813cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C16H10F3IN2+H,414.9914；found,414.9906.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例13
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代对氰基苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物收率为67％。
本实施例所得产物主要产物结构表征数据如下所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.50–7.56(m,5H),7.16(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.7,138.9,136.1,134.5(q,2JF-C＝39.3Hz),132.7,129.8,129.3,126.3,125.7,119.6(q,1JF-C＝267.7Hz),118.8,112.1,106.6(q,3JF-C＝2.6Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.7(s,3F)；
IR(KBr):3065,2223,1598,1442,1113,825cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C17H10F3N3+H,314.0900；found,314.0893.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例14
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代3-氰基苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物收率为83％。
本实施例所得产物主要产物结构表征数据如下所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,1H),8.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.51–7.55(m,5H),7.13(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.4,138.9,134.5(q,2JF-C＝39.5Hz),133.1,132.0,130.0,129.8,129.7,129.4,129.3,125.7,119.6(q,1JF-C＝267.5Hz),118.6,113.2,106.6(q,3JF-C＝1.8Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.7(s,3F)；
IR(KBr):3058,1534,1424,1082,690cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C17H10F3N3+H,314.0900；found,314.0892.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例15
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代2-噻吩甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物收率为84％。
本实施例所得产物主要产物结构表征数据如下所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.58(m,5H),7.45(d,J＝3.6Hz,1H),7.32(d,J＝5.2Hz,1H),7.11(t,J＝4.4Hz,1H),7.03(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ147.1,139.0,134.7,133.9(q,2JF-C＝39.3Hz),129.5,129.2,127.7,125.8,125.8,125.0,119.8(q,1JF-C＝267.8Hz),106.1(q,3JF-C＝1.9Hz)；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.6(s,3F)；
IR(KBr):3079,1590,1487,1144,699cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C14H9F3N2S+H,295.0511；found,295.0507.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例16
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛对氯苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物收率为80％。
本实施例所得产物主要产物结构表征数据如下所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82–7.85(m,2H),7.34–7.51(m,7H),7.10(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.7,137.8,135.4,134.0(q,2JF-C＝39.0Hz),131.6,129.5,129.0,127.0,126.0,119.8(q,1JF-C＝267.5Hz),106.6；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.6(s,3F)；
IR(KBr):3063,1502,1443,1289,1145,830cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C16H10ClF3N2+H,323.0557；found,323.0552.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例17
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛对氰基苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物收率为56％。
本实施例所得产物主要产物结构表征数据如下所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85–7.87(m,2H),7.81(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.39–7.48(m,3H),7.18(s,1H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ152.8,142.6,133.9(q,2JF-C＝39.4Hz),133.3,131.2,129.3,129.0,126.0,125.7(q,3JF-C＝1.7Hz),119.8(q,1JF-C＝267.6Hz),117.9,112.9,107.8；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.2(s,3F)；
IR(KBr):3163,1589,1450,1229,1113,759cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C17H10F3N3+H,314.0090；found,314.0892.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例18
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代邻氯苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物收率为82％。
本实施例所得产物主要产物结构表征数据如下所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87–7.90(m,1H),7.46–7.58(m,6H),7.36(s,1H),7.29–7.33(m,2H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ149.4,139.2,133.2(q,2JF-C＝38.9Hz),132.5,130.8,130.8,130.6,129.8,129.5,129.3,127.2,125.8,119.9(q,1JF-C＝267.5Hz),110.1；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.5(s,3F)；
IR(KBr):3060,1590,1434,1116,761cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C16H10ClF3N2+H,323.0558；found,323.0553.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例19
本实施例的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，具体合成步骤如下:
在50毫升反应瓶中，在0℃下往1毫摩尔环己基甲醛腙、8毫升二氯甲烷中依次加入0.8毫摩尔三氯异氰尿酸和2.4毫摩尔二甲硫醚，将反应体系转移至室温下搅拌反应12小时。反应结束后减压旋蒸除去溶剂，往所得的粗产品中直接依次加入10毫升二甲苯，2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔DABCO，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚，得产物收率为60％。
本实施例所得产物主要产物结构表征数据如下所示:
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39–7.49(m,5H),6.61(s,1H),2.70–2.77(m,1H),2.02–2.07(m,2H),1.70–1.85(m,3H),1.28–1.52(m,5H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.5,139.5,132.7(q,2JF-C＝38.6Hz),129.1,129.0,125.7,120.1(q,1JF-C＝267.3Hz),106.2,37.5,33.1,26.3,26.1；
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.4(s,3F)；
IR(KBr):3064,2928,1462,1289,1145,771cm-1；
HRMS(ESI,m/z):[M+H]+Calcd.for C16H17F3N2+H,295.1417；found,295.1413.
根据以上数据推断本实施例所得产物的结构如下式所示:
实施例20
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔碳酸铯，在表1中不同温度下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚。
表1.反应温度对合成5-三氟甲基取代吡唑衍生物的影响
由表1可知，反应温度优选为室温。
实施例21
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升表2中不同种类溶剂、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔碳酸铯，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚。
表2.溶剂种类对合成5-三氟甲基取代吡唑衍生物的影响
由表2可知，溶剂种类优选为二甲苯。
实施例22
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、表3中不同用量的二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔碳酸铯，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚。
表3.溶剂用量对合成5-三氟甲基取代吡唑衍生物的影响
由表3可知，溶剂用量优选为10毫升，即氯代苯甲醛苯腙浓度为0.1mmol/mL。
实施例23
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、3毫摩尔表4中不同种类的碱，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚。
表4.碱的种类对合成5-三氟甲基取代吡唑衍生物的影响
由表4可知，碱的种类优选为三乙烯二胺。
实施例24
在50毫升反应瓶中，依次加入1毫摩尔氯代苯甲醛苯腙、10毫升二甲苯、2毫摩尔2-溴-3,3,3-三氟丙烯、表5中不同用量的三乙烯二胺，在室温下搅拌反应24小时后，停止搅拌，加入乙酸乙酯和水萃取反应液，减压旋蒸去除溶剂，再通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液石油醚。
表5.碱的用量对合成5-三氟甲基取代吡唑衍生物的影响
由表5可知，碱与氯代苯甲醛苯腙的摩尔比优选为3：1。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤；
在反应器中，加入氯代醛腙、2-溴-3,3,3-三氟丙烯、碱和有机溶剂，搅拌反应，反应产物经后处理，得到5-三氟甲基取代吡唑衍生物。
2.根据权利要求1所述的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述氯代醛腙的通式为
其中，R1为苯基、对氟苯基、萘基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对甲氧基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、对溴苯基、对碘苯基、噻吩基、甲酸乙酯基、甲酸甲酯基、甲基、乙基、丁基、环己基或叔丁基；R2为苯基、对甲基苯基、对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、对氰基苯基或甲基。
3.根据权利要求1所述的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱选自1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙胺、三乙烯二胺、碳酸铯和碳酸钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃和二甲苯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述氯代醛腙与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:1-1:3。
6.根据权利要求1所述的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述碱的加入量与氯代醛腙的摩尔比为1:1-4:1；所述氯代醛腙与有机溶剂的用量关系为0.05-0.2mmol/mL。
7.根据权利要求1所述的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述后处理是指反应结束后加入乙酸乙酯和水萃取反应液，将有机层进行减压蒸除溶剂得粗产物，经柱层析提纯得到5-三氟甲基取代吡唑衍生物；所述的柱层析提纯是指以体积比为(10～100):1的石油醚:乙酸乙酯的混合溶剂洗脱液的柱层析提纯。
8.根据权利要求1所述的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为二甲苯；所述碱为三乙烯二胺；所述氯代醛腙与2-溴-3,3,3-三氟丙烯的摩尔比为1:2；所述碱的加入量与氯代醛腙的摩尔比为3:1；所述氯代醛腙与有机溶剂的用量关系为0.1mmol/mL；所述反应的时间为24h。
9.由权利要求1-8任一项所述的合成方法合成的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物，其特征在于，所述5-三氟甲基取代吡唑衍生物的结构通式如下:
其中，R1为对氟苯基、萘基、对甲基苯基、对氯苯基、邻氯苯基、对甲氧基苯基、间氰基苯基、对氰基苯基、对溴苯基、对碘苯基、噻吩基、乙基、丁基、环己基或叔丁基；R2为对甲基苯基、对溴苯基、对氯苯基、对氟苯基、对氰基苯基或甲基。
10.权利要求9所述的一种5-三氟甲基取代吡唑衍生物应用于制备农药与医药。
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|---|---|---|---|---|
| CN114805208A (zh) * | 2022-05-05 | 2022-07-29 | 台州学院 | 一种4-三氟甲基-4,5-二氢吡唑衍生物及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| US20120046301A1 (en) * | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Gruenenthal Gmbh | Substituted Cyclic Carboxamide and Urea Derivatives as Ligands of the Vanilloid Receptor |
| CN110590667A (zh) * | 2019-09-20 | 2019-12-20 | 华南理工大学 | 一种3-三氟甲基取代吡唑衍生物及其合成方法与应用 |
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- 2020-11-04 CN CN202011215965.4A patent/CN112480004B/zh active Active
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